CN1312161C - 4,3’,4’,5’-四甲氧基联苄-3-o-磷酸酯盐及其组合物、制备方法和应用 - Google Patents
4,3’,4’,5’-四甲氧基联苄-3-o-磷酸酯盐及其组合物、制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及下述通式(1)表示的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐,其中M为钾、钠或铵离子;以及还涉及该化合物的组合物、制备方法和在治疗肿瘤的应用。本发明利用Perkin缩合反应首先构建二苯乙烯骨架,经官能团转化后以Raney-Ni为催化剂进行催化氢化,得到的3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄在缚酸剂作用下与磷酰化试剂反应,用水洗涤多次后与碱加热混合,制得水溶性4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐,其合成方法及原料便宜,后处理简单;经初步的药理活性研究表明,该化合物作为前体药物具有良好的水溶性和药代动力学性质,显示了良好的抗肿瘤活性,可用于治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐,尤其是涉及水溶性4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐,以及还涉及该化合物的组合物、制备方法和在治疗肿瘤的应用。
背景技术
3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄,又称毛兰素,英文名为erianin,是存在于传统中草药鼓槌石斛中的一种多羟基联苄类天然产物。大量的生物活性研究表明,毛兰素具有很强的抗肿瘤活性,尤其是对人的白血病HL-60细胞的增殖具有显著的抑制作用,其效果明显优于抗肿瘤药长春新碱(Li YM,Wang HY,Liu G Q.Acta Pharmacol Sin,2001,22(11):1018.)。最近,毛兰素作为抗血管剂的体外、体内的活性进一步得到证实(Gong Y Q,Fan Y,Wu D Z,et al.Eur J Cancer,2004,40:1554-1565.)。可以预见,毛兰素作为全新作用机制和具有显著抗肿瘤活性的天然产物有潜在的应用前景,但是水溶性差,难以通过血管给药。为了增大毛兰素的水溶性,有必要合成毛兰素水溶性前体药物。
发明内容
本发明的目的旨在提供4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐,作为毛兰素水溶性前体药物,本发明的另一目的是提供该化合物的制备方法,还有一个目的是提供该化合物的组合物,再有一个目的是提供该化合物和其组合物在治疗肿瘤的应用。
我们利用Perkin缩合反应首先构建二苯乙烯骨架,经官能团转化后以Raney-Ni为催化剂进行催化氢化,得到3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄。3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄在缚酸剂作用下与磷酰化试剂反应,用水洗涤多次后与碱加热混合,制得水溶性4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐,其合成方法及原料便宜,后处理简单;经初步的药理活性研究表明,该化合物作为毛兰素磷酸酯化前体药物具有良好的水溶性和药代动力学性质,显示了良好的抗肿瘤活性,可用于治疗肿瘤,从而实现了本发明的目的。
本发明下述通式(1)表示的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐:
式(1)
其中M为钾、钠或铵离子。
本发明上述通式(1)表示的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐的制备方法,包括以下几个步骤:
(1)下式(2)的对甲氧基苯乙酸与溴反应;
式(2)
(2)上述所得的下式(3)的3-溴-4-甲氧基苯乙酸在三乙胺催化下,于醋酐中,加热至90~150℃,与下式(4)的3,4,5-三甲氧基苯甲醛反应后酸化、纯化处理;
式(3) 式(4)
(3)上述所得的下式(5)的(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在质量分数8%~20%的NaOH溶液中,铜盐存在下,在80~150℃脱溴,再经酸化、纯化处理;
式(5)
(4)上述所得的下式(6)的(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸经脱羧后,经分离、纯化处理得到式(7)的(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯;
式(6) 式(7)
(5)上述所得的上式(7)的(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯经催化氢化得到式(8)的3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄,产物经纯化处理;
式(8)
(6)上述所得式(8)的3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄在缚酸剂存在下经磷酰化试剂磷酰化水解后与碱溶液加热反应,得到产物为上述式(1)的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐。
上述制备方法中的优选方案和条件如下。
步骤(1)中对甲氧基苯乙酸与溴的反应可按文献报道的方法(参见:Durbin A K,Schofeild K.Aust J Chem,1970,23:791-800),在0~30℃下反应1~5小时,温度以0~20℃为佳,时间1~3小时为佳。
步骤(2)中温度以100~140℃为佳,反应时间2~12小时,以2~8小时为佳;所述的纯化处理可以采用通常的方法。
步骤(3)中反应时间2~3d,NaOH溶液的浓度以质量分数12%~15%为佳;所述的铜盐是硫酸铜、氯化铜等,硫酸铜为最佳;所述的纯化处理可以采用通常的方法。
步骤(4)中(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸经脱羧采用文献的方法,在喹林和金属Cu存在的条件下,在180~220℃,反应2~5小时;所述的分离和纯化处理可以采用文献的方法,提纯最好用本发明提供的方法:用石油醚作溶剂,多次回流溶解后,合并浓缩,用体积比为1∶20~1∶10的乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色晶体,具有良好的晶形;所述的乙酸乙酯-石油醚的体积比以1∶15~1∶10为佳。
步骤(5)中(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯经催化氢化采用通常的方法,催化剂以Pd-C或Raney-Ni为宜,反应温度以20~90℃为宜,氢气的压力以0.5~2MPa为宜,所述的纯化处理方法是滤除催化剂后,浓缩,用三氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得到粉红色晶体,三氯甲烷和石油醚的比例以体积比1∶10~1∶5为宜。
步骤(6)中磷酰化试剂可以为(ButO)2P(0)Cl、P(0)Cl3、P(0)Br3等,用POCl3为佳,缚酸剂为吡啶及其衍生物,三乙胺或其衍生物等,以三乙胺为佳,所述的碱为NaOH、KOH、氨水、碳酸铵、醇钠、醇钾等,浓度范围为0.5~3.0mol/L,加热温度以30~80℃为宜,搅拌的条件下完成反应,产物经纯化,方法是用水、水-甲醇、水-乙醇或水-丙酮等溶剂体系重结晶。
经初步的药理活性研究表明,本发明上述通式(1)表示的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐作为前体药物具有良好的水溶性和药代动力学性质,对白血病细胞有很强的抑制作用,显示了良好的抗肿瘤活性。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述通式(1)的化合物为活性成分,以及含有一种或一种以上药学上可以接受的载体。
本发明上述通式(1)的化合物及其组合物可用于治疗肿瘤。
上文所述药学上可以接受的载体是指药学领域常规的药物载体。本发明的药物组合物可以采用通常的药物剂型,各种剂型可以按照药物领域的常规方法制备。
本发明制备方法所用原料价廉易得,均属国内工业化原料;反应成本低,收率高,后处理简单;采用绿色环保的溶剂,环境污染小。
具体实施方式
下列实验及操作实例是进一步对本发明的说明,不应该当作对本发明的限制。
实施例1:
取对甲氧基苯乙酸10.2g(0.061mol)于三口烧瓶中,另加20mL冰醋酸溶解,然后滴加3.6mL的溴(11.2g,0.068mol),45min滴完,再在冰浴下搅拌1小时,倒入冰水中,析出固体,过滤,干燥,制得3-溴-4-甲氧基-苯乙酸14.8g,收率为98.3%(文献值为98%),用乙醇-水重结晶得到白色片状晶体,收率70%,熔点为113~114℃(文献值为113~114℃)。
称取制得的3-溴-4-甲氧基苯乙酸4.92g(0.02mol),另称取3,4,5-三甲氧基苯甲醛4.32g(0.022mol)加入反应瓶中,用20mL醋酐溶解,滴加5.0mL的三乙胺,加热至130℃,反应5小时。用浓盐酸酸化处理后倒入冰水中析出固体,所得固体用NaOH溶液洗涤,酸化水层后得淡黄色固体(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸,干燥称重得6.80g,收率为80.3%;用乙醇重结晶得4.42g淡黄色晶体(收率为65.0%),熔点237~238℃。Ms,m/z(%):422(M+,100),424(M++2,98),407(20),409(18),156(18)。1HNMR(δ,ppm,J/Hz):7.82(s,1H),7.50(d,1H,J=2Hz),7.17(dd,1H,J=8.4,2Hz),6.93(d,1H,J=8.4Hz),6.36(s,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.57(s,6H)。Found,%:C 53.78;H 4.51;0 22.83.C19H19BrO6,Calculated,%:C53.90;H4.49。
将(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸3.2g(7.56mmol),25.0g的NaOH固体,1.0g的CuSO4加入装有冷凝管的两口烧瓶中,加入200mL去离子水溶解,搅拌并加热至130℃(浴温),反应2.5d,反应完后过滤,用2mol/L的盐酸酸化,乙酸乙酯萃取,无水MgSO4干燥,浓缩,乙酸乙酯-石油醚重结晶,得淡黄色固体(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸,重1.70g(收率62.5%),熔点233-234℃。IR(KBr):3401,2998,2944,2838-2518,1872,1679,1581,1508,1459,1378,1334,1184,998,946,867,784。Ms,m/z(%):360(M+,100),345(20),327(5),285(15)。1H NMR(δ,ppm,J/Hz):7.78(s,1H),6.89(d,1H,J=8.4Hz),6.85(d,1H,J=2Hz),6.75(dd,1H,J=8.4,2Hz),6.39(s,2H),5.76(w,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.57(s,6H)。Found,%:C 63.28,H 5.60,C19H20O7,Calculated,%:C 63.33,H 5.56。
将(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol),Cu粉1.5g,喹啉10mL,在200℃下搅拌反应2小时。反应完成后加入30毫升乙酸乙酯,过滤,用1mol/L的盐酸洗涤,水层再用少量乙酸乙酯萃取,合并有机层,依次再用盐酸,饱和NaCl溶液,水洗涤,干燥(从点板的情况来看,几乎全部生成顺式),浓缩,并用乙酸乙酯-石油醚(体积比1∶20)多次回流,直至点板已没有残余的目标产物为止,合并回流液,用乙酸乙酯-石油醚重结晶,得淡黄色晶体为(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯0.53g(收率为60.9%),熔点116-117℃,IR(KBr):3424,3002,2938,2836,1610,1579,1508,1459,1419,1328,1182,1025,1004,944,881,854,796,765。Ms,m/z(%):316(M+,100),301(75),241(8),226(6),211(5),141(12),115(8),93(5),57(8)。1H NMR(δ,ppm,J/Hz):6.91(d,1H,J=2.0),6.79(dd,1H,J=8,2.0),6.71(d,1H,J=8.0),6.51(s,2),6.45(d,1H,J=12.4),6.42(d,1H,J=12.4),5.49(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.68(s,6H)。Found,%:C 68.26,H 6.27。C18H20O5,Calculated,%:C 68.35,H 6.33。
将1.0g的(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯和0.5g Pd-C催化剂(5%)用甲醇(30mL)溶解,置于0.1L的反应釜中,通H2至0.5MPa,加热至65~75℃,搅拌(200~300r/min)反应5小时后,停止反应,静置过夜,滤去催化剂,浓缩后用体积比1∶8的三氯甲烷-石油醚重结晶,得粉红色晶体为3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄0.82g。熔点77~78.5℃,收率81.5%。IR(KBr)cm-1:3427,2937,1590,1509,1423,1274,808。Ms,m/z(%):318(M+,16),181(100),137(14)。1H NMR(δ,ppm,J/Hz):6.79(d,1H,J=2.0),6.75(d,1H,J=8.0),6.62(dd,1H,J=2.0,8.0),6.34(s,2H),5.45(s,,w,1H),3.85(s,3H),3.79(s,9H),2.80(s,4H)。Found,%:C 67.86,H 6.93。C18H22O5,Calculated,%:C 67.92,H 6.91。
将0.5g的3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄用8mLCH2Cl2溶解,加入1mLPOCl3后,滴加用2mL CH2Cl2溶解的1mL三乙胺,45min滴完,反应2h后,倒入分液漏斗用水洗涤(15mL×3)至弱酸性pH6~7,有机层用无水硫酸钠干燥后,浓缩,加入5mL 0.5mol/L的NaOH溶液,搅拌、加热至40~60℃,反应10小时后,溶液澄清,浓缩并用水重结晶得白色晶体0.58g,收率82%,经检测证明是式(1)表示的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐,其中M为Na。检测数据如下:熔点163~165℃,IR(KBr)cm-1:2938,2838,2362,1589,1511,1459,1421,1328,1268,817。1H NMR(δ,ppm,J/Hz):7.17(d,1H,J=2.0),6.81(d,1H,J=8.4),6.67(dd,1H,J=2,8.4),6.46(s,2H),3.69(s,3H),3.65(s,6H),3.61(s,3H),2.74(s,4H)。FABMS:443(M+1),421(M-Na+),398(M-2Na+)。计算443为C18H22O8PNa2。
实施例2:对小鼠P388白血病细胞抑制试验
按10-6mol/L把实施例1制得的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸二钠盐作用于小鼠P388白血病细胞72小时,对肿瘤细胞的抑制率达到75%~90%。
实施例3:对人的HL-60白血病细胞抑制试验
按10-8mol/L把实施例1制得的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸二钠盐作用于人的HL-60白血病细胞72小时,对肿瘤细胞的抑制率在99%~100%。
实施例2~3是我们委托国家新药筛选中心所作的测试。实施例2~3试验结果说明4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-O-磷酸酯盐具有非常强的抗肿瘤活性。
Claims (10)
1.下述通式(1)的化合物:
其中M为钾、钠或铵离子。
2.一种权利要求1化合物的制备方法,其特征在于,包括以下几个步骤:
(1)式(2)的对甲氧基苯乙酸:
与溴反应;
(2)步骤(1)所得的下式(3)的3-溴-4-甲氧基苯乙酸与式(4)的3,4,5-三甲氧基苯甲醛:
在三乙胺催化下,于醋酐中,加热至90~150℃,反应后酸化、纯化处理;
(3)步骤(2)所得的下式(5)的(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸:
在质量分数8%~20%的NaOH溶液中,铜盐存在下,在80~150℃反应后再经酸化、纯化处理;
(4)步骤(3)所得的下式(6)的(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸:
脱羧后,经分离、纯化处理;
(5)步骤(4)所得的下式(7)的(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯:
经催化氢化得到下式(8)的3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄,产物经纯化处理;
(6)步骤(5)所得下式(8)的3-羟基-4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄
在缚酸剂存在下经磷酰化试剂磷酰化水解后与碱溶液加热反应,得到产物为上述式(1)的4,3′,4′,5′-四甲氧基联苄-3-0-磷酸酯盐。
3.根据权利要求2所述的一种权利要求1化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的对甲氧基苯乙酸与溴的反应在0~20℃,反应1~3小时;和步骤(2)中反应时间为2~12小时;和步骤(3)中反应时间为2~3d;和步骤(4)中所述的(E)-3-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸脱羧在喹林和金属Cu存在的条件下,在180~220℃,反应2~5小时,所述的纯化处理用体积比1∶20~1∶10的乙酸乙酯-石油醚回流洗脱并重结晶;和步骤(5)中催化剂为Pd-C或Raney-Ni,反应温度20~90℃,氢气的压力0.5~2MPa,所述的纯化处理方法是滤除催化剂后,浓缩,用体积比1∶10~1∶5三氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶;和步骤(6)中磷酰化试剂为(ButO)2P(O)Cl、P(O)Cl3、P(O)Br3,缚酸剂为吡啶及其衍生物,三乙胺或其衍生物,所述的碱为NaOH、KOH、氨水、碳酸铵、醇钠或醇钾,浓度范围为0.5~3.0mol/L,加热温度为30~80℃,搅拌的条件下完成反应。
4.根据权利要求2或3所述的一种权利要求1化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中加热至100~140℃,反应2~8小时。
5.根据权利要求2或3所述的一种权利要求1化合物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述的NaOH溶液含量为质量分数12%~15%,所述的铜盐是硫酸铜或氯化铜。
6.根据权利要求3所述的一种权利要求1化合物的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述的乙酸乙酯-石油醚的体积比为1∶15~1∶10。
7.根据权利要求2或3所述的一种权利要求1化合物的制备方法,其特征在于,步骤(6)中所述磷酰化试剂为POCl3,所述的缚酸剂为三乙胺。
8.根据权利要求2或3所述的一种权利要求1化合物的制备方法,其特征在于,步骤(6)中产物经纯化,其方法是用水、水-甲醇、水-乙醇或水-丙酮溶剂体系重结晶。
9.用于治疗肿瘤的权利要求1化合物的药物组合物,其特征在于,其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可以接受的载体。
10.权利要求1的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1907989B (zh) * | 2005-08-02 | 2011-08-17 | 浙江天皇药业有限公司 | 毛兰素盐及其制备方法和包含其的药物组合物 |
CN100393731C (zh) * | 2006-02-23 | 2008-06-11 | 中国科学院广州化学研究所 | (z)-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的水溶性磷酸酯盐及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN101062043B (zh) * | 2006-04-30 | 2011-06-08 | 浙江天皇药业有限公司 | 3,4,5,4'-四甲氧基二苯乙烷-3’-o-磷酸二钠在抗肿瘤及其转移药物的应用 |
CN101235003B (zh) * | 2007-02-01 | 2010-09-15 | 浙江赛尔生物医学研究有限公司 | 3,4,5,4'-四甲氧基-α,β-二苯乙烷-3'-O-硫酸酯钠盐及其应用 |
CN101402555B (zh) * | 2008-09-02 | 2011-07-13 | 中国科学院广州化学研究所 | 一种(z)-3'-羟基-3,4,4',5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法 |
CN110642885A (zh) * | 2019-09-23 | 2020-01-03 | 上海应用技术大学 | 一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用 |
CN112480165A (zh) * | 2020-11-05 | 2021-03-12 | 上海应用技术大学 | 一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992016486A1 (en) * | 1991-03-22 | 1992-10-01 | Aston Molecules Limited | Substituted diphenylethylenes and analogues or derivatives thereof |
US5561122A (en) * | 1994-12-22 | 1996-10-01 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Combretastatin A-4 prodrug |
WO2002006279A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Oxigene Inc | Efficient method of synthesizing combretastatin a-4 prodrugs |
-
2005
- 2005-04-30 CN CNB2005100344607A patent/CN1312161C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992016486A1 (en) * | 1991-03-22 | 1992-10-01 | Aston Molecules Limited | Substituted diphenylethylenes and analogues or derivatives thereof |
US5561122A (en) * | 1994-12-22 | 1996-10-01 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Combretastatin A-4 prodrug |
WO2002006279A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Oxigene Inc | Efficient method of synthesizing combretastatin a-4 prodrugs |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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CombretastatinA-4膦酸酯二钠盐的合成 赵惠平 陈国荣 李援朝,中国医药工业杂志,第32卷第12期 2001 * |
Also Published As
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