CN104478874A - 一种帕博赛布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种帕博赛布的制备方法。该方法是利用环戊胺和乙酰乙酰化试剂进行N-乙酰乙酰化反应得到N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)，N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)在碱性试剂存在下分子内缩合得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)和甲酰化试剂反应制备N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)，N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)和N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)-2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)成嘧啶环反应，再碱性条件下水解制得帕博赛布。本发明使用原料易得，流程短，操作简便，工艺安全环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕博赛布的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
帕博赛布(Palbociclib)是辉瑞公司新近开发的一种口服靶向制剂，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，主要用于绝经后妇女晚期雌激素受体(ER)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的治疗，临床研究数据表明，相比于标准治疗药物来曲唑(Letrozole)，Palbociclib和Letrozole联合用药疗效优势明显，并有望作为ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线疗法，为转移性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。
帕博赛布的CAS号为571190-30-2，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：
帕博赛布的制备现集中于以下的两条合成路线，WO2003062236、WO2010039997和WO2012068381均采用合成路线1，合成路线1如下：
以上合成路线1使用2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶作为起始原料，经过氨化反应、还原反应、羟甲基氧化成醛、格式反应、氧化反应5步反应得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶，反应步骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽管文献报道收率较高，实际难以实现。利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用Stille偶联引入乙酰基，收率达到了80％，但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐，难以工业化。
WO2008032157与WO2014128588对帕博赛布的合成方法进行了改进，见合成路线2，合成路线2使用2,4二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过环戊胺氨化引入环戊胺基，两次运用heck反应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁，收率提高到92-93％。WO2014128588报道总收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴嘧啶计)。
以上合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本，不易工业化操作。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种流程短、高收率、安全环保的帕博赛布的制备方法。
本发明技术方案如下：
一种帕博赛布的制备方法，包括步骤如下：
(1)环戊胺与乙酰乙酰化试剂在溶剂A中，在无机铵盐催化剂作用下进行N-乙酰乙酰化反应得到N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)；
所述乙酰乙酰化试剂为乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯或双乙烯酮；所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选四氢呋喃或1,2-二氯乙烷；
(2)使N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)于溶剂B中，在碱性试剂存在下通过分子内缩合得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，
所述碱性试剂为哌啶、吡啶或喹啉，所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选四氢呋喃；
(3)使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)于溶剂C中，与甲酰化试剂进行氯化甲酰化反应，用氢氧化钠水溶液中和，萃取得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)；
所述甲酰化试剂为三氯氧磷-DMF、固体光气-DMF或氯化亚砜-DMF，所述DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
所述溶剂C为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺之一或其组合，其中优选1,2-二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺；
上述反应采用程序升温方式进行：-10～10℃，反应时间2-4小时，30～40℃，反应时间2-4小时，60～80℃，反应时间1-2小时；
(4)使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)于溶剂D中，在缚酸剂存在下，和N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)嘧啶环化反应，然后，在碱性条件下水解反应制得帕博赛布(Ⅰ)；
所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇；所述缚酸剂为甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：
优选的，步骤(1)中：所述环戊胺与乙酰乙酰化试剂的摩尔比为1：(2.0-3.0)，进一步优选1：(2.0-2.5)；所述溶剂A和环戊胺的质量比为(4-12):1；优选(5-8)：1；
所述无机铵盐催化剂为氯化铵、硝酸铵或硫酸铵；所述催化剂用量占环戊胺质量的2-10％wt.；
所述乙酰乙酰化反应温度为-10～40℃，反应时间为2-12小时；进一步优选10～30℃，反应时间为5-8小时。
优选的，步骤(2)中：所述溶剂B和N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)的质量比为(4-12):1；进一步优选(5-8)：1；
所述碱性试剂为哌啶、吡啶或喹啉，进一步优选哌啶或哌啶-吡啶摩尔比1:1的混合；
所述碱性试剂与N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)的质量比为5％-15％；
所述分子内缩合反应温度为-10～30℃，反应时间为2-12小时；进一步优选0～20℃，反应时间为3-6小时；
优选的，步骤(3)中：所述溶剂C与N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)的质量比为(4-12):1；进一步优选(5-8)：1；
所述甲酰化试剂为三氯氧磷-DMF，所述三氯氧磷：DMF：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)的摩尔比＝(2.0-3.5)：(2.5-4.5):1；
优选的，步骤(4)中：所述N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)和N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)和缚酸剂的摩尔比为1：(0.5-1.0)：(2.0-4.0)，进一步优选1：(0.6-0.8)：(2.2-3.0)；
所述嘧啶环化反应温度为10～100℃，反应时间2-10小时；进一步优选40～80℃，反应时间4-6小时；
所述水解的碱性条件是由氢氧化钠水溶液提供，pH＝9-12；氢氧化钠水溶液质量浓度为5-40％，进一步优选氢氧化钠水溶液质量浓度为10-30％；
所述水解反应温度为0～30℃，反应时间为2-12小时。
步骤(4)中所述溶剂D优选甲醇；所述缚酸剂优选甲醇钠甲醇溶液。
根据本发明优选的，步骤(3)中：所述甲酰化试剂为固体光气-DMF或氯化亚砜-DMF时，其用量的质量比为固体光气:DMF＝1:(1.2-1.5)，氯化亚砜:DMF＝1:(1-1.2)。
根据本发明所述的方法，结合现有技术，对各步骤的中间产物及终产物进行后处理。优选的各步骤的中间产物及终产物的后处理如下：
步骤(1)N-乙酰乙酰化反应完成后，减压回收溶剂A，冷却至20℃，加入水、甲苯，碳酸钠，搅拌分层，水层用甲苯萃取2次，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到淡黄色粘稠液体N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)。
步骤(2)分子内缩合反应完成后，加入乙酸，减压回收溶剂B，冷却至20℃，加入水、甲苯，搅拌分层，水层用甲苯萃取2次，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到黄色粘稠液体N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)。
步骤(3)氯甲酰化反应完成后，冷却至20℃，将反应液倒至冰水中，用氢氧化钠水溶液中和pH值为3-4，搅拌分层，水层用1，2-二氯乙烷萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏回收1,2-二氯乙烷，得到粘稠液体，再用异丙醇重结晶得到类白色固体N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)。
步骤(4)水解完成后，过滤，异丙醇重结晶，得到白色固体帕博赛布(Ⅰ)。
下面以环戊胺和乙酰乙酸乙酯试剂反应为例，说明本发明的反应路线：
本发明的技术特点和优益效果：
本发明利用环戊胺和乙酰乙酰化试剂为起始原料，依次经过N-乙酰乙酰化反应、分子内缩合反应和氯甲酰化反应(利用甲酰化试剂如三氯氧磷-DMF，在羟基的相邻位置，引入甲酰基，同时羟基被取代为氯)制备N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)，然后再和N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)-2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)嘧啶环化、再水解脱除氮原子相连的BOC保护剂制得帕博赛布(Ⅰ)。本发明使用的原料廉价易得，由环戊胺经四步反应得到帕博赛布，流程短，操作简便，收率高。本发明工艺安全环保，易于操作，有利于工业化生产，有利于帕博赛布的成本降低和推广应用。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)的制备
向500毫升烧瓶中依次加入250克四氢呋喃，42.6克(0.5摩尔)环戊胺，2.5克氯化铵，143.2克(1.1摩尔)乙酰乙酸乙酯，20至25℃保温反应6小时。40℃以下减压回收四氢呋喃，冷却至20℃，加入200克水，300克甲苯，10克碳酸钠，搅拌30分钟后分层，水层用甲苯萃取2次，每次甲苯50克，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到123.5克淡黄色粘稠液体N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)，收率97.6％，气相纯度98.6％。
实施例2：N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)的制备
以127.5克(1.1摩尔)乙酰乙酸甲酯代替实施例1的143.2克(1.1摩尔)乙酰乙酸乙酯，以3.0克硫酸铵代替实施例1的2.5克氯化铵，其余同实施例1，得到124.6克淡黄色粘稠液体N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)，收率98.4％，气相纯度98.5％。
实施例3：N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)的制备
向500毫升烧瓶中依次加入250克1,2-二氯乙烷，42.6克(0.5摩尔)环戊胺，2.5克氯化铵，通入92.5克双乙烯酮，15至20℃保温反应6小时。40℃以下减压回收四氢呋喃，冷却至20℃，加入200克水，300克甲苯，10克碳酸钠，搅拌30分钟后分层，水层用甲苯萃取2次(共用甲苯100克)，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到118.6克淡黄色粘稠液体N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)，收率93.7％，气相纯度98.9％。
实施例4：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)的制备
向500毫升烧瓶中依次加入150克四氢呋喃，4.0克哌啶，冷却至10℃，保持内温10～15℃之间滴加实施例3制备的50.5克(0.2摩尔)N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)和200克四氢呋喃混合溶液，约2小时滴毕，此后15～20℃保温反应4小时。
加入4克乙酸，40℃以下减压回收四氢呋喃，冷却至20℃，加入100克水，200克甲苯，搅拌30分钟后分层，水层用甲苯萃取2次，每次甲苯50克，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到45.5克黄色粘稠液体N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，直接用于制备N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)。
实施例5：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)的制备
用4.0克哌啶和4.0克吡啶混合物代替实施例4的，4.0克哌啶，其余同实施例4，得到43.6克黄色粘稠液体N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)。直接用于制备N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)。
实施例6：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)的制备
向配有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的500毫升干燥烧瓶中加入23.5克实施例4得到的N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，160克1,2-二氯乙烷，23.0克N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冷却至-10℃，保持内温0～5℃之间滴加40.0克三氯氧磷，约1小时滴毕，此后-5至5℃搅拌反应3小时，30～35℃搅拌反应3小时，70～75℃搅拌反应2小时。冷却至20℃，将反应液倒至400克冰水中，用30％氢氧化钠水溶液中和pH值为3-4，搅拌30分钟后分层，水层用1，2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机层，50克饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机层用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液蒸馏回收1,2-二氯乙烷，得到25.3克浅棕色粘稠液体，用75克异丙醇重结晶得到类白色固体N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)21.6克，收率74.3％(以N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)计)，液相纯度98.3％。
实施例7：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)的制备
向配有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的500毫升干燥烧瓶中加入23.5克实施例5得到的N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，150克N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冷却至零下10度，保持内温0度至5度之间滴加40.0克三氯氧磷，约1小时滴毕，此后-5～0℃搅拌反应3小时，30至35℃搅拌反应3小时，70～75℃搅拌反应2小时。冷却至20℃，将反应液倒至400克冰水中，用30％氢氧化钠水溶液中和pH值为3-4，加入200克二氯甲烷，搅拌30分钟后分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机层，50克饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机层用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液蒸馏回收二氯甲烷，得到19.2克浅棕色粘稠液体，用70克异丙醇重结晶得到类白色固体N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)17.4克，收率57.2％(以N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)计)，液相纯度99.1％。
实施例8：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)的制备
向配有搅拌、温度计、回流冷凝管(接有氢氧化钠水溶液尾气吸收装置)和滴加漏斗的500毫升干燥烧瓶中加入10克实施例4得到的N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，70克1,2-二氯乙烷，15.5克N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冷却至零下10度，保持内温0～5℃之间滴加12.5克固体光气和70克1,2-二氯乙烷的溶液，约1小时滴毕，此后0～5℃搅拌反应3小时，30～35℃搅拌反应3小时，70～75℃搅拌反应2小时。冷却至20℃，将反应液倒至200克冰水中，用30％氢氧化钠水溶液中和pH值为3-4，搅拌30分钟后分层，水层用1，2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机层，50克饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机层用10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液蒸馏回收1,2-二氯乙烷，得到11.9克浅棕色粘稠液体，用45克异丙醇重结晶得到类白色固体N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)9.1克，收率73.5％(以N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)计)，液相纯度98.5％。
实施例9：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)的制备
向配有搅拌、温度计、回流冷凝管(接有氢氧化钠水溶液尾气吸收装置)和滴加漏斗的500毫升干燥烧瓶中加入10克实施例5得到的N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，70克1,2-二氯乙烷，15.0克N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冷却至零下10度，保持内温0度至5度之间滴加15.0克氯化亚砜和30克1,2-二氯乙烷溶液，约1小时滴毕，此后-5至5℃搅拌反应3小时，30～35℃搅拌反应3小时，72～75℃搅拌反应2小时。冷却至20℃，将反应液倒至200克冰水中，用30％氢氧化钠水溶液中和pH值为3-4，搅拌30分钟后分层，水层用1，2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机层，50克饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机层用10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液蒸馏回收1,2-二氯乙烷，得到12.3克浅棕色粘稠液体，用45克异丙醇重结晶得到类白色固体N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)8.9克，收率68.9％(以N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)计)，液相纯度99.0％。
实施例10：N-(5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)的制备
1000毫升四口烧瓶，接搅拌、温度计、尾气吸收装置(次氯酸钠水溶液吸收尾气)，加入450克水，97.5克(0.35摩尔)S-甲基异硫脲硫酸盐，139克(0.5摩尔)2-氨基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-基)吡啶，20至25℃保温反应6小时。40℃以下减压浓缩至粘稠，异丙醇重结晶得到160.1克N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍硫酸盐，收率86.5％。
实施例11：帕博赛布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计和滴液漏斗的250毫升四口烧瓶中，加入100克甲醇，实施例9制备的5.6克(20毫摩尔)N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)，实施例10制备的10.0克N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍硫酸盐(V)，20克28％甲醇钠甲醇溶液，60至65℃搅拌反应5小时，冷却至20℃，加入20克10％氢氧化钠水溶液，20℃搅拌3小时水解反应，过滤，100克异丙醇重结晶，得到7.5克白色固体帕博赛布(Ⅰ)，收率83.8％，液相纯度99.7％。产品分析数据如下：
LC-MS(ESI)m/Z:448(M+1)。
1H NMR(频率400MHz，溶剂氘代重水)：1.7(多重峰，2H)，2.0-2.1(多重峰，6H),2.4(单峰，3H),2.5(单峰，3H),2.7(宽峰，2H)，3.5-3.6(多重峰，8H),5.7-5.8(多重峰，1H),7.5(双重峰，1H),7.8(双重峰，1H)，8.1(多重峰，1H),9.1(单峰，1H)。
Claims (10)
1.一种帕博赛布的制备方法，包括步骤如下：
(1)环戊胺与乙酰乙酰化试剂在溶剂A中，在无机铵盐催化剂作用下进行N-乙酰乙酰化反应得到N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)；
所述乙酰乙酰化试剂为乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯或双乙烯酮；
所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选四氢呋喃或1,2-二氯乙烷；
(2)使N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)于溶剂B中，在碱性试剂存在下通过分子内缩合得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)，
所述碱性试剂为哌啶、吡啶或喹啉，所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
(3)使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)于溶剂C中，与甲酰化试剂进行氯化甲酰化反应，用氢氧化钠水溶液中和，萃取得到N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)；
所述甲酰化试剂为三氯氧磷-DMF、固体光气-DMF或氯化亚砜-DMF；
所述溶剂C为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺之一或其组合，其中优选1,2-二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺；
上述反应采用程序升温方式进行：-10～10℃，反应时间2-4小时，30～40℃，反应时间2-4小时，60～80℃，反应时间1-2小时；
(4)使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)于溶剂D中，在缚酸剂存在下，和N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)嘧啶环化反应，然后，在碱性条件下水解反应制得帕博赛布(Ⅰ)；
所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇；所述缚酸剂为甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液。
2.如权利要求1所述的帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述无机铵盐催化剂为氯化铵、硝酸铵或硫酸铵。
3.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述环戊胺与乙酰乙酰化试剂的摩尔比为1：(2.0-3.0)，所述溶剂A和环戊胺的质量比为(4-12):1；所述催化剂用量占环戊胺质量的2-10％wt。
4.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述乙酰乙酰化反应温度为-10～40℃，反应时间为2-12小时；优选10～30℃，反应时间为5-8小时。
5.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述溶剂B和N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)的质量比为(4-12):1；所述碱性试剂与N,N-二(乙酰乙酰基)环戊胺(Ⅱ)的质量比为5％-15％。
6.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述分子内缩合反应温度为-10～30℃，反应时间为2-12小时；优选0～20℃，反应时间为3-6小时。
7.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述溶剂C与N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)的质量比为(4-12):1；
所述甲酰化试剂为三氯氧磷-DMF，所述三氯氧磷：DMF：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮(Ⅲ)的摩尔比＝(2.0-3.5)：(2.5-4.5):1。
8.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮(Ⅳ)、N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍硫酸盐(Ⅴ)和缚酸剂的摩尔比为1：(0.5-1.0)：(2.0-4.0)。
9.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述嘧啶环化反应温度为10～100℃，反应时间2-10小时；优选40～80℃，反应时间4-6小时。
10.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述水解的碱性条件是由氢氧化钠水溶液提供，pH＝9-12；所述水解反应温度为0～30℃，反应时间为2-12小时。
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Denomination of invention: A preparation method of paboseb Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20160302 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |