CZ301764B6 - Taxanové deriváty a zpusob jejich výroby - Google Patents
Taxanové deriváty a zpusob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301764B6 CZ301764B6 CZ20020022A CZ200222A CZ301764B6 CZ 301764 B6 CZ301764 B6 CZ 301764B6 CZ 20020022 A CZ20020022 A CZ 20020022A CZ 200222 A CZ200222 A CZ 200222A CZ 301764 B6 CZ301764 B6 CZ 301764B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbonate
- hydroxy
- product
- butoxycarbonyl
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 N-tert-butoxycarbonyl-β-isobutylisoserinyl Chemical group 0.000 claims description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- DJZCWTDKDFJARG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C DJZCWTDKDFJARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 2
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 14beta-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1OC BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RQSBRFZHUKLKNO-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C RQSBRFZHUKLKNO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- GZLMFCWSEKVVGO-ZBHICJROSA-N (3s)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)C(O)=O GZLMFCWSEKVVGO-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- FNZPZCTVRVPPAB-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-1,9,12,15,16-pentahydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl) benzoate Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)C(O)C3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 150000001225 Ytterbium Chemical class 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930189776 allumine Natural products 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- VYKVQJFOZDGJLN-UHFFFAOYSA-M sodium hydrogen sulfite sulfurous acid Chemical compound [Na+].OS(O)=O.OS([O-])=O VYKVQJFOZDGJLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nový taxanový derivát s protirakovinovým úcinkem, zpusob jeho výroby a zpusob výroby derivátu 14-.beta.-hydroxy-1,14-karbonát-baccatinu III nebo V, které jsou substituované v poloze 13 isoserinovým zbytkem.
Description
Taxanové deriváty a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového taxanu, který je výhodný jako chemoterapeutický prostředek, farmaceutického prostředku, který jej obsahuje, a způsobu výroby 14-p-hydroxy-l,14karbonátových derivátů baccatinu III a V, které jsou substituované v poloze 13 zbytkem izoserinu.
Dosavadní stav techniky
Taxany jsou jedny z nejdúležitějších druhů léčiv proti rakovině vyvinuté v poslední době. Značná 15 účinnost Paclitaxelu a jeho analogu Docetaxelu při léčbě několika nádorů soustředila výzkum na substance s antimikrotubulánií aktivitou. Taxany jsou však charakterizovány zvláště účinným mechanizmem, kterým podporují hromadění mikrotubulů a inhibují depolymerizaci tubulinu. Hlavními nedostatky taxanú používaných v současnosti jsou:
a) nerozpustnost ve vodě, Čímž se určuje použití specifických nosičů, které mohou způsobovat hypersenzitivní reakce,
b) toxicity, které limitují dávky,
c) vývoj rezistentních mechanizmů.
Rezistence buňky na taxany se týkala fenotypu MDR („multiléková rezistence“) způsobená přenašečem P-glykoproteinu, alteracemi (změnami) tubulinu a změnami exprese apoptotických regulačních proteinů.
Aby se nalezly nové účinné molekuly, které mají vyšší rozpustnost a lepší snášenlivost, byly syntetizovány taxanové deriváty Mp-hydroxy-lQ-deacetylbaccatinu III a V.
Některé deriváty 14-hydroxy baccatinu III substituované v poloze 13 zbytky isoserinu jsou uvedeny v US 5 705 508 společně se způsobem jejich výroby.
Podstata vynálezu 40
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina podle vzorce I, 14(3-hydroxy-l,14-karbonátový derivát baccatinu V,
(I)
CZ 301764 Bó má značné cytotoxické a protirakovinové účinky a je schopný překonat rezistenci buněčných linií s expresí fenotypu MDR.
Uvedená sloučenina se liší od derivátů popsaných ve výše uvedeném americkém patentu hydro5 xylem v poloze 7, který je v nynějším případě v konfiguraci alfa. 13-(N-Boc-(3-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxy baccatin III 1,14-karbonát, který odpovídá derivátu uvedenému v US 5 705 508 jako SB-T-101131, se může použít jako výchozí produkt pro výrobu sloučeniny I. V tomto případě je uvedený derivát baccatinu lil buď zpracován s DBU (diazabicyklo[5,4,0]7-undecen) v methanolu nebo THF, nebo se jednoduše zanechá v roztoku s methylenchloridem io nebo chlorovanými rozpouštědly za přítomnosti alifatických alkoholů jako je methanol, ethanol nebo propanol s bazickou aluminou (allumine) po dobu jedné hodiny až 14 dní. Sloučenina, která má konfiguraci beta na C-7, se převedla pri neutrální nebo mírně bazické hodnotě pH na stabilnější izomer alfa (derivát baccatinu V).
Alternativně se může připravit sloučenina 1 způsobem, který také umožňuje výrobu odpovídajícího epimeru beta na C-7.
Uvedený způsob A zahrnuje následující kroky:
a) transformaci Μβ-hydroxy-l O-deacetylbaccatinu 111 nebo V na derivát s triethylsilylem v poloze 7;
b) výrobu 1,14-karbonátového derivátu z produktu kroku a);
c) selektivní acetylaci 10-hydroxylu;
d) reakci produktu kroku c) s kyselinou (4S,5R)-N-boc-2-{2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl1 oxazolidin-5-karboxy lovou;
e) odštěpení ochranných skupin triethyIsily 1 a dimethoxybenzyliden z produktu kroku d).
Podle výhodného provedení způsobu A se triethylchlorosilan používá jako sily lační činidlo v kroku a), zatímco 1,14-karbonátový derivát v kroku b) se připravuje za použití fosgenu v toluenu v roztoku methylenchlorid/pyridin v poměru 3:1 v atmosféře dusíku. V následujícím kroku c) se l4-(3-hydroxy-10-deacetylbaccatin III nebo V 7-Tes-1,14-karbonát převede na sůl LiHMDS v bezvodém THF, přičemž se získá lithiová sůl 10-hydroxy derivátu, který se následně acetyluje acetylchloridem. Kondenzační reakce mezi 14~[3-hydroxy-7-Tes-l,14-karbonátem baccatinu III nebo V a kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-l-oxazolidin-5karboxylovou (krok d) se provádí v bezvodém nepolárním organickém rozpouštědle za přítom40 nosti báze a kondenzačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC).
Nakonec se v kroku e) odstraní triethy Isily 1 pomocí pyridinium fluoridu v roztoku acetonitril/pyridin v dusíku, zatímco se skupina dimethoxybenzylidenu odstraní v rozpouštědle methylenchloridu za přídavku HC1 v methanolu a následně NaHCO3.
Sled kroků popsaného způsobu se může tedy obrátit, přičemž se získá konečný produkt ve srovnatelných výtěžcích. Uvedený alternativní způsob B zahrnuje následující kroky:
a) selektivní acetylaci hydroxylu 14(3-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III nebo V na C-l 0;
b) přípravu 1,14-karbonátového derivátu z produktu kroku a');
c) silylaci hydroxylu na C-7;
. 9 _
d) reakci produktu kroku c ) s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyll-oxazolidin-5-karboxylovou;
e) odštěpení ochranných skupin triethylsilyl a dimethoxybenzyliden z produktu kroku d).
Druhý způsob umožňuje řadu výhod jako je možnost získat požadovaný synton (1,14-karbonát7-Tes-baccatin III nebo V) bez chromatografických čištění pouze krystalizací.
Podle výhodného provedení se selektivní acetylace kroku a') provádí anhydridem kyseliny octo10 vé za přítomnosti solí ceru, skandia, ytterbia, výhodně CeCl3.7H2O, zatímco zbývající kroky se provádí výše uvedeným způsobem.
Předkládaný vynález také zahrnuje meziprodukty způsoby výroby 14(3-hydroxy-l ,14-karbonátu baccatinu III nebo V jako jsou následující sloučeniny: Ηβ-hydroxy baccatin III nebo V 1,1415 karbonát, 14(3-hydroxy-7-Tes-10-deacetylbaccatin III nebo V, 14~(3-hydroxy-7-Tes-baccatin III nebo V 1,14-karbonát.
Kyselinu (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylovou použitou při přípravě sloučeniny, lze získat podle následujícího schématu:
-3CZ 301764 B6
Schéma
-4Uvedený způsob zahrnuje následující kroky: a) ochranu aminoskupiny leucinolu pomocí Boc;
b) transformaci N-Boc-L-leucinolu na N-Boc-L-leucinal;
c) přípravu kyanhydrinu produktu z kroku b);
d) transformaci kyanhydrin nitrilu na odpovídající karboxylovou kyselinu;
e) vytvoření methylesteru kyseliny karboxylové;
f) čištění methylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hydroxy-5-methylhexanové;
g) kondenzaci produktu kroku f) s 2,4-dimethoxybenzaldehyd dimethylacetalem;
h) transformaci methylesteru kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)“4-isobutyll-oxazolidin-5-karboxylové na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Podle výhodného provedení se kroku a) provádí reakce leucinolu s anhydridem Boc a následně oxidace na aldehyd v roztoku DMSO/CH2CI2 za použití oxalylchloridu při teplotě pod -60 °C, neutralizace vytvořené kyseliny triethylaminem nebo oxidace chlornanem sodným při teplotě -2 až -5 °C. Kyanhydrin kroku c) se vyrobí substitucí sulfonové skupiny meziproduktu 1-hydroxy2-(N-Boc)-amin0-4-methylpentasulfonátu kyanidovým iontem. Kyanhydrin se potom hydroly25 zuje na odpovídající karboxylovou kyselinu v kroku d) při refluxu koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
V kroku e) se kyselina (2R/S, 3S)-3-(N-Boc)“amino-2-hydroxy-5-methylhexanová převede na odpovídající methy lester reakcí s diazomethanem v ether ickém roztoku. V kroku f) se diastereo30 mer (2R,3S) čistí krystalizací zcyklohexanu nebo ze směsi hexan/toluen. Krok g) se provedl v THF za přítomnosti pyridinium p-toluensulfonátu, přičemž se odstraní vzniklý methanol; po ukončení reakce se pyridinium p-toluensulfonát neutralizuje kyselým uhličitanem (bikarbonátem). V kroku h) se ester hydrolyzoval ve směsi methanol/voda uhličitanem draselným. Reakční směs se následně okyselí a konečný produkt se extrahuje methy lenchloridem.
Meziproduktem pro syntézu derivátů baccatinu III a V substituovaných v poloze 13 zbytkem N-Boc-fl-isobutylserinyl je kyselina (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-loxazolidin-5-karboxylová.
Nový taxan podle předkládaného vynálezu projevil silný protirakovinový účinek proti rakovinovým buňkám prsu, plic, vaječníku, střeva, prostaty, ledvin, slinivky a také proti buňkám rezistentních ke známým protirakovinovým lékům jako je adriamycin, vinblastin a platinové deriváty.
Proto se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučeniny podle vynálezu společně s farmakologicky přijatelnými nosiči a masťovými základy. Konkrétně se může sloučenina formulovat ve formě tablet, prášků, granulátů, kapslí, injekčních preparátů, roztoků, čípků, emulzí, disperzí a podobně. Pro intravenózní podávání se hlavně používají směsi Chremophor L a ethanol, polysorbát a ethanol nebo liposomní prostředky vyrobené přírodním nebo syntetickým fosfatidylcholinem, nebo směsi přírodních fosfolipidů za přítomnosti choleste50 rolu; pro orální podávání se výhodně vyrábějí měkké želatinové kapsle, ve kteiých je produkt rozpuštěn v polysorbátech, PEG nebo jejich směsích, případně za přítomnosti fosfolipidů. Sloučenina I se může podávat lidem při koncentracích 50 až 500 mg/m2.
Následující příklady podrobněji objasňují vynález.
-5CZ 301764 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Syntéza 13-(N-Boc-p-Ísobutylserinyl)-14p-hydroxybaccatinu III 1,14—karbonátu
43,26 g 14p-hydroxy-deacetylbaccatinu lil se rozpustí společně s 22,3 ml N-methyl-imidazolu io ve 230 ml DMF ve skleněné baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml; do tohoto roztoku se za silného míchání při pokojové teplotě během 1 hodiny přidalo 14 ml triethylchlorsilanu. Když byla reakce ukončena, reakční směs se při silném míchání nalila do 2 1 vody. Pres noc při teplotě °C se vytvořilo velké množství sraženiny. Sraženina se potom zfíltrovala, důkladně se promyla vodou a následně n-hexanem. Po sušení ve vakuu se získalo 48,1 g 7-Tes-10-deacetylbacca15 tinu III vzorce XII obsahujícího malý procentový podíl 7,10-derivátu, který má následující fyzika! ně-chemické charakteristiky:
Ph^O lHNMR(CDCl3, 200 MHz):
δ (ppm) - 0,55 (6H, t, 7 = 7,8 Hz, 7-OTES CH2), 0,94 (9H, q, 7= 7,8 Hz, 7-OTES CH3), 1,18 (3H, s, C16H3), 1,20 (3H, s,C17H3), 1,77 (3H, s,C19H3, 1,90 (IH, ddd, J= 2,4, 10,8, 13,2 Hz, C6Hp), 2,12 (3H, d, 7= 1,6 Hz, C18H3), 2,31 (3H, s 4-OCOCH3), 2,48 (3H, ddd, 7= 14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6Ha), 2,73 (IH, d, 7= 5,5 Hz, OH), 3,79 (IH, d, 7= 7,1 Hz, C3H), 4,20 (IH, dd, 7 = 1,0, 8,3 Hz, C20HP), 4,31 (IH, d, 7 = 8,6 Hz, C20Ha), 4,39 (IH, dd, 7- 6,4, 10,7 Hz, C7H),
4,77 (IH, d, 7 = 5,8 Hz, C14H), 4,94 (IH, dd, 7= 2,1, 9,7 Hz, (C5H), 5,05 (IH, m CI3H), 5,13 (IH, d, 7= 1,9 Hz, Cl OH), 6,05 (IH, d,7= 7,3 Hz, C2H), 7,41 - 8,09 (5H, m Ph).
Hmotnostní spektrum (NH3, DEP/CI, kladné ionty):
(m/z) 718 [(M+NH4)+, 100%], 701 [(M+H)+, 39%].
Výsledná sloučenina se rozpustila ve 300 ml směsi methylenchlorid/pyridin v poměru 3:1 v atmosféře dusíku; tento roztok se přidal za stálého míchání k předchlazenému roztoku fosgenu (214 ml, 1,9M roztok v toluenu) na -10 °C, přičemž se během přidávání udržovala teplota -5 až
-10 °C.
Reakční směs se míchala 30 minut, potom se třepala se 700 ml nasyceného roztoku NaHCO3, přičemž se udržovala teplota pod nebo na 2 °C. Fáze se oddělily a organická fáze se promyla, aby se odstranil pyridin. Organická fáze se dehydratovala nad MgSO4 a zkoncentrovala na sušinu.
Získalo se 46,6 g 10-deacetylbaccatin III 7~Tes-l,14-karbonátu, který se může použít přímo pro následující reakce.
g sloučeniny se rozpustilo ve 250 ml zcela bezvodého THF; roztok se ochladil na -50 °C a během 2 minut přidal ke 48 ml 1M roztoku LiHMDS a míchal 20 minut při stejné teplotě.
Během 40 minut se za míchání přidal acetylchlorid. Reakční teplota stoupla na 0 °C, přičemž se
-6wvi/v-r mv během 2 hodin udržovalo míchání. Po ukončení reakce se směs upravila nasyceným roztokem NH4CI a zředila ethylacetátem. Fáze se oddělily a vodný roztok se zředil ethylacetátem do vyčerpání produktu. Kombinované organické fáze se promyly vodou a potom sušily nad MgSO4 a zkoncentrovaly na sušinu. Získalo se 33 g 14p~hydroxy-7-Tes-l,14-karbonát baccatinu III, znečištěný sloučeninami z předchozích reakcí. Tato sloučenina se chromatografovala na silikagelu, čistý produkt se eluoval směsí ethylacetátu/CH2Cl2 v poměru 9:1. Získalo se 30 g žádaného produktu XIII, který má následující charakteristiky:
‘HNMRÍCDCh 200 MHz): io δ (ppm) = 0,55 (6H, t, 7 = 7,8 Hz, 7-OTES CH2), 0,95 (9H, q, 7= 7,8 Hz, 7-OTES CH3), 1,16 (3H, s CI6H3), 1,32 (3H, s, C17H3), 1,77 (3H, s C19H3), 1,88 (1H, ddd, 7=2,4, 10,8, 13,2 Hz, Ο6Ηβ), 2,21 (3H, d, 7= 1,6 Hz, C18H3), 2,10 (2H, s, 10-OCOCH3), 2,31 (3H, s, 4-OCOCH3), 2,48 (3H, ddd, 7= 14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6Ha), 2,73 (1H, d, 7 = 5,5 Hz, OH), 3,72 (1H, d, 7=
7,1 Hz, C3H), 4,20 (1H, d, 7= 8,3 Hz, C20Hp), 4,31 (1H, d, 7= 8,6 Hz, C20Ha), 4,46 (1H, dd,
7=6,4, 10,7 Hz, C7H), 4,79 (1H, d, 7=5,8 Hz, C14H), 4,94 (1H, dd, 7=2,1, 9,7 Hz, (C5H), 5,02 (1H, m, C10H), 5,05 (1H, m, C13H), 6,09 (1H, d, 7=7,3 Hz, C2H), 7,41 - 8,09 (5H, m, Ph).
Hmotnostní spektrum (NH3, DEP/C1, kladné ionty):
(m/z) 759 [(M+NHO4, 19%], 743 [(M+H)+, 100%].
20g 14p-hydroxy-7-Tes-l,14-karbonátu baccatinu III se společně s 300ml zcela bezvodého toluenu vložilo do baňky s kulatým dnem o objemu 1 1, přidalo se 10 g kyseliny (4S,5R)-N-Boc2-(2,4-dimethoxyfeny 1)—4—isobutyl)-l-oxazolidin-5-karboxylové a 2 g N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 9,5 g dicyklohexylkarboimidu (DCC) rozpuštěného v CH2C12. Reakční směs se refluxovala 3 hodiny, potom se ochladila, vysrážel se močovinový produkt a matečné louhy se promyly nasyceným roztokem NaHCO3, aby se odstranila nezreagovaná kyselina, potom se zředil kyselinou chlorovodíkovou, aby se odstranil DMAP, a nakonec opět roztokem NaHCO3 pro dosažení neutrality. Organická fáze se zkoncentrovala na sušinu, přičemž se získalo 41,5 g produktu, který by se mohl přímo použít v následujícím kroku.
g této sloučeniny se zbavilo ochrany ve dvou krocích nejprve odstraněním Tes a potom 2,435 dimethoxybenzaldehydu. 40 g sloučeniny se rozpustilo ve 100 ml směsi acetonitril/pyridin (80:100) pod dusíkem a směs se ochladila na 0 °C; přidalo se 13 ml pyridinium fluoridu a vše se míchalo 24 hodin. Roztok se nalil do 2 1 vody a produkt se zfiltroval a sušil ve vakuu.
Zbytek se rozpustil v 60 ml methylenchloridu a tento roztok se přidal do 40 ml 0,6M HC1 v methanolu za silného míchání při teplotě 0 °C. Směs se míchala 2 hodiny, potom se zředila 150 ml methylenchloridu a třepala s roztokem NaHCO3, přičemž se nastavila hodnota pH na 6 až 7. Organická fáze se zkoncentrovala na sušinu a zbytek krystalizoval z acetonhexanu. Po usušení se získalo 16 g 13^(N-Boc-P-ÍsobutylÍ$o$erinyl)-14p-hydroxybaccatin-l,14-karbonátu, který mčl následující íyzikálně-chemické a spektroskopické charakteristiky:
-7CZ 3U1764 B6
Vzorec: C44H57NO17
Vzhled: bílý prášek
Teplota tání: 245 °C
TabuIka 1: Chemické posuny (ppm) 1H NMR v roztoku CDCb_(200 MHz)
| H | ppm, multiplicita (Hz) | H | ppm, multiplicita (Hz) |
| 2 | 6,09-d (7,8) | 2' | 4,30 - dd (6,4; 3,3) |
| 3 | 3,68 - d (7,4) | 3r | 4,08 - m |
| 5 | 4,91 - dd (9,7; 2,5) | 4'a | 1,21 - m |
| 6a | 2,52 - dd (14,8; 9,8; 6,9) | 4'b | 1,43 - m |
| 6β | 1,86-m | 5' | 1,65- m |
| 7 | 4,37 - m | 6' | 0,96 -d (6,3) |
| 10 | 6,25 - s | 7' | 0,95-d (6,3) |
| 13 | 6,44 - d (široká, 6,9) | 4-OCOCH3 | 2,40 - s |
| 14 | 4,84 - d (6,9) | IO-OCOCH3 2,22-s | |
| 16 | 1,25-s | Boc | 1,35-s |
| 17 | 1,32-s | o-benzoyl | 8,01 - m |
| 18 | 1,87-d (1,6) | m-benzoyl | 7,46 - m |
| 19 | 1,69-s | p-benzoyl | 7,58- m |
| 20a | 4,27-d (8,4) | 3-NH | 4,72 - d (9,0) |
| 20p | 4,20-d (8,4) |
8Tabulka 2: Chemické posuny (ppm) 13C NMR v roztoku CDCh (50.308 Mhz)
| H | ppm, multiplicita | C ppm, multiplicita | |
| 9 | 201,8 -S | 8 | 58,2 - s |
| 1' | 172,6 -s | 3' | 51,2 -d |
| 4-OCOCH3 | 170,5 -S | 3 | 44,6 -d |
| 10-OCOCH3 | 170,2 -s | 15 | 41,3 -s |
| 2-COPh | 164,3-s | 4 | 39,9 -1 |
| C = 0 (Boc) | 155,8 -s | 6 | 34,9 -1 |
| C = 0 (karbonát) | 151,4 -s | (CH3)3C Boc | 27,7-q |
| 12 | 139,4 -s | 17 | 25,5 - q |
| 11 | 133,1 -s | 16 | 22,6 - q |
| (Me)3C(Boc) | 80,0 - S | 4-OCOCH3 | 22,0- |
| 5 | 83,8 - d | IO-OCOCH3 | 20,2 - q |
| 1 | 87,7-s | 5' | 24,3 - d |
| 4 | 80,0 - s | 6' | 22,7 - q |
| 2 | 69,0 -d | 7' | 21,6-q |
| 20 | 75,5 - t | 18 | 14,6-q |
| 2' | 73,3 - d | 19 | 9,8-q |
| 1 | 71,2-d | q-benzoyl | 127,5-s |
| 10 | 74,3 - d | o-benzoyl | 129,5-d |
| 13 | 74,1 -d | m-benzoyl | 128,6-d |
| 14 | 79,1 -d | p-benzoyl | 133,7-d |
q
Hmotnostní spektra:
(NH3, DEP/C1, kladné ionty):
(m/z) 889 [(MNH4)+], 832 [(MNHHCH3)3C)+], 772 [(MNH4 - BocNH2/] (NH3, DEP/CI, záporné ionty):
(m/z) 871 (Nf), 260 (postranní řetězec)
-9CZ 3U1764 B6
Infračervené spektrum (KBr disk):
3521,3321,2971,2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm’1
UV spektrum (MeOH): 231,276 a 284 nm;
- E|% při 231 nm = 180,99
- Ei% při 276 nm = 14,094 ío - E|%při 284 nm = 12,182
Příklad 2
Syntéza 13-(N-Boc-(3-Ísobutylserinyl)-143-hydroxybaccatin V 1,14 karbonátu
5g 13-(N-Boc-f3-isobutylserinyl)-14p-hydroxybaccatin III 1,14-karbonátu se rozpustilo v 500 ml toluenu v atmosféře argonu, přičemž se zcela deoxygenuje roztok; přidalo se 80 mg DBU (diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen) a reakční směs se refluxovala 1 hodinu v atmosféře argonu, Roztok se zředil 100 ml ethylacetátu a promyl vodou. Organická fáze se odpařila na sušinu, přičemž se získal 13-(N-Boc-pMsobutylserinyl)-14[3-hydroxybaccatin V 1,14-karbonát, který má následující fyzikálně-chemické a spektroskopické charakteristiky:
Vzorec; C44H57NO17
Vzhled: bílý prášek
Teplota tání: 245 °C
- 10Tabulka 3: Chemický posun (ppm) 1H NMR v roztoku CDCIa (200 MHz)
| H | ppm, multiplicita (Hz) | H | ppm, multiplicita (Hz) | |
| 2 | 6,18 d (7,9) | 2'* | 4,75 | d (8,6) |
| 3 | 3,80 d (7,8) | 3' | 4,01 | m |
| 5 | 4,93 dd (7,8.4,8) | 4'a | 1,25 | m |
| 6 | 2,23 m | 4'b | 1,48 | m |
| 7 | 3,76 m | 5' | 1,67 | m |
| 10 | 6,79 s | 6' | 0,99 | d (6,4) |
| 13 | 6,44 d (6,7) | 7' | 0,97 | d (6,4) |
| 14 | 4,88 d (7,0) | 4-OCOCH3 | 2,58 s | |
| 16 | 1,29 5 | 10-OCOCHa | 2,20 s | |
| 17 | 1,31 s | Boc | 1,37 s | |
| 18 | 1,87 d (1,5) | o-benzoyl | 8,06 m | |
| 19 | 1,71 s | m-menzoyl | 7,49 m | |
| 20 | 4,38 s | p-benzoyl | 7,61 m | |
| 3'-NH* | 4,60 d (11,2) |
může být obráceně
-IICZ 301764 B6
Tabulka 4: Chemicky posun (ppm) 13C NMR v roztoku CDCI? (50.308 MHz)
| C ppm, multiplicita | C ppm, multiplicita | ||
| 9 | 206,1 s | 8 | 58,2 s |
| 1' | 173,1 s | 3' | 52,0 d |
| 4-OCOCH3 | 172,1 s | 3 | 40,4 d |
| IO-OCOCH3 | 169,3 s | 15 | 41,5 |
| 2-COPh | 165,1 s | 4' | 40,6 t |
| C = 0 (Boc) | 156,6 s | 6 | 35,2 t |
| C = 0 (karbonát) | 152,1 s | (CH3)3c | 28,4 q |
| 12 | 137,6 s | 17 | 25,4 q |
| 11 | 134,0 s | 16 | 22,4 q |
| (Me)3C (Boc)§ | 81,7 s | 4-OCOCH3 | 22,7 q |
| 5 | 82,7 d | 10-OCOCH3 | 18,6 |
| 1 | 88,5 s | 5' | 25,1 d |
| 4§ | 80,7 s | 6' | 23,4 q |
| 2 | 69,9 d | 7' | 20,9 q |
| 20 | 77,2 t | 18Λ | 15,2 q |
| 2'° | 74,6 d | 19Λ | 16,2 q |
| 7° | 77,6 d | q-benzoyl | 128,3 s |
| 10° | 74.2 d | o-benzoyl | 130,2 d |
| 13° | 76,0 d | m-benzoyl | 128,2 d |
| 14 | 79,9 d | p-benzoyl | 134,4d |
= může být obráceně
Hmotnostní spektrum (TSP+):
(m/z) 872 (MH+); 816 (MH+4CH3)2C=CH2); 772 (816-CO2); 756 (816-AcOH); 712 (772-AcOH);
-12vt ÉhřVi/VT UFV
Infračervené spektrum (KBr disk):
3450,2963,1813,1740, 1702, 1247, 1091,710 cm'1
UV spektrum (MeOH): 200 e 230 nm
- Ei% při 200 nm - 370,9
-Ei%při 230 nm- 193,2 to
Příklad 3
Příprava kyseliny (4S,5R)-N-Boc-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobuty 1-1 -oxazolidin-5-karboxy15 love
Příprava N-Boc-L-leucinolu - vzorec HI:
46,8 g L-leucinolu II (400 mmol) se rozpustilo v 300 ml CH2C12 v baňce s kulatým dnem s třemi hrdly o objemu 2 1 vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou. Míchaný roztok se potom přidával po kapkách při pokojové teplotě k roztoku anhydridu Boc (87,2 g, 400 mmol) v CH2C12 (100 ml) během 90 minut. Během přidávání prvních 25 % anhydridu Boc byla reakce exotermická a dosáhla 20 až 30 °C, přičemž vznikla kaše, která se po míchání při pokojové teplotě další tři hodiny stala čirou. Vše zůstalo při pokojové teplotě přes noc. Rozpouš25 tědlo se odpařilo pod vysokým vakuem, přičemž se získal požadovaný produkt ve formě hustého oleje v kvantitativním výtěžku (87 g). Produkt se následně zpracoval bez dalšího čištění.
Příprava N-Boc-L-leucinalu - vzorec IV
Roztok oxalylchloridu (26,274 ml, 300 mmol) ve 130 ml methylenchloridu předchlazeného na -60/-65 °C se pomalu přidával k DMSO (28,4 ml, 400 mmol).
Když se přidávání DMSO dokončilo, roztok byl čirý. Po 20 minutách míchání za stálé teploty se reakění směs následně během 25 minut upravila roztokem alkoholu III (43,7 g, 200 mmol) v CH2C12 (200 ml), přičemž se udržovala teplota pod -60 °C. během přidávání alkoholu se reakční směs zakalila a vytvořila se bílá sraženina. Po 20 až 25 minutách míchání za stálé teploty se během 40 minut po kapkách přidával roztok triethylaminu (112 ml, 800 mmol) vCH2C12 (100 ml), přičemž se udržovala teplota mezi -68 a -62 °C. Reakční směs se potom míchala při teplotě mezi -60 a -65 °C dalších 50 minut. TLC reakční směsi provedlo za použití 8% methano40 lu v CH2C12 jako eluentu, který nedetekoval žádný počáteční produkt.
Studený roztok se potom nalil do 800 ml ledového roztoku obsahujícího 68 g (0,5 mol) KHSO4. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala pomocí CH2C12 (100 ml). Spojené organické fáze se promyly vodným KHSO4 (5%, 1x200 ml), solným roztokem (100 ml, 50 ml) a zkoncentrovaly na poloviční objem (-250 ml). Uvedený materiál se použil v následujícím kroku.
Derivát bisulfitové sloučeniny aldehydu - vzorec V
Methylenchloridový roztok aldehydu IV v baňce s kulatým dnem a třemi hrdly o objemu 2 1 vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou se během 10 minut a při teplotě -5 °C zpracoval se sodným roztokem bisulfítu (kyselý siřiěitan) (41,7 g, 400 mmol) ve vodě (200 ml) a následně s n-Bu4NHSO4 (678 mg, 2 mmol). Roztok se ochladil na -5 °C.
-13CZ 301764 B6
Reakční směs se míchala při -5 až 0 °C po dobu 5 až 6 hodin a následně přes noc při pokojové teplotě. Vodná fáze obsahující sloučeninu V se oddělila a promyla CH2CI2 (2x20 ml).
2-Kyano-3-(N-Boc)-amino-5-methylhexanoI - vzorec VI
Výše uvedený vodný roztok (-250 ml) se přidal kCHjCl^ (120 ml) a reakční směs se ochladila na 0 až 5 °C v ledové lázni. Pevný KCN (15 g, 230 mmol) se následně přidal do reakční směsi a roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala CH2CI2. Spojené fáze se promyly solným roztokem (1x50 ml), sušily nad MgSOí a odpařovaly za vzniku produktu ve formě bezbarvé viskózní kapaliny (43 g). Produkt měl [a]D 51,11 (c=2, MeOH) a byl směsí derivátů VI 2(R), 3(S) a 2(S), 3(S) v poměru 2:1. Výtěžek byl 89 %, vztaženo na vstupní L-leucinol.
Kyselina (2RS,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanová - vzorec VII
Směs výše uvedeného surového nitrilu VI (43 g) se zpracovala se 150 ml koncentrované HCI (37%) (150 ml) a refluxovala přes noc za vzniku surové kyseliny VII*. Přebytek kyseliny chlorovodíkové se odstranil rotačním odpařovákem a zbytek se odpařil s vodou (100 ml), přičemž se odstranila HCI. Zbytek se potom rozpustil ve 150 ml vody a přidal ke 100 ml acetonu, potom se zpracoval s 33 ml 6,25M roztokem NaOH, přičemž se upravila hodnota pH na 5. Potom se k roztoku přidalo další množství acetonu (500 ml) a roztok se nechal stát přes noc při teplotě 4 °C. Vysrážená pevná látka se následně zfiltrovala a filtrační koláč se promyl acetonem a sušil ve vakuu za vzniku surové kyseliny VII (6,5 g) obsahující směs derivátů (2(R), 3(S) a 2(S), 3(S) sloučeniny VI v poměru 3:1.
Filtrát se odpařit a přidala se voda, aby se upravil objem roztoku na 75 ml.
Potom se k roztoku přidal aceton (1 1) a roztok se ponechal stát přes noc při teplotě 4 °C v chladničce. Vysrážená pevná látka se potom zfiltrovala a filtrační koláč se promyl acetonem a sušil ve vakuu za vzniku druhého množství produktu (18 g) obsahujícího pevný NaCl se směsí derivátů 2(R),3(S) a 2(S),3(S) produktu VII v poměru 1:1.
První získaný produkt XII (22,5 g) se zahrát ve vodě (120 ml), aniž by se dosáhlo úplného rozpuštění a potom se ochladil v ledu a filtroval za vzniku 12,5 g kyseliny VII dosud kontaminované asi 10 % nežádoucího derivátu 2(R),3(S) produktu VII. Tento produkt se sušil a smíchal s výše uvedenou směsí druhých krystalů v poměru 1:1 (celkem -27 g).
Kyselina (2RS,3S)-3-(N-Boc)~amÍno~2-hydroxy-5“methylhexanová - vzorec VIII
A Surová kyselina VI 2(R),3(S) o 90% čistotě (2,5 g, 77,6 mmol) se rozpustila ve směsi voda/THF v poměru 1:1 (80 ml), potom se do reakční směsi přidal triethylamin (13,5 ml) a následně anhydrid Boc (18,5 g, 85 mmol), celý roztok se míchal 40 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo rotačním odpařovákem, za stálého míchání se přidalo 60 ml vody a 60 ml ethylacetátu. Vodná fáze se oddělila a extrahovala ethylacetátem (30 ml). Spojené organické fáze se extrahovaly 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml, 20 ml). Základní extrakt se potom spojil svodnou fází okyselenou 1M kyselinou chlorovodíkovou (-55 ml), přičemž se upravila hodnota pH roztoku na 2. Kyselina VIII se potom extrahovala z vodné fáze ethylacetátem (3x40 ml) a heterooctové extrakty se promyly vodou (20 ml), sušily (MgSCh) a odpařovaly za vzniku derivátu Boc surové kyseliny VIII ve formě sirupu (20 g, 99%).
B Surová kyselina VII 2R,3S o čistotě asi 50 %, kontaminovaná NaCl (27 g) se rozpustila ve směsi voda/dioxan v poměru 1:1 (120 ml). Do reakční směsi se potom přidal triethylamin (20 ml), potom anhydrid Boc (26,16 g, 120 mmol). Roztok se míchal 40 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo rotačním odpařovákem a ke zbytku se přidala voda (100 ml) a ethylacetat (100 ml) za stálého míchání dalších několika minut. Organická fáze se oddělila
- 14*/νι / v~r a extrahovala 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (45 ml, 30 ml). Extrakty uhličitanu sodného se spojily s vodnou fází okyselenou 1M kyselinou chlorovodíkovou (*165 ml) a extrahovaly ethylacetátem (3x60 ml), následně se promyly vodou (30 ml), sušily (MgSO4) a odpařily za vzniku Boc surové kyseliny VII ve formě sirupu (16 g), který se skládá ze směsi izomerů 2R,3S a2S,3S v poměru 1:1.
Methylester kyseliny (2R,3S)-3-(N-Boc)-amino-2-hydroxy-5-methylhexanové IX
Diazomethan se vyrobil z diazaldu podle způsobu uvedeného v T. H. Black [Aldrichimica Acta, io 16,3(1983)].
A Roztok surové kyseliny VIII (20 g, 56,6 mmol) v CH2C12 (75 ml) se pomalu přidával do etherického roztoku diazomethanu (—77 mmol) a směs se ponechala dvě hodiny v ledové lázni. Barva roztoku se v tomto kroku změnila na bílou, což znamená, že se většina diazomethanu adsorbovala. Roztok se potom zkoncentroval a zbytek krystalizoval ze směsi toluenu (20 ml) a hexanu (70 ml). Po celonočním chlazení v chladničce na 4 ĎC se filtrací zachytily krystaly čistého derivátu IXA 2R, 3S. Výtěžek byl 15 g. Matečné louhy obsahovaly 5 g izomerické směsi v poměru 1:1.
B Použitím stejného postupu se směs kyseliny VIII (16 g) v poměru 1:1 transformovala na směs esterů IXA a IXB v poměru 1:1. Přidal se materiál z matečných louhů (5 g z kroku A) a materiál se spojil a separoval kolonovou chromatografií za použití směsi hexan/ethylacetát jako eluentu (9:1 až 7:3), Ninhydrin se použil jako vývojka pro destičky TLC. Nepolární sloučenina, Rf 0,75 (hexan-ethylacetát 7:3) byla identifikována jako požadovaný ester IXA (2R,3S), který rekrystalizoval z cyklohexanu za vzniku IXA ve formě bezbarvých jehliček (8 g), teplota tání 95 až 96 ŮC, [a]D 72,4° (c=l, MeOH).
Polární sloučenina, Rf 0,5 (hexan-ethylacetát 7:3) byla identifikována jako IXB (2S,3S), krystalizovala z cyklohexanu za vzniku 10 g IXB ve formě bezbarvých jehliček.
2,4-Dimethoxybenzaldehyd dimethylacetal
Směs 2,4-dimethoxybenzaldehydu (41,25 g, 0,25 mol), bezvodého trimethyl o-mravenčanu (50 ml) a dusičnanu amonného (2 g rozpuštěné ve 20 ml methanolu) refluxovala 6 hodin (*HNMR reakční směsi ukázala 65 až 70% konverzi). Nejprve byla horká reakční směs čirým roztokem, ale jakmile reakce pokročila, vysrážela se pevná fáze. Přidala se druhá část bezvodého trimethyl o-mravenčanu (20 ml) a oddestilovala se část methanolu.
Když se teplota reakční směsi dosáhla 95 až 100 °C, všechna pevná fáze v baňce se rozpustila.
Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a přidal se bezvodý Na2CO3 (5 g) a míchal 30 minut. Následně se roztok zfiltroval a zbytek se destiloval frakční destilací ve vakuu při 0,25 mmHg (33 Pa). První frakce při nízké teplotě obsahovala hlavně nadbytek trimethyl o-mravenčanu a druhá frakce, která destilovala jako bezbarvý olej při teplotě 175 až 180 °C, byl požadovaný acetal. Výtěžek: 37 g (70 %).
Methylester kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-Dimethoxyfenyl)-4-Ísobutyl-l-oxazolidin-5karboxylové X
K roztoku methylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(N_Boc)-amino-2-hydroxy-5-methylhexanové
IXA (34,375 g, 125 mmol) v bezvodém THF (150 ml) se přidal destilovaný 2,4-dimethoxybenzaldehyd dimethylacetal (3,0 g, 142 mmol) a následně pyridinium p-toluensulfonát (Py.Tos; 400 mg).
Roztok se zahříval pod mírným refluxem v baňce s třemi hrdly vybavené odlučovačem podle
Dean-Sarka. Po asi 6 hodinách se pod refluxem odstranilo 60 ml THF s obsahem methanolu,
-15CZ JO1764 B6 který se vytvořil během reakce. Vzorek se podrobil analýze 'HNMR (v CDC13). Pík (I) pri 8=1,41 ppm se ztratil a nový pík (2) se objevil pri 8-1,24 ppm u chráněného methylesteru. Po 6 hodinách refluxu byla provedena konverze ze 70 až 75 %.
Přidala se poměrná Část čerstvého bezvodého THF (50 ml), potom množství 2,4-dimethoxybenzaldehyd acetalu (5,0 g; 24 mmol). Reakční směs se refluxovala další 2,5 hodiny, během kterých se zařízením podle Dean-Starka odstranilo 50 ml THF. Následná analýza H NMR ukázala úplnou transformaci počátečního materiálu.
ίο K reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok NaHCO3 (15 ml) a směs se míchala 15 minut, aby se neutralizoval Py.Tos. Následně se přidal t-butyl(methyl)ether (85 ml) a voda (15 ml) a oddělila se organická fáze. Vodná fáze se extrahovala t-butyl(methyl)etherem (20 ml) a spojené organické fáze se promyly vodou (30 ml) a odpařovaly na zbytek (66 g) surového produktu X.
Hydrolýza esteru X za vzniku kyseliny XI
Surový ester X (22 g, 42 mmol) se rozpustil ve 100 ml methanolu a přidala se voda (50 ml) obsahující 8,7 g uhličitanu draselného. Roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom se ukončená reakce monitorovala TLC (toluen-ethyl acetát: 4,5:1). Analýza TLC byla potvrzena analýzou 1H NMR, přičemž se sledovalo zmizení píku methylesteru.
Methanol se odpařil pri teplotě ne vyšší než 40 °C ve vakuu (60 g zbytku) a ke zbytku se přidala voda (150 ml). Vodná suspenze se extrahovala ethylacetátem (5x50 ml), aby se odstranil nadbytek benzaldehydu a benzaldehyd-dimethylacetalu. Do vodné fáze se přidalo 90 ml methylen25 chloridu, směs se ochladila v ledové lázni a dvoufázový systém se za silného míchání upravil 125 ml 1M roztoku NaHSO4 (pH=3). Fáze se oddělily a vodná fáze se extrahovala methylenchloridem (75 ml). Spojené extrakty methylenchloridu se promyly vodou (30 ml), solným roztokem (30 ml) a sušily nad MgSC>4. Roztok se potom udržoval pri -60 °C do dalšího použití. Výtěžek v konečném produktu ve formě bezbarvé pevné látky byl 16g, asi 93 %, vztaženo na počáteční produkt.
Příklad 4
Příprava 14p-hydroxy-7-Tes baccatinu III 1,4 karbonátu
K roztoku 11,2 g 10-deacetyl-14-hydroxybaccatinu III v 50 ml suchého tetrahydrofiiranu se přidalo 0,72 g CeCI3.7H2O a 7,3 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchala pri pokojové teplotě 5 hodin; během tohoto času se směs homogenizovala. Přidalo se 10 g ledu a vše se míchalo 1 hodinu. Tetrahydrofuran se odpařil ve vakuu a zbytek se zředil 200 ml H2O. Sraženina se zfiltrovala a sušila ve vakuu za přítomnosti P2O5; produkt vykrystalizoval z ethylacetátu, přičemž se získalo 10 g 14-hydroxybaccatinu III, který má následující charakteristiky:
Teplota tání: 236 až 8 °C;
IR (KBr): 3474, 1739, 1400, 1240, 1090, 1049 cm 1 'HNMR(CDCI,, 200 MHz):
8,07 (d, J = 8 Hz, Bz), 7,55 (d, J = 8 Hz, Bz), 7,44 (t, J = 8 Hz, Bz), 6,31 (s, H-10), 5,80 (d,
J = 7 Hz, H-2), 4,97 (br, d, J = 8 Hz, H-5), 4,73 (br, d, J = 4 Hz, H-13), 4,41 (m, H-7), 4,24 (d, J = 4 Hz, H-14), 4,20 (d, J = 7 Hz, H-20a), 4,06 (d, J = 7 Hz, H-20b), 3,89 (J 0 (Hz, H-3), 2,29 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,04 (s, H-18), 1,66 (s, H-19); 1,25, 1,11 (s, H-16 a H-17).
-16^Vl ř
Do baňky se čtyřmi hrdly vybavené míchadlem, kapací nálevkou, teploměrem a refluxním kondenzátorem chlazeným na -12 °C se vložilo 52,8 ml 1,9M roztoku fosgenu v toluenu. Tento roztok se za míchání během 30 minut po kapkách přidával k 11,6 g 14-hydroxy baccatinu III rozpuštěného v 53 ml methylenchloridu a 17,5 ml pyridinu. Teplota se udržovala mezi -6 a -10 °C. Po 30 minutách se za stálého míchání přidalo 50 ml nasyceného roztoku NaHCO3, přičemž se udržovala přísná kontrola teploty. Po zahřátí na pokojovou teplotu se fáze oddělily. Vodná fáze se extrahovala methylenchloridem a organická fáze se promyla 45 ml 2M HC1, přičemž se upravila hodnota pH na 1. Organická fáze se promyla 0,lM HC1 a potom NaHCO3, potom se sušila nad Na2SO4 a odpařila na sušinu, přičemž se kvantitativně získalo 11,5 g 14í o hydroxybaccatin-1,14-karbonátu.
11,5 g 14-hydroxybaccatin-l,4-karbonátu se rozpustilo v 50 ml DMF a při pokojové teplotě se přidalo 1,1 ekvivalentů chlortriethylsilanu a 3 ekvivalenty N-methylimidazolu. Po ukončení reakce se směs nalila do 500 ml H2O a sraženina se zfiltrovala a důkladně promyla H2O, potom se sušila, přičemž se získalo 12,8 g 14p-hydroxy-7-Tes-baccatin III-1,14-karbonátu se stejnými charakteristikami uvedenými v příkladu 1.
Příklad 5
Syntéza 13-(N-Boc-p-Ísobuty lserinyl)-14(3-hydroxybaccatín III-1,14-karbonátu
Výchozím produktem byl 14p-hydroxy-7-Tes-baccatin III-l,14-karbonát získaný způsobem popsaných ve výše uvedeném příkladu a postup byl následující.
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 se vložilo 20 g 14[3-hydroxy-7-Tes-l,14-karbonát-baccatinu III spolu s 300 ml zcela bezvodého toluenu; přidalo se 10 g kyseliny (4S,5R)-N-Boc(2,4-dimethoxyfenyl>-4-isobutyI-l-oxazoÍidin-5-karboxylové rozpuštěné v CH2C12 a 2 g N,Ndimethylaminopyridinu (DMAP) a 9,5 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Reakční směs se refluxovala 3 hodiny, potom se ochladila, přičemž se vysrážel močovinový produkt a matečné louhy se promyly nasyceným roztokem NaHCO3, přičemž se odstranila nezreagovaná kyselina, potom se zředila kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se odstranil DMAP a nakonec opět NaHCO3, přičemž se neutralizovala. Organická fáze se zkoncentrovala na sušinu, přičemž se získalo 41,5 g produktu, který se mohl přímo použít v následujícím kroku.
g této sloučeniny se zbavilo ochrany ve dvou krocích odštěpením nejdříve Tes a potom 2,4dimethoxybenzaldehydu. 40g sloučeniny se rozpustilo ve 100 ml směsi acetonitril/pyridin v poměru 80:100 pod dusíkem a směs se ochladila na 0 °C; přidalo se 13 ml pyridinium fluoridu a vše se nechalo 24 hodin míchat. Roztok se nalil do 2 1 vody a produkt se zfíltroval a sušil ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 60 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se za silného míchání a při teplotě 0 ŮC přidalo 40 ml 0,6M HC1 v methanolu. Reakční směs se nechala 2 hodiny míchat, potom se zředila 150 ml methylenchloridu a třepala s roztokem NaHCO3, přičemž se upravila hodnota pH na 6 až 7. Organická fáze se zkoncentrovala do sucha a zbytek vykrystalizoval ze směsi aceton/hexan, potom se sušil, přičemž se získalo 16,5 g 13-(N-Boc-p-isobutyliso45 serinyl}-14p-hydroxybaccatin III-1,14-karbonátu.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina 134N-terc-butoxykarbonyl-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxybaccatÍn V 5 1,14-karbonát vzorce I:
- 2. Způsob přípravy 13-(N-terc-butoxykarbonyl-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxy-baccatin V 1,14-karbonátu podle nároku 1 vzorce 1, vyznačující se tím, žel
- 3-(N-tercbutoxykarbonyl-p-isobutylisoserinyl)-14(3-hydroxybaccatin III 1,14-karbonát se buď zpracuje io l,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-enem, DBU, v methanolu nebo tetrahydrofuranu, THF, nebo se alternativně ponechá v roztoku s methy lenchloridem nebo chlorovanými rozpouštědly v přítomnosti alifatických alkoholů zvolených z methanolu, ethanolu nebo propanolu a s bazickou aluminou, po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 14 dnů.15 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že 13~(N-terc-butoxykarbonyl-J3isobutylÍsoserinyl)-14|3-hydroxy-baccatin III 1,14-karbonát se připravuje způsobem, který zahrnuje následující kroky:a) transformaci 14p-hydroxy-l O-deacetylbaccatinu III na triethy Isilylovaný derivát20 v poloze 7;b) přípravu 1,14 karbonátového derivátu z produktu kroku a;c) selektivní acetylaci hydroxylu v poloze 10;d) reakci produktu z kroku c s (4S,5R)-N-terc-butoxykarbony 1-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylovou kyselinou;e) odštěpení ochranných skupin triethyIsilyl a dimethoxybenzyliden z produktu z kroku d.
- 4. Způsob přípravy 13-(N-terc-butoxykarbonyΙ-β-isobutylisoseriny 1)-14β-hydroxybaccatin V 1,14-karbonátu vzorce 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) transformaci 14p-hydroxy-l O-deacetylbaccatinu V na triethylsilylovaný derivát v poloze 7;b) přípravu 1,14 karbonátového derivátu z produktu kroku a;c) selektivní acetylaci hydroxylu v poloze 10;40 d) reakci produktu z kroku c s (4S,
- 5 R)-N-terc-butoxykarbony 1-2-(2.4-dimethoxy feny l)-4isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylovou kyselinou;e) odštěpení ochranných skupin triethy Isilyl a dimethoxybenzyliden z produktu z kroku d.-185. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že si ly lační činidlo z kroku a je triethylchlorsilan; 1,14-karbonátový derivát v kroku b se připravuje použitím fosgenu v toluenu v roztoku methylenchlorid/pyridin 3:1 v atmosféře dusíku; redukce v kroku c se provádí hexamethyldisilazidem lithným, LiHMDS, v bezvodém tetrahydrofuranu, THF, a výsledný 105 hydroxyderivát se následně acetyluje acetylchloridem; kondenzační reakce z kroku d se provádí v bezvodém nepolárním organickém rozpouštědle, v přítomnosti báze a kondenzačního činidla dicyklohexylkarbodiimidu, DCC; ochranná skupina triethylsilyl v kroku e se odstraní pyridiniumfluoridem v roztoku acetonitnl/pyridin pod dusíkem, a ochranná skupina dimethoxybenzyliden se odstraní v rozpouštědle methylenchloridu přidáním chlorovodíku, HC1, v methanolu ío a následně hydrogenuhličitanu sodného, NaHCO3.
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že 13-(N-terc-butoxykarbonyl-pisobutylisoserinyt>-14p-hydroxy-baccatin 1U 1,14-karbonát se připravuje způsobem, ktetý zahrnuje následující kroky:a') selektivní acetylaci hydroxylu v poloze C—10 14p-hydroxy-lů-deacetylbaccatinu III; b') přípravu 1,14-karbonátového derivátu z produktu z kroku a';20 c') silylaci hydroxylu v poloze C-7;ď) reakci produktu z kroku c s (4S,5R)-N-terc-butoxykarbonyl-2-(2,4-dÍmethoxyfenyl)-4isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylovou kyselinou;25 e') odštěpení ochranných skupin triethylsilyl a dimethoxybenzyliden z produktu z kroku ď.
- 7. Způsob přípravy 13-(N-terc-butoxykarbonyΙ-β-isobutylisoseriny 1)-14(3-hydroxy-baccatin V 1,14-karbonátu podle nároku 1 vzorce 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a') selektivní acetylaci hydroxylu v poloze C-l0 14p-hydroxy-l O-deacetylbaccatinu V; b') přípravu 1,14-karbonátového derivátu z produktu z kroku a';35 c') silylaci hydroxylu v poloze C-7;ď) reakci produktu z kroku c s (4S,5R)-N-terc-butoxykarbony 1—2—(2,4-dimethoxyfenyl)-4isobutyl-l-oxazolidin-5-karboxylovou kyselinou;40 e') odštěpení ochranných skupin triethylsilyl a dimethoxybenzyliden z produktu z kroku ď.
- 8. Způsob podle nároků 6a 7, vyznačující se tím, že selektivní acetylace z kroku a' se provádí acetanhydridem v přítomnosti solí ceru, skandia, yterbia, s výhodou heptahydrátu chloridu čeřitého, CeCl3.7H2O, a kroky b' až ef se provádějí analogicky jako kroky b, a, d a e45 podle nároku 5.
- 9. Meziprodukty syntézy, kterými jsou: 14—β-hydroxy baccatin III, l4-p-hydroxy-7-Tes-10deacetylbaccatin III a 14-p-hydroxy-7-Tes-baccatin III 1,14-karbonát.-19CL JU1704 DO
- 10. Farmaceutické prostředky obsahující 13-(N-terc-butoxykarbonyl-(3-ísobutylisoserinyl)14p-hydroxy-baccatin V 1,14-karbonát podle nároku 1 vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
- 11. Použití 13-(N-terc-butoxykarbonyl-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxybaccatin V 1,14karbonátu podle nároku 1 vzorce i pro přípravu léčiva s protirakovinným účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001483A ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200222A3 CZ200222A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ301764B6 true CZ301764B6 (cs) | 2010-06-16 |
Family
ID=11383284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020022A CZ301764B6 (cs) | 1999-07-06 | 2000-07-03 | Taxanové deriváty a zpusob jejich výroby |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | USRE40901E1 (cs) |
| EP (2) | EP1192162B1 (cs) |
| JP (1) | JP4823456B2 (cs) |
| KR (1) | KR100778156B1 (cs) |
| CN (3) | CN1158286C (cs) |
| AT (2) | ATE350372T1 (cs) |
| AU (1) | AU771737B2 (cs) |
| CA (2) | CA2373530C (cs) |
| CZ (1) | CZ301764B6 (cs) |
| DE (2) | DE60032827T2 (cs) |
| DK (2) | DK1192162T3 (cs) |
| ES (2) | ES2228560T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0202016A3 (cs) |
| IL (3) | IL147445A0 (cs) |
| IT (1) | ITMI991483A1 (cs) |
| NO (2) | NO328150B1 (cs) |
| PL (1) | PL205921B1 (cs) |
| PT (2) | PT1529777E (cs) |
| RU (1) | RU2245882C2 (cs) |
| SI (2) | SI1529777T1 (cs) |
| SK (2) | SK287045B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001002407A2 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
| US7232916B1 (en) | 2006-05-11 | 2007-06-19 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| ES2363524T3 (es) * | 2006-05-12 | 2011-08-08 | Indena S.P.A. | Proceso de preparación de un derivado de taxano. |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| EP2080763A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| ES2389518T3 (es) * | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| RU2428175C2 (ru) * | 2008-06-02 | 2011-09-10 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Способ получения парентерального фармацевтического раствора |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476954A (en) * | 1990-11-23 | 1995-12-19 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for preparing taxane derivatives, new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them |
| US5621121A (en) * | 1992-10-05 | 1997-04-15 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for the preparation of taxane derivatives |
| US5705508A (en) * | 1993-03-26 | 1998-01-06 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5750562A (en) * | 1995-03-17 | 1998-05-12 | Indena S.P.A. | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| FR2688499B1 (fr) | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| US5750508A (en) | 1993-06-16 | 1998-05-12 | Glycomed Incorporated | Sialic acid/fucose based medicaments |
-
1999
- 1999-07-06 IT IT1999MI001483A patent/ITMI991483A1/it unknown
-
2000
- 2000-07-03 DE DE60032827T patent/DE60032827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 WO PCT/EP2000/006185 patent/WO2001002407A2/en active Search and Examination
- 2000-07-03 AU AU58235/00A patent/AU771737B2/en not_active Expired
- 2000-07-03 US US11/820,012 patent/USRE40901E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 SK SK1-2002A patent/SK287045B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 ES ES00943970T patent/ES2228560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DE DE60014374T patent/DE60014374T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 SI SI200030931T patent/SI1529777T1/sl unknown
- 2000-07-03 KR KR1020027000042A patent/KR100778156B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 JP JP2001507843A patent/JP4823456B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DK DK00943970T patent/DK1192162T3/da active
- 2000-07-03 DK DK04022031T patent/DK1529777T3/da active
- 2000-07-03 AT AT04022031T patent/ATE350372T1/de active
- 2000-07-03 SI SI200030508T patent/SI1192162T1/xx unknown
- 2000-07-03 AT AT00943970T patent/ATE277932T1/de active
- 2000-07-03 ES ES04022031T patent/ES2278254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 EP EP00943970A patent/EP1192162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 SK SK5033-2009A patent/SK287046B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 CA CA2373530A patent/CA2373530C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 CN CNB00809683XA patent/CN1158286C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 PT PT04022031T patent/PT1529777E/pt unknown
- 2000-07-03 CN CNB2005101194984A patent/CN100418958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 HU HU0202016A patent/HUP0202016A3/hu unknown
- 2000-07-03 CN CNB2004100346720A patent/CN1234696C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 IL IL14744500A patent/IL147445A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-03 US US10/019,252 patent/US6906101B1/en not_active Ceased
- 2000-07-03 CA CA2676424A patent/CA2676424C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 PT PT00943970T patent/PT1192162E/pt unknown
- 2000-07-03 CZ CZ20020022A patent/CZ301764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 EP EP04022031A patent/EP1529777B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 RU RU2002100127/04A patent/RU2245882C2/ru active
- 2000-07-03 PL PL352278A patent/PL205921B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-03 NO NO20020017A patent/NO328150B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 IL IL147445A patent/IL147445A/en unknown
-
2006
- 2006-01-04 IL IL172973A patent/IL172973A/en unknown
-
2009
- 2009-09-17 NO NO20093014A patent/NO332194B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476954A (en) * | 1990-11-23 | 1995-12-19 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for preparing taxane derivatives, new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them |
| US5621121A (en) * | 1992-10-05 | 1997-04-15 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for the preparation of taxane derivatives |
| US5705508A (en) * | 1993-03-26 | 1998-01-06 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5750562A (en) * | 1995-03-17 | 1998-05-12 | Indena S.P.A. | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10238621B2 (en) | 9,10-α,α-OH-taxane analogs and methods for production thereof | |
| AU678423B2 (en) | 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same | |
| CZ146594A3 (en) | Novel taxanes carrying a side chain, their intermediates and process for preparing thereof | |
| NO332194B1 (no) | Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner | |
| AU2005291357B2 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel | |
| KR20010024619A (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| KR101418776B1 (ko) | 셀레노펜-접합 방향족 화합물, 및 이의 제조 방법 | |
| ES2433580T3 (es) | Preparación de derivados de taxano | |
| HK1089158B (en) | Intermediated for the synthesis of taxane derivatives | |
| HK1068879B (zh) | 紫杉烷衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000703 |