CN101357902B - 一种n-甲酰基-2h-4-氯喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

一种n-甲酰基-2h-4-氯喹啉衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法，其特征是：以双(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺为原料，于0～5℃下在有机溶剂中形成Vilsmeier试剂，再控制温度于0～5℃加入结构如式(I)所示的取代邻氨基查尔酮化合物，在0～5℃反应0.5～2小时后，升温至80～100℃反应1～15小时，反应结束后反应产物经分离纯化后得到结构如式(II)所示的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物。本发明具有原料易得、反应条件温和、操作简便、反应收率普遍较高、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。

Description

一种N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法。
(二)技术背景
N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物本身具有一定的药理活性，是目前合成喹啉类药物的重要中间体。
以取代邻氨基查耳酮一步法环合得到N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的合成方法，文献报道较少，目前仅有采用POCl3/DMF合成的Vilsmeier试剂与一系列取代邻氨基查尔酮发生环合反应得到N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物。但是该方法的所用到的试剂POCl3对环境不友好，且该种Vilsmeier试剂活性强，副反应较多，收率不够理想。随着人们环保意识的增强，在工业化生产过程中也越来越注重工业排放物的绿色处理，据调查我国的主要河流和湖泊由于受磷污染，富营养化严重，为控制磷污染，国家环保局对磷排放制定了比较严格的标准。科技工作者也在努力寻求可以替代磷试剂的物质来用于传统反应的方法。
综上所述，开发一种绿色替代合成N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的方法显得尤为重要。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、操作简便、反应收率高、污染少、具有较好推广应用前景的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法，以双(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺为原料，于0～5℃下在有机溶剂中形成Vilsmeier试剂，再控制温度在0～5℃加入结构如式(I)所示的取代邻氨基查尔酮化合物，在所述有机溶剂中，在0～5℃反应0.5～2小时后，升温至80～100℃反应1～15小时，反应结束后反应产物经分离纯化后得到结构如式(II)所示的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物。反应方程式如下：
Figure G2008101209038D00021
式(I)、式(II)中，R选自下列之一：C6H5、p-ClC6H4、p-(OCH3)C6H4、p-(NO2)C6H4、m-FC6H4、m-BrC6H4、2-F-6-ClC6H3、furan-2-y1、thiophen-2-y1、3-(CH3)-4(CH3)C6H3。
其中，双(三氯甲基)碳酸酯与N，N-二甲基甲酰胺制备Vilsmeier试剂，然后进行Vilsmeier-Hacck反应。
所述的有机溶剂选自下列之一：(1)取代苯类，(2)卤代烃类，(3)腈类，(4)醚类。具体可选自下列之一：甲苯、氯苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈、丙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环。优选取代苯类和卤代烃类，取代苯类中最优选甲苯、卤代烃类中最优选1，1，2，2-四氯乙烷。
本发明中投料物质的量比取代邻氨基查尔酮(I)：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺推荐为1:2～10:6～30，优选1:3～9:9～27，更优选1:4～8:12～24。
所述的有机溶剂的总质量用量为取代邻氨基查尔酮化合物质量的30～80倍，优选30～60倍。
所述的Vilsmeier试剂按照如下方法制得：将N，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，在0～5℃下滴加用有机溶剂溶解的双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，滴完后在0～5℃下反应0.5～2h。
进一步，所述的反应体系升温至85～95℃反应2～6小时，更优选升温至90℃反应3小时。
本发明所述的分离纯化可采取如下步骤：将反应产物加入碎冰，搅拌，调节pH到8～10，水解完全，分离出有机层，水层用同一有机溶剂萃取，合并有机层，有机层经水洗，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸去有机溶剂，得到N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物粗产品，最后用石油醚和乙酸乙酯(体积比20:1)的展开剂过柱得到最终的纯产品。
具体推荐所述的制备方法按照如下步骤进行：将N，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，在0～5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，滴完后在0～5℃下反应0.5～2h，然后在0～5℃下滴加取代邻氨基查尔酮化合物的甲苯溶液，在0～5℃下反应0.5～2h小时，然后升温至85～95℃反应2～6小时，点板显示反应完全后，将反应混合物加入到碎冰中，搅拌，调节pH到8左右，水解完全，分离出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机层，有机层经水洗，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去有机溶剂，得到N-甲酰基-2H-4-氯喹啉粗产品，最后用石油醚和乙酸乙酯(20:1)的展开剂过柱得到最终的纯产品。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
(1)与原有方法采用POCl3和DMF来制备Vilsmeier试剂进行反应相比，革除了磷污染源并大大减少了DMF的用量，反应收率均得到了较大的提高，是一种较为清洁的合成工艺；
(2)以BTC和DMF来制备Vilsmeier试剂应用于取代邻氨基查尔酮的环合反应，不但收率高、纯度好，而且还使反应底物选择面大大拓宽，解决了以前对于不同取代基的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物，收率变化较大的问题；
综上，本发明具有原料易得、反应条件温和、操作简便、反应收率普遍较高、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
在一个装有磁力搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的50mL三口反应瓶中加入0.66gN，N-二甲基甲酰胺，冰水浴下搅拌降温至0～5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(0.891g，3mmol，溶于3mL甲苯)，滴完后在0～5℃下反应45min，再在0～5℃下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮的甲苯溶液(0.224g，1mmol，溶于3mL甲苯)，滴完后在0～5℃下反应1小时，然后升温至90℃反应3小时，TLC跟踪反应进度。反应结束后，将反应产物进行分离纯化：以上反应混合物倒入15g碎冰，用10％NaOH溶液调PH值到8左右，再搅拌0.5h水解完全，然后分离出有机层，水层再用甲苯3mL×2萃取两遍，合并有机层，有机层用20mL水洗涤一遍，然后用饱和食盐水20mL洗涤一遍，将洗涤后的有机层加入无水硫酸镁干燥，旋转蒸去溶剂，再用石油醚和乙酸乙酯(20:1)的展开剂进行过柱，得到N-甲酰基-4-氯-2苯基-2H-喹啉0.24g，收率88％。
油状液体；IR(KBr，cm-1)：1682，952，759；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.38(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.71(d，1H，J＝6.5Hz，3-H)，7.23-7.32(m，3H，ArH)，7.39-7.43(m，3H，ArH)，7.54(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.60(d，1H，J＝1.0Hz，ArH)，7.61(d，2H，J＝1.5Hz，ArH)，8.83(s，1H，CHO)；MS(EI)：m/s(％)269(M+，60)，271([M+2]+，20)，192(48)，164(100).
实施例2N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
在一个装有磁力搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的50mL三口反应瓶中加入0.54gN，N-二甲基甲酰胺，冰水浴下搅拌降温至0-5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(0.594g，2mmol，溶于2mL甲苯)，滴完后在0～5℃下反应45min，再在0～5℃下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮的甲苯溶液(0.224g，1mmol，溶于3mL甲苯)，滴完后在0～5℃下反应2小时，然后升温至90℃反应3小时，TLC跟踪反应进度。后处理同实施例1，收率56％。物性数据同实施例1。
实施例3N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
在一个装有磁力搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的50mL三口反应瓶中加入2.2gN，N-二甲基甲酰胺和8mL甲苯，冰水浴下搅拌降温至0～5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(2.97g，10mmol，溶于6mL甲苯)，滴完后在0～5℃下反应45min，再在0～5℃下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮的甲苯溶液(0.224g，1mmol，溶于2mL甲苯)，滴完后在0～5℃下反应2小时，然后升温至90℃反应3小时，TLC跟踪反应进度。后处理同实施例1，收率86％。物性数据同实施例1。
实施例4N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
在一个装有磁力搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的50mL三口反应瓶中加入1.1gN，N-二甲基甲酰胺和8mL甲苯，冰水浴下搅拌降温至0～5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(1.485g，5mmol，溶于4mL甲苯)，滴完后在0～5℃下反应45min，再在0～5℃下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮的甲苯溶液(0.224g，1mmol，溶于3mL甲苯)，滴完后在0-5℃下反应45min，然后升温至100℃反应1小时，TLC跟踪反应进度。后处理同实施例1，收率53％，物性数据同实施例1。
实施例5N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
在一个装有磁力搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的50mL三口反应瓶中加入1.32gN，N-二甲基甲酰胺和8mL甲苯，冰水浴下搅拌降温至0～5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(1.782g，6mmol，溶于5mL甲苯)，滴完后在0～5℃下反应45min，再在0～5℃下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮的甲苯溶液(0.224g，1mmol，溶于3mL甲苯)，滴完后在0-5℃下反应45min，然后升温至100℃反应15小时，TLC跟踪反应进度。后处理同实施例1，收率81％，物性数据同实施例1。
实施例6N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:5:15，溶剂为甲苯，在85℃反应4小时，其它操作同实例1，收率31％，物性数据同实施例1。
实施例7N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:5:15，溶剂为甲苯，在93℃反应6小时，其它操作同实例1，收率85％，物性数据同实施例1。
实施例8N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:7:31，溶剂为甲苯，在80℃反应8小时，其它操作同实例1，收率18％，物性数据同实施例1。
实施例9N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:10:30，溶剂为甲苯，在85℃反应8小时，其它操作同实例1，收率32％，物性数据同实施例1。
实施例10N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
在一个装有磁力搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的50mL三口反应瓶中加入0.66gN，N-二甲基甲酰胺，冰水浴下搅拌降温至0～5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(0.891g，3mmol，溶于3mL乙腈)，滴完后在0～5℃下反应45min，再在0～5℃下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮的乙腈溶液(0.224g，1mmol，溶于3mL乙腈)，滴完后在0～5℃下反应1小时，然后升温至90℃反应3小时，TLC跟踪反应进度。反应结束后，将反应产物进行分离纯化：以上反应混合物倒入15g碎冰，用10％NaOH溶液调PH值到9左右，再搅拌0.5h水解完全，然后分离出有机层，水层再用乙腈3mL×2萃取两遍，合并有机层，有机层用20mL水洗涤一遍，然后用饱和食盐水20mL洗涤一遍，将洗涤后的有机层加入无水硫酸镁干燥，旋转蒸去溶剂，再用石油醚和乙酸乙酯(20:1)的展开剂进行过柱，得到N-甲酰基-4-氯-2苯基-2H-喹啉0.17g，收率63％。物性数据同实施例1。
实施例11N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
在一个装有磁力搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的50mL三口反应瓶中加入0.66gN，N-二甲基甲酰胺，冰水浴下搅拌降温至0～5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(1.491g，5mmol，溶于4mL2-甲基四氢呋喃)，滴完后在0～5℃下反应45min，再在0～5℃下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮的2-甲基四氢呋喃溶液(0.224g，1mmol，溶于3mL2-甲基四氢呋喃)，滴完后在0～5℃下反应1小时，然后升温至90℃反应3小时，TLC跟踪反应进度。反应结束后，将反应产物进行分离纯化：以上反应混合物倒入15g碎冰，用10％NaOH溶液调PH值到9左右，再搅拌0.5h水解完全，然后分离出有机层，水层再用乙腈3mL×2萃取两遍，合并有机层，有机层用20mL水洗涤一遍，然后用饱和食盐水20mL洗涤一遍，将洗涤后的有机层加入无水硫酸镁干燥，旋转蒸去溶剂，再用石油醚和乙酸乙酯(20：1)的展开剂进行过柱，得到N-甲酰基-4-氯-2苯基-2H-喹啉0.14g，收率51％。物性数据同实施例1。
实施例12N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制备
在一个装有磁力搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的50mL三口反应瓶中加入0.66gN，N-二甲基甲酰胺，冰水浴下搅拌降温至0～5℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液(0.891g，3mmol，溶于3mL1，1，2，2-四氯乙烷)，滴完后在0～5℃下反应45min，再在0～5℃下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查尔酮的1，1，2，2-四氯乙烷溶液(0.224g，1mmol，溶于3mL1，1，2，2-四氯乙烷)，滴完后在0～5℃下反应1小时，然后升温至90℃反应3小时，TLC跟踪反应进度。反应结束后，将反应产物进行分离纯化：以上反应混合物倒入15g碎冰，用10％NaOH溶液调PH值到9左右，再搅拌0.5h水解完全，然后分离出有机层，水层再用1，1，2，2-四氯乙烷3mL×2萃取两遍，合并有机层，有机层用30mL水洗涤一遍，然后用饱和食盐水30mL洗涤一遍，将洗涤后的有机层加入无水硫酸镁干燥，旋转蒸去溶剂，再用石油醚和乙酸乙酯(20：1)的展开剂进行过柱，得到N-甲酰基-4-氯-2苯基-2H-喹啉0.23g，收率85％。物性数据同实施例1。
实施例13N-甲酰基-4-氯-2-(4-氯苯)-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-(4-氯苯)查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:3:9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率92％。
黄色固体；mp118-120℃；IR(KBr，cm-1)：1675，839，756；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.31(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.40(d，1H，J＝6.0Hz，3-H)，7.04-7.06(m，1H，ArH)，7.21(s，4H，ArH)，7.26-7.33(m，2H，ArH)，7.71(m，1H，ArH)，8.66(s，1H，CHO)；MS(EI)：m/s(％)304([M+1]+，66)，305([M+2]+，31)，192(48)，164(100).
实施例14N-甲酰基-4-氯-2-(3-氯苯)-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-(4-氯苯)查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1：3：9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率93％。
黄色固体；mp75-77℃；IR(KBr，cm-1)：1675，831，761；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.33(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.40(d，1H，J＝6.0Hz，3-H)，7.08-7.16(m，1H，ArH)，7.14-7.36(m，5H，ArH)，7.71-7.74(m，2H，ArH)，8.68(s，1H，CHO)；MS(EI)：m/s(％)304([M+1]+，34)，305([M+2]+，18)，192(61)，164(100).
实施例15N-甲酰基-4-氯-2-(4-甲氧基苯)-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-(4-甲氧基苯)查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:3:9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率85.5％。
油状液体；mp116-119℃；IR(KBr，cm-1)：1687，838，759；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.33(d，1H，J＝6.0Hz，2-H)，6.40(d，1H，J＝6.0Hz，3-H)，6.78-6.80(m，2H，ArH)，7.04-7.06(m，1H，ArH)，7.22-7.23(m，2H，ArH)，7.26-7.32(m，2H，ArH)，7.72-7.74(m，1H，ArH)，8.67(s，1H，CHO)；MS(EI)：m/s(％)299(M+，27)301([M+2]+，9)，164(35)，149(100).
实施例16N-甲酰基-4-氯-2-(4-硝基苯)-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-(4-硝基苯)查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:3:9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率81％。
黄色固体，mp151-153℃；IR(KBr，cm-1)：1674，841，757；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.37(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.51(d，1H，J＝6Hz，3-H)，7.08-7.10(m，1H，ArH)，7.30-7.38(m，2H，ArH)，7.45-7.47(m，2H，ArH)，7.74-7.75(m，1H，ArH)，8.11-8.14(m，2H，ArH)，，8.70(s，1H，CHO)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：51.8，118.1，123.2，124.1，126.1，126.2，128.3，130.0，130.7，144.1，161.4；MS(EI)：m/s(％)314(M+，9)，316([M+2]+，3)，192(33)，164(100)；HRMS-EI+：Calcd.forC16H11ClN2O3：314.0443；Found：314.0458.
实施例17N-甲酰基-4-氯-2-(3-溴苯)-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-(3-溴苯)查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:3:9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率83.3％。
黄色固体；mp73-75℃；IR(KBr，cm-1)：1685，833，758；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.34(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.41(d，1H，J＝6.5Hz，3-H)，7.01-7.16(m，2H，ArH)，7.22(d，1H，J＝7.0Hz，ArH)，7.28-7.35(m，3H，ArH)，7.38-7.44(m，1H，ArH)，7.73-7.75(m，1H，ArH)，8.69(s，1H，CHO)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：52.0，118.1，122.9，124.0，124.3，125.9，126.0，129.3，130.3，131.6，134.4，140.2，161.6；MS(EI)：m/s(％)348([M+2]+，28)，250([M+4]+，7)，192(70)，164(100)；HRMS-EI+：Calcd.forC16H11BrClNO：346.9701；Found：346.9713.
实施例18N-甲酰基-4-氯-2-(3-氟苯)-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-(3-氟苯)查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1：3：9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率87.0％。
油状液体；IR(KBr，cm-1)：1682，844，759；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.34(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.42(d，1H，J＝6.5Hz，3-H)，6.92-7.09(m，2H，ArH)，7.08-7.09(m，2H，ArH)，7.22-7.24(m，1H，ArH)，7.25-7.72(m，2H，ArH)，7.73(d，1H，J＝1.5，ArH)，8.69(s，1H，CHO)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：52.1，114.2，114.4，115.3，115.5，118.1，123.0，124.2，124.3，125.9，129.2，130.3，130.4，134.5，161.5；MS(EI)：m/s(％)287(M+，39)，289([M+2]+，13)，192(55)，164(100)；HRMS-EI+：Calcd.forC16H11ClFON：287.0500；Found：287.0513.
实施例19N-甲酰基-4-氯-2-(2-氯-6-氟苯)-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-(2-氯-6-氟苯)查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:3:9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率94％。
油状液体；IR(KBr，cm-1)：1687，759；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.09(d，1H，J＝5.5Hz，2-H)，6.86(d，1H，J＝1Hz，3-H)，6.87-6.93(m，1H，ArH)，7.13-7.22(m，3H，ArH)，7.25-7.28(m，1H，ArH)，7.36-7.39(m，1H，ArH)，7.70-7.72(m，1H，ArH)，8.80(s，1H，CHO)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：50.7，115.0，115.2，116.0，121.0，124.9，125.7，125.8，125.8，128.5，129.7，129.8，130.3，162.1；MS(EI)：m/s(％)321(M+，4)，286(33)，288([M+2]+，11)，192(45)，164(100)；HRMS-EI+：Calcd.forC16H10Cl2FNO：321.0110；Found：321.0123.
实施例20N-甲酰基-4-氯-2-呋喃-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-呋喃查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:3:9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率83.3％。
黄色固体；mp120-122℃.IR(KBr，cm-1)：1677，849，764.1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.38(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.63(d，1H，J＝6Hz，3-H)，6.87-6.89(m，1H，5’-H)，6.97-6.98(m，1H，4’-H)，7.07-7.09(m，1H，ArH)，7.17-7.18(d，1H，J＝1.5Hz，ArH)，7.26-7.34(m，2H，3’-H and ArH)，7.72-7.74(m，1H，ArH)，8.68(s，1H，CHO)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：48.1，118.0，124.2，125.9，126.2，126.9，129.3，130.3，134.1，140.7，160.8；MS(EI)：m/s(％)259(M+，27)，261([M+2]+，9)，230(70)，164(100)；HRMS-EI+：Calcd.forC14H19ClNO2：259.0387；Found：259.0400.
实施例21N-甲酰基-4-氯-2-噻吩-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-噻吩查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:3:9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率86.0％。
黄色固体；mp130-132℃.IR(KBr，cm-1)：1687，785；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：6.37(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.63(d，1H，J＝6.0Hz，3-H)，6.86-6.88(m，1H，5’-H)，6.97(d，1H，J＝3.0Hz，4’-H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.17(d，1H，J＝5Hz，ArH)，7.26-7.33(m，2H，3’-H and ArH)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，8.67(s，1H，CHO)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：48.1，118.3，124.2，124.2，125.8，125.9，126.2，126.4，126.9，129.3，130.3，134.1，140.7，160.8；MS(EI)：m/s(％)275(M+，15)，277([M+2]+，5)，246(73)，164(100)；HRMS-EI+：Calcd.forC14H10ClNOS：275.0178；Found：275.0172.
实施例22N-甲酰基-4-氯-2-(3，4-二甲基苯)-2H-喹啉的制备
投料摩尔比为1-(2-氨基苯)-3-(3，4-二甲基苯)查尔酮：双(三氯甲基)碳酸酯：N，N-二甲基甲酰胺为1:3:9，溶剂为甲苯，在90℃反应3小时，其它操作同实例1，收率90.0％。
黄色固体；mp81-83℃.IR(KBr，cm-1)：1672，765；1H-NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ：2.18(s，6H，CH3)，6.32(d，1H，J＝6.5Hz，2-H)，6.37(d，1H，J＝6.5Hz，3-H)，6.97-7.01(m，2H，ArH)，7.05-7.07(m，2H，ArH)，7.25-7.30(m，2H，ArH)，7.70-7.72(m，1H，ArH)，8.67(s，1H，CHO)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：19.5，19.8，52.6，118.1，124.6，125.3，125.7，128.3，128.6，130.0，130.0，134.8，135.4，136.9，137.1，161.5；MS(EI)：m/s(％)297(M+，15)，299([M+2]+，4)，192(35)，164(100)；HRMS-EI+：Calcd.forC18H16ClNO：297.0911；Found：297.0920.

Claims (6)

1.一种如式(II)所示的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法，其特征是：以双(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺为原料，于0～5℃下在有机溶剂中形成Vilsmeier试剂，再控制温度于0～5℃加入结构如式(I)所示的取代邻氨基查尔酮化合物，在所述有机溶剂中，在0～5℃反应0.5～2小时后，升温至90～100℃反应1～15小时，反应结束后反应产物经分离纯化后得到结构如式(II)所示的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物；所述的有机溶剂为甲苯或1，1，2，2-四氯乙烷；投料物质的量比取代邻氨基查尔酮(I)∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺为1∶3～9∶9～27；所述有机溶剂的总质量用量为取代邻氨基查尔酮化合物质量的30～80倍；
Figure FSB00000088627700011
式(I)、式(II)中，R选自下列之一：C6H5、p-ClC6H4、p-(OCH3)C6H4、p-(NO2)C6H4、m-FC6H4、m-BrC6H4、2-F-6-ClC6H3、furan-2-yl、thiophen-2-yl、3-(CH3)-4(CH3)C6H3。
2.如权利要求1所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的总质量用量为取代邻氨基查尔酮化合物质量的30～60倍。
3.如权利要求1或2所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方 法，其特征在于所述的Vilsmeier试剂按照如下方法制得：将N，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，在0～5℃下滴加用有机溶剂溶解的双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，滴完后在0～5℃下反应0.5～2h。
4.如权利要求3所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的反应体系升温至90～95℃反应2～6小时。
5.如权利要求1所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的分离纯化为：将反应产物加入碎冰，搅拌，调节pH到8～10，水解完全，分离出有机层，水层用同一有机溶剂萃取，合并有机层，有机层经水洗，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物粗产品，最后用石油醚和乙酸乙酯的展开剂过柱得到最终的纯产品。
6.如权利要求5所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为：将N，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，在0～5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，滴完后在0～5℃下反应0.5～2h，然后在0～5℃下滴加取代邻氨基查尔酮化合物的甲苯溶液，在0～5℃下反应0.5～2h，然后升温至90～95℃反应2～6小时，点板显示反应完全后，将反应混合物加入到碎冰中，搅拌，调节pH到8，水解完全后分离出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机层，有机层经水洗，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物粗产品，最后用石油醚和乙酸乙酯的展开剂过柱得到最终的纯产品。 
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