CN104098507B - 一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法 - Google Patents
一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104098507B CN104098507B CN201410346966.0A CN201410346966A CN104098507B CN 104098507 B CN104098507 B CN 104098507B CN 201410346966 A CN201410346966 A CN 201410346966A CN 104098507 B CN104098507 B CN 104098507B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- arh
- hydroxyindole
- spirocyclopropane
- derivant
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法,属于有机合成技术领域。通过α-酮酸酯与α,β-不饱和羟吲哚化合物在磷试剂的促进下反应得到羟吲哚螺环丙烷衍生物;本发明所用原料简单易得,稳定性好;合成的羟吲哚螺环丙烷衍生物含有多个季碳中心,且季碳原子上取代基的种类丰富,可以灵活变换;本发明所合成的化合物具有潜在药物活性,为含羟吲哚螺环丙烷结构的新型药物分子的设计合成和开发提供了候选化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法,属于有机合成技术领域。
背景技术
3,3'-螺羟吲哚类化合物广泛存在于天然产物及药物分中,对这类化合物的高效合成吸引着有机化学家浓厚的研究兴趣。羟吲哚螺环丙烷衍生物代表了一类重要的3,3'-螺羟吲哚化合物,这类化合物具有丰富的药物活性,如抗癌活性(Sampson,P.B.;etal.U.S.PatentWO2010/115279A1,2010;Pauls,H.W.;etal.U.S.PatentWO2012/048411A1,2012),并对肥胖症及糖尿病具有较好的疗效(Chen,L.;etal.U.S.PatentWO2011/070039A1,2011),同时可作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(He,Y.;etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2105-2108;U.S.PatentWO2004/037247A1,2004);此外这类化合物还是天然产物全合成的重要中间体(Carreira,E.M.;etal.J.Am.Chem.Soc.2005,127,11505-11515.)。
鉴于此,发展高效、高选择性地合成羟吲哚螺环丙烷衍生物的方法,具有较高的应用价值。目前主要的合成方法是过渡金属催化重氮化合物与烯烃的[1+2]环化反应,包括过渡金属催化重氮羟吲哚与活化烯的[1+2]环化反应,以及过渡金属催化重氮化合物与α,β-不饱和羟吲哚化合物的[1+2]环化反应(Zhou,J.;etal.Org.Lett.2013,15,42-45;J.Am.Chem.Soc.2013,135,8197-8200;Takayoshi,A.;etal.Synlett2013,24,29-31;He,Y.;etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2105-210.)。但由于重氮化合物一般稳定性较差,且具有爆炸的风险,造成了这类合成方法较大的局限性。此外,近年来报道的有机催化羟吲哚衍生物的串联环化反应,为羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成提供了另一种有效的途径(Malkov,A.V.;etal.Adv.Synth.Catal.2013,355,829-835;Chem.Eur.J.2012,18,14929-14933;Lu,Y.;etal.Chem.Eur.J.2012,18,8315-8319;Bencivenni,G.;Chem.Eur.J.2011,17,2842-2845.)。然而,对具有多个季碳中心(尤其是具有多个全碳季碳中心)的羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,仍然缺乏有效的方法。最近,Malkov等人利用有机催化α-氯代-β-二羰基化合物与靛红衍生的活化烯的[1+2]环化反应,成功合成了具有两个连续全碳季碳中心的羟吲哚螺环丙烷化合物(Malkov,A.V.;etal.Chem.Eur.J.2012,18,14929-14933.)。然而,在该报道中,季碳原子上取代基的种类非常有限。因此,发展从简单、稳定、易得的原料出发,合成具有多个全碳季碳中心的羟吲哚螺环丙烷衍生物的方法,仍然是有机合成中一个值得研究并富有挑战性的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种立体选择性合成具有三个连续手性中心,并包含两个全碳季碳原子的羟吲哚螺环丙烷衍生物,本发明还提供了羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法。
本发明是采用以下技术方案实现的:
一种羟吲哚螺环丙烷衍生物,具有如式I所示的结构式:
它是通过II:α-酮酸酯
与III:α,β-不饱和羟吲哚化合物
在磷试剂IV
的促进下反应得到;
式中R1,R2,R4选自烷基、芳基中的一种;R3选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种;R5选自氢、烷基、芳基、酰基中的一种;R6,R7,R8选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基中的一种。
本发明提供的羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法,具体制备步骤如下:
将α-酮酸酯及α,β-不饱和羟吲哚化合物溶于有机溶剂中,所得反应混合物置于低温下搅拌10~15分钟,随后将被反应溶剂稀释的磷试剂在5~15分钟内滴加至上述反应混合物中,α-酮酸酯、α,β-不饱和羟吲哚化合物及磷试剂的摩尔投料比为1:1.05~1.1:1.05~1.1,滴加完毕后将反应自然升温至室温,继续搅拌3~24小时,反应完成后旋蒸除去溶剂,粗产品经200~300目硅胶柱层析纯化,采用石油醚-乙酸乙酯体积比为15:1~5:1的混合溶液作洗脱液,得到高纯度羟吲哚螺环丙烷衍生物。所得纯品计算收率,根据目标化合物不同,收率为62~99%。
上述合成方法中,所述有机溶剂包括烃类溶剂中的甲苯、苯;醚类溶剂中的四氢呋喃、乙醚;卤代烃类溶剂中的二氯甲烷、氯仿,选取上述溶剂中的任一种。
上述合成方法中,所述低温采用-45~-78℃。
上述合成方法中,所述磷试剂包括六甲基亚磷酰三胺、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯基膦中的任一种。
上述合成方法中,所述反应溶剂稀释的磷试剂浓度为0.40~0.44mol/L。
本发明的有益效果:
(1)本发明所用原料简单易得,稳定性好;
(2)合成的羟吲哚螺环丙烷衍生物含有多个季碳中心,且季碳原子上取代基的种类丰富,可以灵活变换;
(3)本发明所合成的化合物具有潜在的药物活性,为含羟吲哚螺环丙烷结构的新型药物分子的设计合成和开发提供了候选化合物。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的技术方案,但不局限于以下实施例。
以下实施例中所用α-酮酸酯由市场购买获得或参照已知合成方法,由取代的苯酚与草酰氯单乙酯通过傅克酰基化反应制备(参见Zhang,Z.;etal.J.Org.Chem.2008,73,3842-3847.),其结构通式为Ⅱ:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物采用已知合成方法,由靛红与相应的磷叶立德经Wittig反应制备(参见Shi,M.,etal.Eur.J.Org.Chem.2011,2668-2672.),其结构通式为Ⅲ:
所合成的羟吲哚螺环丙烷衍生物的结构通式为Ι:
以上结构通式中:R1,R2,R4选自烷基、芳基;R3选自氢、卤素原子、烷基、烷氧基;R5选自氢、烷基、芳基、酰基。
实施例1:
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=H,R4=Ph,R5=Bn。
在带有磁搅拌子的25mLschlenk瓶中,依次加入1.5mL二氯甲烷、α-酮酸酯(R1=Ph,R2=OEt)36mg(0.20mmol)及α,β-不饱和羟吲哚化合物(R3=H,R4=Ph,R5=Bn)71mg(0.21mmol),所得反应混合物置于-78℃下搅拌10分钟,随后将被0.5mL二氯甲烷稀释的六甲基亚磷酰三胺38μL(0.21mmol),浓度为0.42mol/L,在5分钟内滴加至上述反应混合物中,滴加完毕后将反应慢慢升温至室温,继续搅拌22小时,反应完成后旋蒸除去溶剂,粗产品经200~300目硅胶柱层析纯化得到羟吲哚螺环丙烷目标化合物,洗脱剂为石油醚(沸程60~90摄氏度):乙酸乙酯,体积比为10:1~5:1,梯度洗涤;得到白色固体纯品95mg,收率为95%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=7.4Hz,2H,ArH),7.64(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.54(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.37-7.27(m,6H,ArH),7.21(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.15(t,J=7.7Hz,1H,ArH),7.09(d,J=7.5Hz,2H,ArH),6.86-6.75(m,2H,ArH),6.63(d,J=7.8Hz,1H,ArH),5.14(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.94(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.50(s,1H,CH),4.27-4.14(m,2H,OCH2),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC33H28NO4502.2013,found502.2012。
实施例2
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=5-Me,R4=Ph,R5=Bn。
合成步骤与实施例1基本相同,不同之处列出如下:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物R3=5-Me,R4=Ph,R5=Bn,用量为75mg(0.21mmol),室温反应时间为24小时,得到淡黄色固体纯品102mg,收率为99%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=7.4Hz,2H,ArH),7.63(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.53(t,J=7.4Hz,2H,ArH),7.33-7.18(m,8H,ArH),7.09(d,J=7.4Hz,2H,ArH),6.94(d,J=7.9Hz,1H,ArH),6.68(d,J=7.9Hz,1H,ArH),6.42(s,1H,ArH),5.12(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.91(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.50(s,1H,CH),4.26-4.12(m,2H,OCH2),2.09(s,3H,CH3),1.23(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC34H30NO4516.2169,found516.2180。
实施例3
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=5-MeO,R4=Ph,R5=Bn。
合成步骤与实施例1基本相同,不同之处列出如下:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物R3=5-MeO,R4=Ph,R5=Bn,用量为77mg(0.21mmol),反应混合物在-70℃搅拌15分钟,磷试剂在15分钟内滴加完毕,室温反应时间为21小时,得到白色固体纯品102mg,收率为96%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.64(t,J=7.3Hz,1H,ArH),7.54(t,J=7.7Hz,2H,ArH),7.28-7.18(m,8H,ArH),7.10(d,J=7.1Hz,2H,ArH),6.72-6.65(m,2H,ArH),6.26(brs,1H,ArH),5.11(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.90(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.52(s,1H,CH),4.30-4.13(m,2H,OCH2),3.46(s,3H,OCH3),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC34H30NO5532.2118,found532.2119。
实施例4
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=7-Cl,R4=Ph,R5=Bn。
合成步骤与实施例1基本相同,不同之处列出如下:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物R3=7-Cl,R4=Ph,R5=Bn,用量为83mg(0.22mmol),六甲基亚膦酰三胺的用量为40μL(0.22mmol),浓度为0.44mol/L,室温反应时间为24小时,得到淡黄色固体纯品66mg,收率为62%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.64(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.54(t,J=7.4Hz,2H,ArH),7.34-7.20(m,8H,ArH),7.10(t,J=8.0Hz,3H,ArH),6.71(t,J=7.9Hz,1H,ArH),6.46(d,J=7.7Hz,1H,ArH),5.55(d,J=16.3Hz,1H,1/2PhCH 2 ),5.44(d,J=16.3Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.51(s,1H,CH),4.21-4.10(m,2H,OCH2),1.19(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC33H27ClNO4536.1623,found536.1623.
实施例5
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=6-Br,R4=Ph,R5=Bn。
合成步骤与实施例1基本相同,不同之处列出如下:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物R3=6-Br,R4=Ph,R5=Bn,用量为88mg(0.21mmol),所用反应溶剂为甲苯,磷试剂采用亚磷酸三乙酯36μL(0.21mmol),室温反应时间为5小时,得到淡黄色固体纯品115mg,收率为99%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.66(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.56(t,J=7.4Hz,2H,ArH),7.38-7.27(m,6H,ArH),7.21(t,J=7.4Hz,2H,ArH),7.06(d,J=7.6Hz,2H,ArH),6.96-6.90(m,2H,ArH),6.46(d,J=8.6Hz,1H,ArH),5.11(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.88(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),6.49(s,1H,CH),4.27-4.13(m,2H,OCH2),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC33H27BrNO4580.1118,found580.1121.
实施例6
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=H,R4=4-MeOPh,R5=Bn。
合成步骤与实施例1基本相同,不同之处列出如下:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物R3=H,R4=4-MeOPh,R5=Bn,用量为81mg(0.22mmol),六甲基亚膦酰三胺的用量为40μL(0.22mmol),浓度为0.44mol/L,室温反应时间为24小时,得到淡黄色固体纯品90mg,收率为85%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.39-7.30(m,6H,ArH),7.22(t,J=7.7Hz,2H,ArH),7.16(t,J=7.7Hz,1H,ArH),7.11(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.04(d,J=7.6Hz,2H,ArH),6.81(t,J=7.6Hz,2H,ArH),6.61(d,J=8.1Hz,1H,ArH),5.16(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.96(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.48(s,1H,CH),4.29-4.16(m,2H,OCH2),3.94(s,3H,OCH3),1.26(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC34H30NO5532.2118,found532.2122.
实施例7
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=H,R4=3-pyridyl,R5=Bn。
合成步骤与实施例1基本相同,不同之处列出如下:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物R3=H,R4=3-pyridyl,R5=Bn,用量为72mg(0.21mmol),磷试剂采用亚磷酸三甲酯25μL(0.21mmol),室温反应时间为21小时,得到淡黄色固体纯品99mg,收率为99%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(brs,1H,pyridyl-H),8.87(brs,1H,pyridyl-H),8.58(d,J=7.9Hz,1H,pyridyl-H),7.53-7.48(m,1H,pyridyl-H),7.38-7.20(m,8H,ArH),7.16(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.06(d,J=7.5Hz,2H,ArH),6.86-6.79(m,2H,ArH),6.63(d,J=7.6Hz,1H,ArH),5.14(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.92(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.45(s,1H,CH),4.26-4.15(m,2H,OCH2),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC32H27N2O4503.1965,found503.1965。
实施例8
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=H,R4=Ph,R5=Me。
合成步骤与实施例1基本相同,不同之处列出如下:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物R3=H,R4=Ph,R5=Me,用量为56mg(0.21mmol),反应溶剂为乙醚,反应混合物在-68℃搅拌15分钟,室温反应时间为20小时,得到淡黄色固体纯品81mg,收率为95%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.23(m,2H,ArH),7.66-7.59(m,1H,ArH),7.53(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.34-7.25(m,2H,ArH),7.20(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.12-7.03(m,2H,ArH),6.91(d,J=7.7Hz,1H,ArH),6.85(td,J=7.7,1.0Hz,1H,ArH),6.63(dd,J=7.7,0.8Hz,1H,ArH),4.43(s,1H,CH),4.26-4.16(m,2H,OCH2),3.33(s,3H,NCH3),1.27(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC27H24NO4426.1700,found426.1701.
实施例9
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=Ph,R2=OEt,R3=H,R4=Ph,R5=allyl。
合成步骤与实施例1基本相同,不同之处列出如下:
所用α,β-不饱和羟吲哚化合物R3=H,R4=Ph,R5=allyl,用量为55mg(0.20mmol),反应溶剂为乙醚,六甲基亚磷酰三胺用量为36μL(0.20mmol),浓度为0.4mol/L,室温反应时间为20小时,得到白色固体纯品56mg,收率为62%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=7.4Hz,2H,ArH),7.63(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.54(t,J=7.4Hz,2H,ArH),7.29(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.23-7.17(m,3H,ArH),7.07(d,J=7.4Hz,2H,ArH),6.90(d,J=7.8Hz,1H,ArH),6.83(t,J=7.6Hz,1H,ArH),6.63(d,J=7.5Hz,1H,ArH),5.94-5.84(m,1H,vinyl-H),5.32-5.22(m,2H,vinyl-H),4.53-4.37(m,2H,NCH2),4.46(s,1H,CH),4.25-4.12(m,2H,OCH2),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC29H26NO4452.1856,found452.1861.
实施例10
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=4-MePh,R2=OEt,R3=H,R4=Ph,R5=Bn。
在带有磁搅拌子的25mLschlenk瓶中,依次加入1.5mL二氯甲烷、α-酮酸酯(R1=4-MePh,R2=OEt)39mg(0.20mmol)及α,β-不饱和羟吲哚化合物(R3=H,R4=Ph,R5=Bn)71mg(0.21mmol),所得反应混合物置于-78℃下搅拌10分钟,随后将被0.5mL二氯甲烷稀释的六甲基亚磷酰三胺38μL(0.21mmol),浓度为0.42mol/L,在5分钟内滴加至上述反应混合物中,滴加完毕后将反应慢慢升温至室温搅拌22小时,反应完成后旋蒸除去溶剂,粗产品经200~300目硅胶柱层析纯化得到羟吲哚螺环丙烷目标化合物,洗脱剂为石油醚(沸程60~90摄氏度):乙酸乙酯,体积比为10:1~5:1,梯度洗涤;得到白色固体纯品95mg,收率为92%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=7.3Hz,2H,ArH),7.63(t,J=7.3Hz,1H,ArH),7.54(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.37-7.26(m,5H,ArH),7.15(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.01(d,J=8.1Hz,2H,ArH),6.96(d,J=8.1Hz,2H,ArH),6.85-6.77(m,2H,ArH),6.67(d,J=7.6Hz,1H,ArH),5.12(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.93(d,J=15.8Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.48(s,1H,CH),4.26-4.13(m,2H,OCH2),2.30(s,3H,CH3),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC34H30NO4516.2169,found516.2172.
实施例11
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=4-BrPh,R2=OEt,R3=H,R4=Ph,R5=Bn。
合成步骤与实施例10基本相同,不同之处列出如下:
所用α-酮酸酯R1=4-BrPh,R2=OEt,用量为52mg(0.20mmol),磷试剂采用亚磷酸三甲酯25μL(0.21mmol),室温反应时间为11小时,得到白色固体纯品110mg,收率为95%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.63(t,J=7.3Hz,1H,ArH),7.52(t,J=7.7Hz,2H,ArH),7.39-7.26(m,7H,ArH),7.16(t,J=7.7Hz,1H,ArH),6.97(d,J=8.2Hz,2H,ArH),6.88-6.78(m,2H,ArH),6.68(d,J=7.7Hz,1H,ArH),5.12(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.93(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.51(s,1H,CH),4.26-4.11(m,2H,OCH2),1.23(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC33H27BrNO4580.1118,found580.1125.
实施例12
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=4-FPh,R2=OEt,R3=H,R4=Ph,R5=Bn。
合成步骤与实施例10基本相同,不同之处列出如下:
所用α-酮酸酯R1=4-FPh,R2=OEt,用量为40mg(0.20mmol),反应混合物在-45℃搅拌15分钟,室温反应时间为18小时,得到白色固体纯品94mg,收率为91%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=7.4Hz,2H,ArH),7.63(t,J=7.4Hz,1H,ArH),7.53(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.36-7.27(m,5H,ArH),7.16(td,J=7.7,0.9Hz,1H,ArH),7.10-7.03(m,2H,ArH),6.91(t,J=8.7Hz,2H,ArH),6.82(t,J=7.8Hz,2H,ArH),6.64(d,J=7.6Hz,1H,ArH),5.13(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.93(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.51(s,1H,CH),4.26-4.15(m,2H,OCH2),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC33H27FNO4520.1919,found520.1927.
实施例13
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=4-ClPh,R2=OEt,R3=H,R4=Ph,R5=Bn。
合成步骤与实施例10基本相同,不同之处列出如下:
所用α-酮酸酯R1=4-ClPh,R2=OEt,用量为43mg(0.20mmol),磷试剂采用三苯基膦55mg(0.21mmol),室温反应时间为24小时,得到白色固体纯品98mg,收率为92%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.3Hz,2H,ArH),7.66(t,J=7.3Hz,1H,ArH),7.56(t,J=7.8Hz,2H,ArH),7.37(d,J=4.5Hz,4H,ArH),7.33-7.28(m,1H,ArH),7.24(d,J=8.5Hz,2H,ArH),7.19(t,J=7.7Hz,1H,ArH),7.08(d,J=8.5Hz,2H,ArH),6.90-6.83(m,2H,ArH),6.72(d,J=7.5Hz,1H,ArH),5.17(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.97(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.56(s,1H,CH),4.30-4.19(m,2H,OCH2),1.27(t,J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3 );HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC33H27ClNO4536.1623,found536.1621.
实施例14
羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成,结构通式中R1=(E)-PhCH=CH,R2=OMe,R3=H,R4=Ph,R5=Bn。
合成步骤与实施例10基本相同,不同之处列出如下:
所用α-酮酸酯R1=(E)-PhCH=CH,R2=OMe,用量为38mg(0.20mmol),室温反应时间为3小时,得到淡黄色固体纯品67mg,收率为65%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.16(m,2H,ArH),7.61-7.56(m,1H,ArH),7.54-7.45(m,3H,ArH),7.34-7.30(m,4H),7.28-7.22(m,6H,ArH),7.19(td,J=7.8,1.1Hz,1H,ArH),7.02(td,J=7.7,0.9Hz,1H,ArH),6.82(d,J=7.7Hz,1H,ArH),6.59(d,J=16.5Hz,1H,vinyl-H),6.63(d,J=16.5Hz,1H,vinyl-H),5.12(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.89(d,J=15.7Hz,1H,1/2PhCH 2 ),4.38(s,1H,CH),3.85(s,3H,CH3);HRMS-ESI([M+H]+)CalcdforC34H28NO4514.2013,found514.2018。
Claims (4)
1.一种羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法,其特征在于:它是通过II:α-酮酸酯
与III:α,β-不饱和羟吲哚化合物
在磷试剂IV
的促进下反应得到;所得羟吲哚螺环丙烷衍生物具有如式I所示的结构式:
式中R1,R2,R4选自烷基、芳基中的一种;R3选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种;R5选自氢、烷基、芳基、酰基中的一种;R6,R7,R8选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基中的一种;
具体制备步骤如下:
将α-酮酸酯及α,β-不饱和羟吲哚化合物溶于有机溶剂中,所得反应混合物置于-45~-78℃下搅拌10~15分钟,随后将被反应溶剂稀释的磷试剂在5~15分钟内滴加至上述反应混合物中,α-酮酸酯、α,β-不饱和羟吲哚化合物及磷试剂的摩尔投料比为1:1.05~1.1:1.05~1.1,滴加完毕后将反应自然升温至室温,继续搅拌3~24小时,反应完成后旋蒸除去溶剂,粗产品经200~300目硅胶柱层析纯化,采用石油醚-乙酸乙酯体积比为15:1~5:1的混合溶液作洗脱液,梯度洗涤,得到羟吲哚螺环丙烷衍生物。
2.根据权利要求1所述羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法,其特征在于:所述有机溶剂包括甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的任一种。
3.根据权利要求1所述羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法,其特征在于:所述磷试剂包括六甲基亚磷酰三胺、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯基膦中的任一种。
4.根据权利要求1所述羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法,其特征在于:所述反应溶剂稀释的磷试剂浓度为0.40~0.44mol/L。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410346966.0A CN104098507B (zh) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | 一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410346966.0A CN104098507B (zh) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | 一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104098507A CN104098507A (zh) | 2014-10-15 |
CN104098507B true CN104098507B (zh) | 2016-06-29 |
Family
ID=51667093
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410346966.0A Active CN104098507B (zh) | 2014-07-21 | 2014-07-21 | 一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104098507B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106432052B (zh) * | 2016-09-21 | 2018-11-27 | 苏州大学 | 一种催化制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的方法 |
CN106423281B (zh) * | 2016-09-21 | 2018-09-25 | 苏州大学 | 稀土硅氨化物在催化制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物中的应用 |
CN108033969B (zh) * | 2017-11-21 | 2020-04-10 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种氧化吲哚螺四氢呋喃化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004037247A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Irm Llc | Oxindoles with anti-hiv activity |
CN102656147A (zh) * | 2009-12-11 | 2012-09-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 可用作ampk调节剂的螺吲哚-环丙烷二氢吲哚酮 |
WO2012048411A1 (en) * | 2010-10-13 | 2012-04-19 | University Health Network | Plk-4 inhibitors and method of treating cancer with same |
JP6205354B2 (ja) * | 2011-07-06 | 2017-09-27 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivの処置のための化合物 |
-
2014
- 2014-07-21 CN CN201410346966.0A patent/CN104098507B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104098507A (zh) | 2014-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020022507A (ja) | カンナビノイドの生合成 | |
JPH1192468A (ja) | 新規なタキサン誘導体 | |
CZ200062A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
CN104098507B (zh) | 一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法 | |
CN110627801B (zh) | 一类hdac抑制剂及其用途 | |
CN111875612B (zh) | 色满酮拼接吡咯螺环氧化吲哚骨架与三氟甲基类化合物及其制备方法及应用 | |
EP4043455A1 (en) | Bicyclic compound that acts as crbn protein regulator | |
CN111423394B (zh) | 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 | |
Kang et al. | Protecting group-directed annulations of tetra-substituted oxindole olefins and sulfur ylides: regio-and chemoselective synthesis of cyclopropane-and dihydrofuran-fused spirooxindoles | |
CN102276616B (zh) | 一种呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物合成方法 | |
CN109776554B (zh) | 二氢色原酮拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用 | |
CZ301764B6 (cs) | Taxanové deriváty a zpusob jejich výroby | |
CN109796471B (zh) | 吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN107056680A (zh) | 含二氟甲基的螺[环丙烷‑1,3′‑吲哚啉]‑2′‑酮类化合物和药物用途 | |
CN110143934B (zh) | 一种含氟紫杉烷类化合物及其制备方法与应用 | |
Raulin et al. | Diastereoselective ring cleavage of azetidines with cyanogen bromide | |
CN107266458B (zh) | 2,3-稠环吲哚啉衍生物及其合成方法和应用 | |
CN114426510B (zh) | 一种全取代β-内酰胺的合成方法 | |
CN101531603A (zh) | 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 | |
CN111592520B (zh) | 一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用 | |
Yang et al. | Selective construction of polycyclic spirooxindoles via a Cu (OTf) 2/HOTf-catalyzed domino reaction of o-arylalkynylacetophenones and 3-phenacylideneoxindoles | |
CN107445914B (zh) | 一种2,2,5-三取代1,3,4噁二唑衍生物及其合成方法 | |
CN113429409A (zh) | 一种含硫的多取代吲嗪类化合物及其制备方法 | |
WO2011003365A1 (zh) | 点击化学合成的具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂 | |
CN101423503A (zh) | 2-(反式-2,3-二氢-2-芳基-1-氰基-3-甲氧羰基环丙烷)-1,3-苯并噻唑及其合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhou Rong Inventor after: Liu Rongfang Inventor after: Sun Wenyang Inventor after: Li Ruifeng Inventor before: Zhou Rong Inventor before: Sun Wenyang Inventor before: Liu Rongfang Inventor before: Li Ruifeng |
|
COR | Change of bibliographic data | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |