CN1935803A - 一种3－甲酰基色酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3－甲酰基色酮衍生物的制备方法。所述的方法量在C1～C4的卤代烃溶剂中将双(三氯甲基)碳酸酯和N，N－二甲基甲酰胺于0～5℃反应完全，再加入如式(I)所示的邻羟基苯乙酮衍生物的C1～C4的卤代烃的溶液，升温至25～30℃反应12～16小时，反应产物分离纯化后得到所述的3－甲酰基色酮衍生物(II)。本发明原料易得、反应条件温和、操作简便，革除了磷污染源并大大减少了DMF的用量，清洁少污染；产品纯度好，收率高，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种3-甲酰基色酮衍生物的制备方法。
(二)背景技术
3-甲酰基色酮衍生物本身具有如抗菌、抗病毒、降血脂、防止心律不齐等重要的药理活性，同时还是一种应用十分广泛的药物中间体。3-甲酰基色酮衍生物有(C-2，C-4，-CH＝O)三个缺电子部位，可以与不同类别的亲核试剂反应，从而得到大量的杂环化合物。在制药领域，3-甲酰基色酮的潜在药理活性以及经过官能化改造的衍生物，被利用作为设计糖尿病、肥胖症等多种治疗药物的首选活性基团。在化工工业上，3-甲酰基色酮及其衍生物还被可以用于合成光敏试剂，在影像制作行业有着较为广泛的应用。3-杂环取代的色酮表现出显著的药理活性，近年来引起了国内外的广泛关注，成为有机及药物合成领域研究的热点。
3-甲酰基色酮最早是由2-甲酰基-2’-羟基苯乙酮与原甲酸三乙酯以及乙酸酐反应制备得到的，但是该方法收率很低，而且反应步骤较多，因而已很少采用；其次，3-甲酰基色酮还可以由2，2-4-甲基萘酚基-1，3，2-二氧硼烷衍生物通过Vilsmeier反应得到，但是该方法原料较难制备，而且收率也较低，因而也有一定的局限性；后来，Nahara等人对Vilsmeier方法进行了改进，以邻羟基苯乙酮衍生物为原料，一锅法得到了3-甲酰基色酮衍生物。从目前来看，该方法是最方便合成3-甲酰基色酮衍生物的方法。但是，Nahara等人的方法仍存在一定的局限性，主要体现在对于不同取代基的邻羟基苯乙酮衍生物，收率变化较大，如对于强给电子基因(OCH3，OH)、强吸电子基因(如NO2)取代的邻羟基苯乙酮衍生物，收率均较低。虽然近几年来，随着微波法以及固相合成在有机合成领域的逐渐发展，也有人对此方法进行了这方面的研究，开发了微波促进合成以及固相合成3-甲酰基色酮衍生物的方法，但是由于这些方法对于有机合成目前仍处于研究探索阶段，应用还需一定的时间来完善。因此以邻羟基苯乙酮为原料，通过Vilsmeier-Hacck反应来合成3-甲酰基色酮衍生物，目前而言依然是最有效制备3-甲酰基色酮的方法，最常用的用以制备Vilsmeier试剂的是POCl3和N，N-二甲基甲酰胺，但是由于有机磷污染目前而言是一个日益严重的问题，科技工作者也在努力寻求可以替代磷试剂用于传统反应的方法。近来国家环保总局发表的调查报告显示，我国的主要河流和湖泊由于受磷污染，富营养化严重，为控制磷污染，国家环保局对磷排放制定了比较严格的标准。
综上所述，开发新型的Vilsmeier试剂来进行相同的有机合成反应显得尤为重要。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、反应条件温和、操作简便、反应收率高、污染少、具有较好推广应用前景的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式(II)所示的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，在C1～C4的卤代烃溶剂中将双(三氯甲基)碳酸酯(以下简称BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(以下简称DMF)于0～5℃反应完全，再在0～5℃下加入如式(I)所示的邻羟基苯乙酮衍生物的C1～C4的卤代烃的溶液，在0-5℃下反应1-4小时，然后升温至25～30℃反应12～16小时，反应产物分离纯化后得到所述的3-甲酰基色酮衍生物，所述卤代烃中的卤素为氟、氯、溴、或碘，所述的投料物质的量比为邻羟基苯乙酮衍生物：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1∶2～4∶4～16，
式(I)或式(II)中，R同时为下列之一：CH3，H，F，Cl，Br，OH，OCH3或NO2、苯基。式(I)或式(II)中芳环上的取代基R可有多个。
所述反应的反应式如下所示：
其中，双(三氯甲基)碳酸酯与N，N-二甲基甲酰胺制备Vilsmeier试剂，从而进行Vilsmeier-Hacck反应。
进一步，所述的投料物质的量比优选为邻羟基苯乙酮衍生物：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1∶2～2.3∶8～12。所述的卤代烃的总用量为邻羟基苯乙酮衍生物质量的20-40倍，其中用于溶解N，N-二甲基甲酰胺的卤代烃的用量为邻羟基苯乙酮衍生物质量的4-16倍。所述的卤代烃的总用量优选为邻羟基苯乙酮衍生物质量的25～30倍，其中用于溶解N，N-二甲基甲酰胺的卤代烃的用量优选为邻羟基苯乙酮衍生物质量的4-10倍。所述的卤代烃优选为1，2-二氯乙烷。
进一步，所述的方法为将N，N-二甲基甲酰胺溶于C1-C4的氯代烃中在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的氯代烃溶液，滴完后在0-5℃下反应1～4小时，再在0-5℃下滴加邻羟基苯乙酮衍生物的氯代烃溶液，在0-5℃下反应1-4小时，然后升至25～30℃反应12～16小时，反应产物分离纯化得到3-甲酰基色酮衍生物。
再进一步，所述的方法为将N，N-二甲基甲酰胺溶于C1-C4的氯代烃中在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的氯代烃溶液，滴完后在0-5℃下反应1～2小时，再在0-5℃下滴加邻羟基苯乙酮衍生物的氯代烃溶液，在0-5℃下反应0.5～1.5小时后，升温至25～30℃反应12～15小时，反应产物分离纯化后得到所述的3-甲酰基色酮衍生物。
以上反应中所述的分离纯化为：将反应产物加入碎冰，搅拌，水解完全，分离有机层，水层用1，2-二氯乙烷萃取取有机层，合并两个有机层，水洗，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后重结晶，得到3-甲酰基色酮衍生物。
具体的，所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法为N，N-二甲基甲酰胺溶于C1-C4的氯代烃中在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的氯代烃溶液，滴完后在0-5℃下反应1小时，再在0-5℃下滴加邻羟基苯乙酮衍生物的1，2-二氯甲烷的溶液，在0-5℃下反应1小时后，然后升温至25～30℃反应12～15小时，将反应产物加入碎冰，搅拌，水解完全，分离有机层，水层用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机层，水洗，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后重结晶，得到3-甲酰基色酮衍生物。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：(1)与原有方法采用POCl3和DMF来制备Vilsmeier试剂进行反应相比，革除了磷污染源并大大减少了DMF的用量，反应收率均得到了较大的提高，是一种较为清洁的合成工艺；(2)以BTC和DMF来制备Vilsmeier试剂应用于邻羟基苯乙酮衍生物的环合反应，不但收率高、纯度好，而且还使反应底物选择面大大拓宽，解决了以前对于不同取代基的邻羟基苯乙酮衍生物，收率变化较大的问题；综上，本发明具有原料易得、反应条件温和、操作简便、反应收率普遍较高、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，60mmol，溶于50mL 1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加邻羟基苯乙酮溶液(4.1g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。反应结束后，将反应产物进行分离纯化：以上反应混合物倒入200g碎冰，搅拌1～1.5h水解完全，然后分离有机层，水层再用1，2-二氯乙烷30mL×2萃取两遍，合并有机层，有机层用50mL水洗涤一遍，然后用饱和食盐水50mL洗涤一遍，将洗涤后的有机层加入无水硫酸镁干燥，旋转蒸去溶剂，再用乙醇-水溶液重结晶，得到3-甲酰基色酮4.45g，收率85％。
类白色结晶粉末，mp：154-155℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.50-7.56(m，2H，ArH)，7.75-7.79(m，1H，ArH），8.31(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，8.56(s，1H，2-H)，10.40(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3059，2867，1694，1650cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝175(M++1，33)，174(M+，10)，146(100)，120(34)，118，104
实施例2 3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL二氯甲烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL二氯甲烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加邻羟基苯乙酮溶液(4.1g，30mmol，溶于10mL二氯甲烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到3-甲酰基色酮3.7 6g，收率72％，物性数据同实施例1。
实施例3 3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入27.6mL N，N-二甲基甲酰胺(360mmol)和20mL二氯甲烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，60mmol，溶于50mL二氯甲烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加邻羟基苯乙酮溶液(4.1g，30mmol，溶于10mL二氯甲烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-27℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到3-甲酰基色酮4.5g，收率86％，物性数据同实施例1。
实施例4 3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入36.8mL N，N-二甲基甲酰胺(480mmol)和20mL二氯甲烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(36g，120mmol，溶于50mL二氯甲烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加邻羟基苯乙酮溶液(4.1g，30mmol，溶于10mL二氯甲烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-27℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到3-甲酰基色酮4.3g，收率82％，物性数据同实施例1。
实施例5 6-氟-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，60mmol，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-氟-邻羟基苯乙酮溶液(4.6g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应14小时。分离纯化步骤同实施例1，得到6-氟-3-甲酰基色酮4.55g，收率79％。
淡黄色结晶粉末，mp：157℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.47-7.51(m，1H，ArH)，7.56-7.59(m，1H，ArH)，7.94-7.96(m，1H，ArH)，8.56(s，1H，2-H)，10.38(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3069，2857，1698，1655cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝193(M++1，30)192(M+，8)，164(100)，138，122，94.
实施例6 6-氯-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-氯-邻羟基苯乙酮溶液(5.1g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-氯-3-甲酰基色酮5.05g，收率81％。
淡黄色结晶粉末，mp：163-164℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.52(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，8.27(s，1H，ArH)，8.54(s，1H，2-H)，10.37(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3079，2859，1694，1658cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝209(M++1，14)，180(100)，154，138，110.
实施例7 6-溴-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-溴-邻羟基苯乙酮溶液(6.4g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-溴-3-甲酰基色酮6.58g，收率87％。
淡黄色结晶粉末，mp：186℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.45(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，8.41(s，1H，ArH)，8.54(s，1H，2-H)，10.36(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3072，2861，1692，1656cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝255(M++3，23)，253(M++1，30)，224(100)，226(88)，198，200.
实施例8 6-甲基-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-甲基-邻羟基苯乙酮溶液(4.5g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-甲基-3-甲酰基色酮4.68g，收率83％。
淡黄色结晶粉末，mp：170℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.50(s，3H，CH3)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，8.08(s，1H，ArH)，8.54(s，1H，2-H)，10.39(S，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3082，2855，1695，1655cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝188(M++1，18)，160(100)，134，132.
实施例9 7-甲基-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加4’-甲基-邻羟基苯乙酮溶液(4.5g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到7-甲基-3-甲酰基色酮4.50g，收率80％。
淡黄色结晶粉末，mp：170-171℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.52(s，3H，CH3)，7.31-7.33(m，2H，ArH)，8.18(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，8.52(s，1H，2-H)，10.39(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3062，2869，1692，1655cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝189(M++1，100)，160(86)，134，118，106.
实施例10 6-甲基-8-溴-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-甲基-3’-溴-邻羟基苯乙酮溶液(6.84g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-甲基-8-溴-3-甲酰基色酮6.86g，收率86％。
淡黄色结晶粉末，mp：144-145℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.48(s，3H，CH3)，7.80(s，1H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)，8.58(s，1H，2-H)，10.37(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3060，2866，1709，1645cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝267(M++1，43)，269(M++3，22)，238(100)，240(57)，210，212.
实施例11 6-氯-8-氯-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-氯-3’-氯-邻羟基苯乙酮溶液(6.12g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-氯-8-氯-3-甲酰基色酮6.68g，收率92％。
淡黄色结晶粉末，mp：170℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.80(s，1H，CH3)，8.17(s，1H，ArH)，8.60(s，1H，2-H)，10.35(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3062，2870，1699，1664cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝243(M++1，26)，245(M++3，17)，214(100)，216(65)，172，174.
实施例12 6-溴-8-溴-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-溴-3’-溴-邻羟基苯乙酮溶液(8.76g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-溴-8-溴-3-甲酰基色酮9.21g，收率93％。
淡黄色结晶粉末，mp：177℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝8.10(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，8.36(d，1H，J＝2.0Hz，ArH)，8.60(s，1H，2-H)，10.35(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3062，2895，1696，1669cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝331(M++1，31)，333(M++3，43)，335(2))，302，304(100)，306，274，276，278.
实施例13 6-甲氧基-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-甲氧基-邻羟基苯乙酮溶液(4.98g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-甲氧基-3-甲酰基色酮4.59g，收率75％。
淡黄色结晶粉末，mp：158-159℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝3.93(s，3H，OCH3)，7.31-7.34(m，1H，ArH)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，7.65(d，1H，J＝3.2Hz，ArH)，8.54(s，1H，2-H)，10.41(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3060，2844，1686，1644cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝204(M+，22)，176(100)，161，150，135.
实施例14 7-甲氧基-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加4’-甲氧基-邻羟基苯乙酮溶液(4.5g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到7-甲氧基-3-甲酰基色酮4.41g，收率72％。
淡黄色结晶粉末，mp：188℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝3.93(s，3H，OCH3)，7.31-7.34(m，1H，ArH)，7.48(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，7.65(d，1H，J＝2.8Hz，ArH)，8.54(s，1H，2-H)，10.41(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3060，2845，1686，1644cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝204(M+，12)，189(86)，176，161(100)，135.
实施例15 5，6，7-三氟-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加4’，5’，6’-三氟-邻羟基苯乙酮溶液(5.7g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到5，6，7-三氟-3-甲酰基色酮5.61g，收率82％。
淡黄色结晶粉末，mp：187-188℃.1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ＝7.99-8.03(m，1H，ArH)，8.91(s，1H，2-H)，10.06(s，1H，-CH＝O).13C NMR(d6-DMSO，100MHz)：δ＝103.82，104.04，113.01，120.07，151.40，16f2.78，165.20，172.52，186.64，187.58.IR(KBr)：□＝3061，2854，1693，1655cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝229(M++1，30)，200(100)，174，158，146.HRMS(ESI，[M-H]-)：calcd.：226.9951，Found：226.9948.
实施例16 7，8-苯骈-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在此温度下反应一小时，再在0-5℃下滴加1-羟基-2-萘乙酮溶液(5.7g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到7，8-苯骈-3-甲酰基色酮5.61g，收率82％。
类白色结晶粉末，mp：160℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.71-7.79(m，2H，ArH)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，7.98(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，8.22(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，8.50-8.52(m，1H，ArH)，8.72(s，1H，2-H)，10.47(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3064，2864，1701，1645cm-1.MS(ESI，[M-H]-)：m/z(％)＝223[M+-1，100].
实施例17 6-硝基-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入27.6mL N，N-二甲基甲酰胺(360mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-硝基-邻羟基苯乙酮溶液(5.43g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-硝基-3-甲酰基色酮5.85g，收率89％。
类白色结晶粉末，mp：161℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.74(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.58-8.61(m，2H，ArH)，9.16(d，1H，J＝2.4Hz，2-H)，10.38(S，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3065，2865，1695，1671cm-1.MS(EI)：m/z(％)＝220(M++1，52)，219(M+，12)，191(100)，161，135.
实施例18 6-甲基-8-硝基-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入27.6mL N，N-二甲基甲酰胺(360mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-甲基-3’-硝基-邻羟基苯乙酮溶液(5.85g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-甲基-8-硝基-3-甲酰基色酮6.15g，收率86％。
类白色结晶粉末，mp：178-179℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.59(s，3H，CH3)，8.22(d，1H，J＝2.0Hz，ArH)，8.37-8.38(m，1H，ArH)，8.59(s，1H，2-H)，10.37(s，1H，-CH＝O).IR(KBr)：□＝3060，2860，1702，1655cm-1.MS(ESI，[M-H]-)：m/z(％)＝232[M+-1，100].
实施例19 6-羟基-3-甲酰基色酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的250mL四口反应瓶中加入23.0mL N，N-二甲基甲酰胺(300mmol)和20mL1，2-二氯乙烷，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(18g，溶于50mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，再在0-5℃下滴加5’-羟基-邻羟基苯乙酮溶液(5.43g，30mmol，溶于10mL1，2-二氯乙烷)，滴完后在0-5℃下反应一小时，然后升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应进度。分离纯化步骤同实施例1，得到6-羟基-3-甲酰基色酮5.85g，收率89％。
类白色结晶粉末，mp：235-237℃.1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ＝7.28-7.31(m，1H，ArH)，7.41(d，1H，J＝3.2Hz，ArH)，7.63(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.86(s，1H，2-H)，10.12(s，1H，-CH＝O)，10.26(s，1H，OH).IR(KBr)：□＝3060，2844，1686，1644cm-1.MS(ESI，[M-H]-)：m/z(％)＝189(M+-1，100)。
Claims (9)
1.一种如式(II)所示的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于在C1～C4的卤代烃溶剂中将双(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺于0～5℃反应完全，再在0～5℃下加入如式(I)所示的邻羟基苯乙酮衍生物的C1～C4的卤代烃的溶液，在0-5℃下反应1-4小时，然后升温至25～30℃反应12～16小时，反应产物分离纯化后得到所述的3-甲酰基色酮衍生物(II)，所述卤代烃中的卤素为氟、氯、溴、或碘，所述的投料物质的量比为邻羟基苯乙酮衍生物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺为1∶2～4∶6～16，
式(I)与式(II)中，R同时为下列之一：CH3，H，F，Cl，Br，OH，OCH3或NO2、苯基。
2.如权利要求1所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的投料物质的量比为邻羟基苯乙酮衍生物∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺为1∶2～2.3∶8～12。
3.如权利要求1所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的卤代烃的总用量为邻羟基苯乙酮衍生物质量的20-40倍，其中用于溶解N，N-二甲基甲酰胺的卤代烃的用量为邻羟基苯乙酮衍生物质量的4-16倍。
4.如权利要求3所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的卤代烃的总用量为邻羟基苯乙酮衍生物质量的25～30倍，其中用于溶解N，N-二甲基甲酰胺的卤代烃的用量为邻羟基苯乙酮衍生物质量的4-10倍。
5.如权利要求4所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的卤代烃为1，2-二氯乙烷。
6.如权利要求1所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为将N，N-二甲基甲酰胺溶于C1-C4的氯代烃中在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的氯代烃溶液，滴完后在0-5℃下反应1～4小时，再在0-5℃下滴加邻羟基苯乙酮衍生物的氯代烃溶液，在0-5℃下反应1-4小时，然后升温至25～30℃反应12-16小时，反应产物分离纯化得到3-甲酰基色酮衍生物。
7.如权利要求6所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为将N，N-二甲基甲酰胺溶于C1-C4的氯代烃中在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的氯代烃溶液，滴完后在0-5℃下反应1～2小时，再在0-5℃下加入邻羟基苯乙酮衍生物的氯代烃溶液，在0-5℃下反应0.5～1.5小时后，然后升温至25～30℃反应12～15小时，反应产物分离纯化后得到所述的3-甲酰基色酮衍生物。
8.如权利要求1～7之一所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的分离纯化为：将反应产物加入碎冰，搅拌，水解完全，分离有机层，水层用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机层，水洗，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后重结晶，得到3-甲酰基色酮衍生物。
9.如权利要求8所述的3-甲酰基色酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为N，N-二甲基甲酰胺溶于C1-C4的氯代烃中在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的氯代烃溶液，滴完后在0-5℃下反应1小时，再在0-5℃下加入邻羟基苯乙酮衍生物的1，2-二氯甲烷的溶液，在0-5℃下反应1小时后，然后升温至25～30℃反应12～15小时，将反应产物加入碎冰，搅拌，水解完全，分离有机层，水层用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机层，水洗，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后重结晶，得到3-甲酰基色酮衍生物。
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