CN110016023B - 一种帕博西尼的简便制备方法 - Google Patents

一种帕博西尼的简便制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110016023B
CN110016023B CN201810014847.3A CN201810014847A CN110016023B CN 110016023 B CN110016023 B CN 110016023B CN 201810014847 A CN201810014847 A CN 201810014847A CN 110016023 B CN110016023 B CN 110016023B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
palbociclib
acetoacetate
compound
compound shown
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810014847.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110016023A (zh
Inventor
戚聿新
刘月盛
刘会锋
范岩森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinfa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Xinfa Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810014847.3A priority Critical patent/CN110016023B/zh
Publication of CN110016023A publication Critical patent/CN110016023A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110016023B publication Critical patent/CN110016023B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明提供一种帕博西尼的简便制备方法，利用乙酰乙酸酯于酸催化剂作用下脱水制备2‑乙酰基‑3‑甲基‑2‑戊烯二酸二酯(Ⅱ)，然后与环戊胺酰胺化缩合制备3‑乙酰基‑1‑环戊基‑4‑甲基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮(Ⅲ)，再和甲叉化试剂缩合制备3‑乙酰基‑1‑环戊基‑4‑甲基‑5‑二烷基氨基甲叉基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮(Ⅳ)，再与N‑[5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]胍(V)经嘧啶环化反应得到Boc保护帕博西尼(Ⅵ)，脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。本发明的方法工艺流程短，操作简便，易于实现，成本较低，三废少，且产品纯度和收率高。

Description

一种帕博西尼的简便制备方法
技术领域
本发明涉及一种帕博西尼的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
帕博西尼，商品名为Ibrance，英文名为Palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林。帕博西尼是辉瑞公司开发的一种突破性治疗乳腺癌的药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂，该药和标准治疗药物来曲唑(letrozole)相比，具有明显疗效优势。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：
Figure BDA0001541582900000011
专利文献WO03062236、WO2010039997和WO2012068381采用合成路线1制备帕博西尼，合成路线1如下：
Figure BDA0001541582900000012
Figure BDA0001541582900000021
以上合成路线1使用2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶作为起始原料，经过氨化反应、还原反应、羟甲基氧化成醛、格氏反应或witting反应、溴代、氧化反应得到6-溴-8-环戊基-2-甲基亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，上述反应步骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂；尽管文献报道上述步骤收率较高，实际难以实现。利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物7进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用Stille偶联引入乙酰基，收率可以达到80％，但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不经济的试剂。此合成路线总收率9.49％(相对于起始原料2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐，难以工业化。
专利文献WO2008032157与WO2014128588对帕博西尼的合成方法进行了改进，采用了合成路线2的方法，使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过环戊胺胺化引入环戊胺基，两次运用Heck反应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤有所减少；乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护与成盐可以一锅法完成；氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁，收率提高到92-93％。专利文献WO2014128588报道帕博西尼总收率提高到43.55％(以起始原料2，4-二氯-5-溴嘧啶计)。
Figure BDA0001541582900000031
以上合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本，不易工业化操作。
为了能减短工艺流程，简化操作，降低成本，提高产品纯度和收率，减少三废，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种帕博西尼的简便制备方法。本发明的方法工艺流程短，操作简便，易于实现，成本较低，三废少，且产品纯度和收率高。
式Ⅱ化合物：2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二酯；
式Ⅲ化合物：3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮；
式Ⅳ化合物：3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮；
式V化合物：N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍；式V化合物结构式中，Boc为叔丁氧羰基，是氨基的保护基；
式Ⅵ化合物：Boc保护帕博西尼；式Ⅵ化合物结构式中，Boc为叔丁氧羰基，是氨基的保护基。
本发明的技术方案如下：
一种帕博西尼的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂a中，在酸催化剂作用下，乙酰乙酸酯脱水得到式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物不经分离，与环戊胺经酰胺化缩合制备式Ⅲ化合物；
Figure BDA0001541582900000041
其中，式Ⅱ中的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基中的一种；
(2)于溶剂b中，在催化剂的作用下，式Ⅲ化合物与甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇缩合制备式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物不经分离，与式V化合物经嘧啶环化反应得到式Ⅵ化合物；
Figure BDA0001541582900000042
其中，式Ⅳ中的R'为甲基或乙基；
(3)于氯化氢溶液中，式Ⅵ化合物经脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂a为甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的混合物；所述溶剂a和乙酰乙酸酯的质量比为(2-20):1；优选的，所述溶剂a和乙酰乙酸酯的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数为98％的浓硫酸中的一种；所述酸催化剂的用量为乙酰乙酸酯质量的0.2-2％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸正丁酯或乙酰乙酸仲丁酯中的一种。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述脱水反应温度为80～120℃；优选的，所述脱水反应温度为110-115℃。反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述环戊胺和乙酰乙酸酯的摩尔比(0.5-0.6):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述酰胺化缩合反应温度为80～110℃。反应时间2-10小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂b为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或氯苯中的一种或两种以上的混合物；所述溶剂b与式Ⅲ化合物的质量比为5-10:1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的用量为式Ⅲ化合物质量的0.5-5％；优选的，所述催化剂的用量为式Ⅲ化合物质量的0.5-1.5％。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇；所述甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-5.0):1；优选的，所述甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述缩合反应温度为80～130℃；优选的，所述缩合反应温度为100～120℃。缩合反应时间为3～10小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述式V化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述嘧啶环化反应温度为60～110℃；优选的，所述嘧啶环化反应温度为80-100℃。反应时间为3-12小时；优选的，反应时间为6-9小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述式V化合物的制备包括步骤：于甲醇溶剂中，N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐与甲醇钠经中和反应得到式V化合物；所述N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐与甲醇钠的摩尔比为1:1，所述甲醇溶剂与N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐的质量比为4-6:1，所述中和反应温度为10-30℃，中和反应时间为1-3小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述氯化氢溶液是氯化氢的质量含量为5-15％的氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液或氯化氢乙腈溶液中的一种；所述氯化氢溶液与式Ⅵ化合物的质量比为2-5:1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述脱Boc保护基的反应温度为10～60℃；优选的，所述脱Boc保护基的反应温度为20～50℃。反应时间为2-8小时。
本发明的方法描述为以下反应路线3：
Figure BDA0001541582900000061
其中，合成路线3中，R：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基中的一种；R'：甲基或乙基。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明利用乙酰乙酸酯于酸催化剂作用下回流脱水制备2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二酯(Ⅱ)，式Ⅱ化合物与环戊胺酰胺化缩合制备3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)，然后式Ⅲ化合物和甲叉化试剂(N,N-二甲基甲酰胺缩二醇)缩合制备3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅳ)，再与N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍(V)经嘧啶环化反应得到Boc保护帕博西尼(Ⅵ)，脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。
2、本发明制备方法简单，工艺流程简捷，只需要5步即可制备最终产物，并且由乙酰乙酸酯制备式Ⅲ化合物“一锅法”完成，由式Ⅲ化合物制备式Ⅵ化合物也是“一锅法”完成，步骤简单，易于实现，废水废液产生量少，成本较低；本发明使用原料价廉易得，不使用昂贵的催化剂等试剂，成本较低；本发明的方法纯度和总收率高，总收率高达84.1％，易于工业化生产。
3、本发明方法利用官能团反应专一性设计而得，乙酰乙酸酯的亚甲基活性强，与羰基专一性地脱水得到二酯，再与环戊胺发生唯一的酰胺化反应，缩合得到能量稳定的产物，式Ⅲ化合物唯一的活性亚甲基与甲叉化试剂反应，再与式V化合物经嘧啶环化反应，各步反应的选择性专一，保障了产物的收率和高的纯度。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
其中，所述N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍(V)可市购获得或者按本发明的方法制备得到：将36.9克(0.1摩尔)N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐、200克甲醇、21.0克27wt％的甲醇钠甲醇溶液(其中，甲醇钠的物质的量为0.1摩尔)混合，于10-20℃搅拌中和反应1小时，过滤，得到含N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍(V)的甲醇溶液，减压蒸馏回收甲醇，得到N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍(V)；根据实施例需要，可以同比例放大反应。
实施例1：帕博西尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克甲苯，0.2克甲基苯磺酸，26.0克(0.2摩尔)乙酰乙酸乙酯，110至115℃搅拌回流脱水反应5小时。冷却至50℃，加入10.0克(0.12摩尔)环戊胺，90至95℃搅拌反应4小时，同时蒸出生成的乙醇。减压蒸馏回收溶剂，剩余物用50克甲基叔丁醚重结晶，得到21.7克白色固体3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮，收率92.5％，液相纯度99.8％。
步骤(2)：Boc保护帕博西尼(Ⅵ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入300克N,N-二甲基甲酰胺，47.0克(0.2摩尔)按步骤(1)方法制备的3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮，29.8克(0.25摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.5克哌啶，115℃反应4小时，液相检测反应完毕。降至25-30℃，加入70.5克(0.22摩尔)N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍，90-95℃反应7小时，液相检测反应完毕。降至室温，加至500克冰水中，过滤，滤饼用40克异丙醇洗涤，干燥，得到101.1克Boc-帕博西尼，收率92.3％，液相纯度99.8％。
步骤(3)：帕博西尼(Ⅰ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克10wt％氯化氢四氢呋喃溶液，54.5克(0.1摩尔)按步骤(2)方法制备的Boc保护帕博西尼，25-30℃搅拌反应5小时，液相检测反应完毕。降至5-10℃，过滤，将滤饼加至300克冰水中，用5％碳酸钠水溶液调节pH值为6-7，过滤，滤饼用40克异丙醇洗涤，干燥，得到44.1克帕博西尼，收率98.5％，液相纯度99.9％。
产品分析数据如下：
LC-MS(ESI)m/Z:448(M+1)。
1H NMR(频率400MHz，溶剂为全氘代二甲亚砜)：
1.7(多重峰，2H)，2.0-2.1(多重峰，6H),2.4(单峰，3H),2.5(单峰，3H),2.7(宽峰，2H)，3.5-3.6(多重峰，8H),5.7-5.8(多重峰，1H),7.5(双重峰，1H),7.8(双重峰，1H)，8.1(多重峰，1H),9.1(单峰，1H)。
实施例2：帕博西尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克甲苯，0.15克98wt％硫酸，23.2克(0.2摩尔)乙酰乙酸甲酯，110至115℃搅拌回流脱水反应5小时。冷却至50℃，加入10.0克(0.12摩尔)环戊胺，100至105℃搅拌反应3小时，同时蒸出生成的甲醇。减压蒸馏回收溶剂，剩余物用50克甲基叔丁醚重结晶，得到21.3克白色固体3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮，收率90.6％，液相纯度99.3％。
步骤(2)：Boc保护帕博西尼(Ⅵ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，23.5克(0.1摩尔)按步骤(1)方法制备的3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮，15.5克(0.13摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.2克DBU，105℃反应4小时，液相检测反应完毕。降至25-30℃，加入38.5克(0.12摩尔)N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍，80-85℃反应8小时，液相检测反应完毕。降至室温，加至500克冰水中，过滤，滤饼用40克异丙醇洗涤，干燥，得到49.5克Boc保护帕博西尼，收率90.4％，液相纯度99.3％。
步骤(3)：帕博西尼(Ⅰ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克10wt％氯化氢甲醇溶液，54.5克(0.1摩尔)按步骤(2)方法制备的Boc保护帕博西尼，45-50℃搅拌反应3小时，液相检测反应完毕。降至5-10℃，过滤，将滤饼加至300克冰水中，用5％碳酸钠水溶液调节pH值为6-7，过滤，滤饼用40克异丙醇洗涤，干燥，得到44.0克帕博西尼，收率98.3％，液相纯度99.9％。
实施例3：帕博西尼(Ⅰ)的制备
步骤(1)：3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克甲苯，0.25克对甲基苯磺酸，23.2克(0.2摩尔)乙酰乙酸甲酯，110至115℃搅拌回流脱水反应5小时。冷却至50℃，加入10.0克(0.12摩尔)环戊胺，100至105℃搅拌反应3小时，同时蒸出生成的甲醇。减压蒸馏回收溶剂，剩余物用50克甲基叔丁醚重结晶，得到21.6克白色固体3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮，收率91.9％，液相纯度99.5％。
步骤(2)：Boc保护帕博西尼(Ⅵ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，23.5克(0.1摩尔)按步骤(1)方法制备的3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮，15.5克(0.13摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，0.2克哌啶，115℃反应4小时，液相检测反应完毕。降至25-30℃，加入38.5克(0.12摩尔)N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍，80-85℃反应8小时，液相检测反应完毕。降至室温，加至500克冰水中，过滤，滤饼用40克异丙醇洗涤，干燥，得到50.6克Boc-帕博西尼，收率92.5％，液相纯度99.6％。
步骤(3)：帕博西尼(Ⅰ)的制备
向500毫升四口烧瓶中，加入200克10％氯化氢乙腈溶液，54.5克(0.1摩尔)按步骤(2)方法制备的Boc保护帕博西尼，35-40℃搅拌反应4小时，液相检测反应完毕。降至5-10℃，过滤，将滤饼加至300克冰水中，用5％碳酸钠水溶液调节pH值为6-7，过滤，滤饼用40克异丙醇洗涤，干燥，得到43.9克帕博西尼，收率98.1％，液相纯度99.9％。
对比例1：3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克甲苯，0.2克甲基苯磺酸，26.0克(0.2摩尔)乙酰乙酸乙酯，110至115℃搅拌回流脱水反应5小时。冷却至50℃，加入10.0克(0.12摩尔)环戊胺，76至79℃搅拌回流反应8小时(未蒸出产生的乙醇)。减压蒸馏回收溶剂，剩余物用50克甲基叔丁醚重结晶，得到17.5克白色固体3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮，收率74.5％，液相纯度99.1％。
由本对比例可知，酰胺化缩合反应温度以及反应体系中乙醇的去除对最终式Ⅲ化合物的产率具有重要影响。
对比例2：Boc保护帕博西尼(Ⅵ)的制备
3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)的制备如实施例2所述；
Boc保护帕博西尼(Ⅵ)的制备方法如下：
向500毫升四口烧瓶中，加入300克N,N-二甲基甲酰胺，23.5克(0.1摩尔)按实施例2步骤(1)方法制备的3-乙酰基-1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮，15.5克(0.13摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，115℃反应6小时。降至25-30℃，加入35.5克(0.11摩尔)N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍，90-95℃反应8小时。降至室温，加至250克冰水中，过滤，滤饼用20克异丙醇洗涤，干燥，得到26.1克Boc-帕博西尼，收率47.6％，液相纯度98.8％。
由本对比例可知，碱催化剂的加入对甲叉化反应具有重要作用，对最终Boc-帕博西尼的产率具有重要影响。

Claims (10)

1.一种帕博西尼的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂a中，在酸催化剂作用下，乙酰乙酸酯脱水得到式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物不经分离，与环戊胺经酰胺化缩合制备式Ⅲ化合物；
Figure FDA0002378246050000011
其中，式Ⅱ中的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基中的一种；
(2)于溶剂b中，在催化剂的作用下，式Ⅲ化合物与甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇缩合制备式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物不经分离，与式Ⅴ化合物经嘧啶环化反应得到式Ⅵ化合物；
Figure FDA0002378246050000012
其中，式Ⅳ中的R'为甲基或乙基；
(3)于氯化氢溶液中，式Ⅵ化合物经脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中任一项或多项：
A、所述溶剂a为甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的混合物；所述溶剂a和乙酰乙酸酯的质量比为(2-20):1；
B、所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数为98％的浓硫酸中的一种；所述酸催化剂的用量为乙酰乙酸酯质量的0.2-2％；
C、所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸正丁酯或乙酰乙酸仲丁酯中的一种；
D、所述环戊胺和乙酰乙酸酯的摩尔比(0.5-0.6):1。
3.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述脱水反应温度为80～120℃。
4.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酰胺化缩合反应温度为80～110℃。
5.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：
A、所述溶剂b为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或氯苯中的一种或两种以上的混合物；所述溶剂b与式Ⅲ化合物的质量比为5-10:1；
B、所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的用量为式Ⅲ化合物质量的0.5-5％；
C、所述甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇为N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇；所述甲叉化试剂N,N-二甲基甲酰胺缩二醇或N,N-二乙基甲酰胺缩二醇和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-5.0):1；
D、所述式Ⅴ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1。
6.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缩合反应温度为80～130℃。
7.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述嘧啶环化反应温度为60～110℃。
8.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物的制备包括步骤：于甲醇溶剂中，N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐与甲醇钠经中和反应得到式Ⅴ化合物；所述N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐与甲醇钠的摩尔比为1:1，所述甲醇溶剂与N-[5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胍半硫酸盐的质量比为4-6:1，所述中和反应温度为10-30℃，中和反应时间为1-3小时。
9.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述氯化氢溶液是氯化氢的质量含量为5-15％的氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液或氯化氢乙腈溶液中的一种；所述氯化氢溶液与式Ⅵ化合物的质量比为2-5:1。
10.根据权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述脱Boc保护基的反应温度为10～60℃。
CN201810014847.3A 2018-01-08 2018-01-08 一种帕博西尼的简便制备方法 Active CN110016023B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810014847.3A CN110016023B (zh) 2018-01-08 2018-01-08 一种帕博西尼的简便制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810014847.3A CN110016023B (zh) 2018-01-08 2018-01-08 一种帕博西尼的简便制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110016023A CN110016023A (zh) 2019-07-16
CN110016023B true CN110016023B (zh) 2020-05-08

Family

ID=67187433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810014847.3A Active CN110016023B (zh) 2018-01-08 2018-01-08 一种帕博西尼的简便制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110016023B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362939B (zh) * 2020-04-26 2021-08-03 山东梅奥华卫科技有限公司 一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058936A (zh) * 2013-01-23 2013-04-24 宁波九胜创新医药科技有限公司 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法
CN104478874A (zh) * 2014-12-08 2015-04-01 新发药业有限公司 一种帕博赛布的制备方法
CN106608876A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 新发药业有限公司 一种高纯度帕博西尼的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040147561A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
GB0611152D0 (en) * 2006-06-06 2006-07-19 Ucb Sa Therapeutic agents
CN113336746A (zh) * 2015-08-04 2021-09-03 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058936A (zh) * 2013-01-23 2013-04-24 宁波九胜创新医药科技有限公司 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法
CN104478874A (zh) * 2014-12-08 2015-04-01 新发药业有限公司 一种帕博赛布的制备方法
CN106608876A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 新发药业有限公司 一种高纯度帕博西尼的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Highly Potent, Selective, and Orally Bioavailable 4-Thiazol-N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine Cyclin-Dependent Kinases 4 and 6 Inhibitors as Anticancer Drug Candidates: Design, Synthesis, and Evaluation;Solomon Tadesse et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20170203;第60卷(第5期);第1892-1915页 *
Synthesis and characterization of novel thieno-fused bicyclic compounds through new enaminone containing thieno[2,3-b]pyridine Scaffold;Yahia Nasser Mabkhot et al.;《Journal of Chemistry》;20151102;第2015卷;第1-9页 *
帕博西尼合成路线图解;李婧瑶 等;《中国药物化学杂志》;20160620;第26卷(第3期);第263-265页 *
新型抗乳腺癌药帕博西尼的合成进展;高芳 等;《化工进展》;20180105;第37卷(第1期);第242-251页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110016023A (zh) 2019-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111511722B (zh) 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物
CN104610254B (zh) 一种帕博赛布的低成本制备方法
KR20100113542A (ko) 보센탄, 그의 결정다형 형태 및 그의 염의 합성 방법
AU2018102141A4 (en) Method for preparing Baricitinib
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN112125805B (zh) 水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体
CN106608876A (zh) 一种高纯度帕博西尼的制备方法
CN110016023B (zh) 一种帕博西尼的简便制备方法
KR20080040695A (ko) 7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법
CN110483549B (zh) 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法
CN109608468B (zh) 一种枸橼酸托法替布杂质及其合成方法和用途
CN107759596A (zh) 一种合成帕博西尼的方法
CN102675283B (zh) 一种酸性条件下缩合制备贝托斯汀的新方法
CN103265428B (zh) 4-[(3-卤代-4-氧代)丁基]苯甲酸的制备方法
CN113336703B (zh) 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成
CN112979555B (zh) 一种合成西咪替丁的工艺
CN106008499B (zh) 一种制备cdk46激酶抑制剂帕博西尼的方法
CN110734364B (zh) 一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法
CS271472B2 (en) Method of 4-hydroxypyrrolidine-2-on-1-ylacetamide production
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN115477653B (zh) 一种曲拉西利关键中间体及曲拉西利的制备方法
JP2020070296A (ja) リナグリプチンの製造法
CN111675660A (zh) 一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法
CN115124473B (zh) 西咪替丁有关物质b的合成方法
CN112745314B (zh) 一种具有特异性抑制HIF-2α作用的芳香胺化合物的制备合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A simple preparation method of pabosinib

Effective date of registration: 20221213

Granted publication date: 20200508

Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980026441