CN104987325A - 一种伏立康唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种伏立康唑的制备方法，包括如下步骤：1)化合物A与D-樟脑-10-磺酰氯反应得化合物B，2)化合物B经溴代得化合物C；3)化合物C与化合物5缩合得化合物6；4)化合物6经钯碳催化氢化得伏立康唑。本发明合成方法操作简便，立体选择性高，且原料易得，成本较低。

Description

一种伏立康唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种伏立康唑的制备方法。

背景技术

伏立康唑(voriconazole)是第2代三唑类抗真菌药,由桑威奇辉瑞公司1991年发明,随后研制开发了片剂和注射剂,FDA于2002年5月批准上市,用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染、镰刀菌属感染的治疗，本品具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润所致感染疗效好。本品口服吸收好,病人也有很好的耐受性，在现临床中得到了广泛的重视与应用。

伏立康唑

目前针对该化合物的合成，主要包括如下几种方法：

文献EP0440372公开了如下的合成路线：

化合物2与formimidamide在甲醇钠存在下环合形成中间体3，中间体3再经过三步反应得到关键中间体6，中间体6为两对非对应异构体(2R,3S)，(2S,3R)与(2R,3R)，(2S,3S)，比例为9:1，经过钯碳还原得(2R,3S)，(2S,3R),再经分离后得到(2R,3S)。

文献WO9706160对上述工艺路线进行改进，去处了溴代步骤，直接将化合物4与化合物5缩合，得到6，研究表明两对非对应异构体(2R,3S)，(2S,3R)与(2R,3R)，(2S,3S)，比例为1.1:1。

另外，文献EP0440372还公开了如下的合成路线：

化合物8与三氯氧磷反应制备得到化合9，再经过三步反应制备得到关键中间体化合物12，该文献未报到异构体的比例，经催化还原反应后，再采用拆分得到(2R,3S)。

根据上述文献可知，当前伏立康唑再最后两步的合成工艺中均采用Pd/C进行催化氢化，得到一对(2R,3S)，(2S,3R)非对应异构体，再经拆分得到目的物(2R,3S)。其中EP0440372非对应异构体(2R,3S)，(2S,3R)达到近90％，其中(2R,3S)与(2S,3R)比例接近1:1。

近年，对本品的合成工艺在上述文献报道的基础上，进行了积极的优化，文献(中南药学2010年4月第8卷第4期P280～282)报道，采用EP0440372工艺路线，经优化后的收率为25.3％，其中在拆分步骤12g化合物7消旋体经过拆分后得到4.8g目标物化合物1，拆分收率为40％，接近60％的物料因为构型不一致而浪费。

由于本品含有2个手性中心，上述合成策略缺乏手性因素的考量，导致目标构型(2R,3S)在产物中没有充分富集，即使采用EP0440372工艺，在非对应异构体(2R,3S)，(2S,3R)中仍然有接近50％以上的(2S,3R)为非目标构型，存在显著的收率低，工业成本高，原辅料浪费的现象。

发明内容

本发明提供了一种伏立康唑的工业化生产，包括如下步骤：

1)化合物A与烷基磺酰氯反应制备得到化合物B；

2)化合物B经过溴代反应得到化合物C；

3)化合物C与化合物5缩合得到化合物D；

4)化合物D经过催化氢化脱去磺酸基得到化合物1

工艺路线如下：

其中RSO2Cl为D-樟脑-10-磺酰氯。

在上述反应步骤中，化合物C带有大的手性辅助基团D-樟脑-10-磺酰基，使得化合物C与化合物5缩合具有极高的立体选择性，以生成(2R，3S)构型为主要产物。

更具体的说，本发明的工艺包含如下步骤：

1)化合物A与D-樟脑-10-磺酰氯经过磺酸酯化得到化合物B，溶剂选自二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，DMF等，优选二氯甲烷。可加入适量有机碱促进反应，常用的有机碱包括吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺，优选吡啶作为催化剂。反应温度为-10℃～30℃，优选0～10℃。化合物A与D-樟脑-10-磺酰氯的摩尔比为1.0:1.0～2.0，优选为1.0:1.2

2)化合物B与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行自由基反应，对化合B进行溴代，制备得到化合物C，溶剂选自四氯化碳，二氯甲烷，甲醇，丙酮，优选四氯化碳，自由基引发剂选自过氧化苯甲酰，偶氮二异丁腈，使用当量为NBS用量的1.0～5.0％，优选2.0％，反应温度为10℃～50℃反应，优选25℃反应。其中化合物B与NBS的摩尔当量为1.0:1.0～1.5，优选1.0:1.05。

3)化合物C与化合物5缩合反应得到D，催化剂选自金属锌粉，化合物C、化合物5与金属锌的摩尔比为1:0.8～1.0:1.0～1.5，优选1:0.8:1.5，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷，优选四氢呋喃，反应温度为10～40℃，优选25℃；

4)化合物D经钯碳催化氢化得到伏立康唑，其中溶剂选自甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，水及其混合物，优选乙醇。其中化合物D与钯的质量比为100:1～10，优选100:1，反应温度为20℃～80℃，优选50℃。

其中，步骤3)还包括重结晶步骤，即所得化合物D以丙酮进行重结晶。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：

1)引入手性试剂，立体选择性良好，极大提高产品收率，产品收率由文献报道的25％提高至43.8％；采用本发明的技术方案尤其是避免非目标构型的杂质生成，文献报道的拆分收率仅为25％左右，本发明在氢化还原之后即得到终产品，无需拆分，收率可达86％左右，降低了生产成本，避免了较大的环境污染。

2)本发明原料简单易得，价格便宜，各步骤反应收率高。

具体实施方式

实施例1化合物B的制备

化合物A 14.2g(mw：142.1)与D-樟脑-10-磺酰氯20.9g(mw：250.7)加入至干燥的200mL二氯甲烷中，加入吡啶1mL，室温搅拌反应至完全，反应完毕以碳酸钠饱和溶液30mL×3洗涤二氯甲烷，洗涤完毕，以饱和食盐水30mL×3洗涤，减压浓缩除去二氯甲烷得化合物B约28.5g，收率为80.0％

TOF-MS(m/z)：357.4[M+H]⁺

实施例2化合物C的制备

化合物B25g(mw：357.3)与NBS 13.1g(mw：178.0)加入至150mL四氯化碳中，搅拌溶解，加入偶氮二异丁腈0.25g(mw：164.2)，控温30℃至反应完全，过滤除去不溶物，所得有机相以饱和食盐水30mL×3洗涤，有机相减压浓缩至干，得化合物C约22.6g，收率为74.0％

TOF-MS(m/z)：436.3[M+H]⁺

实施例3化合物D的制备

在干燥的250mL圆底烧饼中加入活化好的锌粉3.3g(mw：65.4)，用氮气置换瓶中的空气之后，缓慢加入乙醚125mL，化合物C15g(mw435.3)，化合物56.9g(mw：223.2)，控制25℃反应，反应完毕，将反应液加入至500mL冰水中，搅拌30min，分液，以水洗涤两次，减压浓缩制备得化合物D约9.1g，将其加入至50mL丙酮中，加热至50℃溶解澄清，过滤，冷却至0℃搅拌析晶，过滤、干燥得15.4g化合物D，收率为86.0％

TOF-MS(m/z)：580.6[M+H]⁺

实施例4化合物1的制备

化合物5.0g加入至乙醇50mlL中，加入1.0g5％Pd/C，经氢气置换后，于常压下进行催化氢化，反应完毕，过滤除去Pd/C，减压浓缩除去约50％溶剂，控温于0～5℃搅拌析晶，制备得到伏立康唑约2.6g，收率为86.3％

TOF-MS(m/z)：350.3[M+H]⁺

以上实施例是为了更好的说明本发明的精神与实质，不是对本发明的限制，根据本发明的任意改变或者变形均属于本发明技术及其同等技术的保护范围之内。

Claims (5)

1.伏立康唑(I)的制备方法：

包括如下步骤：

1)化合物A与烷基磺酰氯反应制备得到化合物B；

2)化合物B经过溴代反应得到化合物C；

3)化合物C与化合物5缩合得到化合物D；

4)化合物D经过催化氢化脱去磺酸基得化合物1；其反应路线如下：

其中RSO2Cl为D-樟脑-10-磺酰氯。

2.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤1中，反应溶剂选自二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，DMF；可加入适量有机碱促进反应，常用的有机碱包括吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺；反应温度为-10℃～30℃；化合物A与D-樟脑-10-磺酰氯的摩尔比为1.0:1.0～2.0。

3.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤2中，溶剂选自四氯化碳，二氯甲烷，甲醇，丙酮；自由基引发剂选自过氧化苯甲酰，偶氮二异丁腈；自由基引发剂使用当量为NBS用量的1.0～5.0％；反应温度为10℃～50℃反应；化合物B与NBS的摩尔当量为1.0:1.0～1.5。

4.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤3中，催化剂选自金属锌粉，化合物C、化合物5与金属锌的摩尔比为1:0.8～1.0:1.0～1.5；反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷；反应温度为10～40℃。

5.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤4中，反应溶剂选自甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，水及其混合物；其中化合物D与钯的质量比为100:1～10；反应温度为20℃～80℃。