KR100778156B1 - 탁산 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
항암활성을 가진 신규 탁산(taxane) 유도체와 그 제조방법 및 13-위치가 이소세린(isoserine) 잔기로 치환된 14-β-하이드록시-1,14-카보네이트-바카틴 III 및 V (14-β-hydroxy-1,14-carbonate-baccatine III and V) 유도체의 제조방법.
탁산유도체, 항암제
Description
본 발명은 화학요법제로 유용한 신규 탁산(taxane) 및 이를 함유한 약제학적 조성물, 13-위치가 이소세린(isoserine) 잔기로 치환된 14-β-하이드록시-1,14-카보네이트-바카틴 III 및 V (14-β-hydroxy-1,14-carbonate- baccatine III and V) 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
탁산은 최근에 개발된 항암제중 가장 중요한 분류의 하나이다. 파클리탁셀(Paclitaxel)과 그 유도체인 도세탁셀(Docetaxel)이 여러 암종의 치료에서 보이는 획기적인 유효성으로 인해 미세관 억제작용(antimicrotubular activity)을 가진 물질에 연구가 집중되고 있다. 그러나 탁산은 그 특징적인 작용 메커니즘으로 미세관(microtubule) 조합을 촉진하면서 세관(tubule)의 중합체분해를 억제하는 특징을 가지고 있다.
현재 사용되는 탁산류의 주요 문제점으로는 (1) 물에 불용성이어서 특정의 담체 사용으로 인한 과민반응 유발,(2) 용량을 제한하는 독성,(3) 저항메커니즘의 발현 등이 있다. 탁산에 대한 세포 저항성은 P-당단백 이동체에 의해 나타나거나 세관(tubule) 변형, 괴사유도(apoptosis) 조절단백질 발현 변화에 의해 나타나는 MDR(multidrug resistance; 다약제 저항성) 표현형(phenotype)과 관계되어 있다.
수용성이 높고 내약성이 증가한 신규 활성물질을 찾기 위해 14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴 III 및 V 탁산 (14β-hydroxy-10-deacetyl- baccatine III and V taxane) 유도체들이 합성되었다.
13-위치가 이소세린 잔기로 치환된 14-하이드록시 바카틴 III 유도체 몇가지들은 그 제조방법과 함께 미국특허 제5,705,508호에 공개되어 있다.
하기 구조식 (I)의 14β-하이드록시-1,14-카보네이트-바카틴 V 유도체는 우수한 세포독성 및 항암활성을 가지고 있고, 또한 MDR 표현형을 발현하는 세포주의 저항성을 극복할 수 있음이 최근 밝혀졌다.
상기 화합물은 7-위치의 하이드록실로 인하여 위에서 언급한 미국특허에 기술된 유도체들과 구별되는데, 그 위치가 본 특허의 경우 알파 배위(alfa configuration)로 되어있다. 미국특허 제5,705,508호에서 SB-T-101131로 기술된 유도체에 해당하는 13-(N-Boc-β-이소부틸이소세리닐)-14β-하이드록시-바카틴 III 1,14-카보네이트 [13-(N-Boc-β-isobutylisoserinyl)-14β-hydroxy-baccatine III 1,14-carbonate]는 화합물 (I)의 제조에 출발물질로 사용될 수 있다. 이 경우, 상기 바카틴 III 유도체를 메탄올 또는 THF에서 DBU(diazabicyclo[5.4.0] 7-undecene)로 처리하거나 아니면 단순히 염화메틸렌 또는 염화용매의 용액상태에서 염기성 알루민(allumine)을 포함한 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등과 같은 지방족 알코올 존재하에 한시간 내지 14일의 시간범위 내에서 방치한다. C-7 위치에 베타 배위(beta configuration)를 가진 화합물은 중성 또는 약염기성 pH에서 더 안정한 알파 이성체(바카틴 V 유도체)로 전환된다.
다른 방법으로는, 상응하는 C-7 위치의 베타 에피머(epimer)를 제조하는데도 사용되는 방법에 의해 화합물 (I)이 제조될 수 있다.
상기 방법(A)는 다음 단계로 구성되어 있다:
가) 14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴 III 또는 V를 7-위치가 트리에틸실릴화된 유도체로 전환;
나) (가)단계의 생성물로부터 1,14 카보네이트 유도체 합성;
다) 10-하이드록실의 선택적 아세틸화;
라) (다)단계의 생성물을 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥 사졸리딘-5-카르복실산과 반응;
마) (라)단계의 생성물로부터 트리에틸실릴 및 디메톡시벤질리덴 보호기를 제거.
방법(A)의 바람직한 실시태양에 의하면, (가)단계에서의 실릴화제로는 트리에틸클로로실란(triethylchlorosilane)이 사용되고, 반면 (나)단계에서의 1,14 카보네이트 유도체는 질소 기체 존재하에 3:1 염화메틸렌/피리딘 용액에서 포스겐의 톨루엔 용액을 사용하여 제조된다. 다음 (다)단계에서는 14-β-하이드록시-10-데아세틸바카틴 III 또는 V 7-Tes-1,14-카보네이트를 무수 THF에서 LiHMDS와 반응시켜 10-하이드록시 유도체의 리튬 염을 만들고 이것을 이어서 염화아세틸과 반응시켜 아세틸화시킨다. 14-β-하이드록시-7-Tes-1,14-카보네이트-바카틴 III 또는 V와 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산과의 축합반응((라)단계)은 무수 비극성 유기용매에서 염기 및 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide; DCC)와 같은 축합제의 존재하에 수행된다.
마지막으로, (마)단계에서는 트리에틸실릴이 질소하에 아세토니트릴/피리딘 용액에서 플로르화 피리딘염(pyridinium fluoride)과의 반응으로 제거되고, 반면에 디메톡시벤질리덴 기는 염화메틸렌 용매에서 메탄올 HCl을 가하고 이어서 NaHCO3를 가하여 제거한다.
기술된 제조방법의 순서는 바뀔 수 있는데 결과적으로 최종 화합물을 충분히 비교할 만큼 높은 수율로 얻을 수 있다. 상기의 별도 방법(B)는 다음 단계로 구성되어 있다:
가-1) 14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴 III 또는 V의 C-10 위치에 있는 하이드 록실의 선택적 아세틸화;
나-1) (가-1)단계의 생성물로부터 1,14 카보네이트 유도체 제조;
다-1) C-7 위치에 있는 하이드록실의 실릴화;
라-1) (다-1)단계의 생성물을 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐) -4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산과 반응;
마-1) (라-1)단계의 생성물로부터 트리에틸실릴 및 디메톡시벤질리덴 보호기 제거.
상기 방법은 원하는 신톤(synton)인 1,14-카보네이트-7-Tes-바카틴 III 또는 V를 크로마토그라피에 의하지 않고 단지 결정화에 의해서 정제하여 얻을 수 있는 가능성 등 많은 장점을 가지고 있다.
바람직한 실시태양에 의하면, (가-1)단계에서의 선택적 아세틸화반응은 세륨, 스칸듐, 이터븀 염, 바람직하게는 CeCl3·7H2O 존재하에 초산 무수물과 반응시켜 수행하고, 반면에 나머지 단계는 위에서 적시한 방법에 따라 수행된다.
본 발명은 또한 14β-하이드록시-1,14-카보네이트 바카틴 III 또는 V의 제조과정 중의 중간체 생성물로서 14β-하이드록시 바카틴 III 또는 V, 14β-하이드록시 바카틴 III 또는 V 1,14-카보네이트, 14-β-하이드록시-7-Tes-10-데아세틸바카틴 III 또는 V, 14-β-하이드록시-7-Tes-바카틴 III 또는 V, 14-β-하이드록시-7-Tes-바카틴 III 또는 V 1,14-카보네이트를 포함한다.
발명의 또다른 면은 하기 스킴(Scheme)에 따른 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.
상기 방법은 아래의 단계로 구성되어 있다:
가) 루시놀(leucinol)의 아미노 기를 Boc으로 보호;
나) N-Boc-L-루시놀을 N-Boc-L-루시날(leucinal)로 전환;
다) (나)단계의 생성물로부터 시안하이드린(cyanhydrin) 제조;
라) 시안하이드린 니트릴을 상응하는 카르복실산으로 전환;
마) 카르복실산 메틸 에스테르 합성;
바) (2R,3S)-3-(N-Boc)아미노-2-하이드록시-5-메틸헥사노일산 메틸 에스테르의 정제;
사) (바)단계의 생성물의 2,4-디메톡시벤즈알데히드 디메톡시 아세탈과의 축합;
아) (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 전환.
바람직한 실시태양에 의하면, (가)단계에서 루시놀을 Boc 무수물과 반응시킨 다음, 이어서 DMSO/CH2Cl2 용매에서 염화옥살릴(oxalyl chloride)을 사용하여 -60℃ 이하의 온도에서 산화시키고 이때 생성된 산을 트리에틸아민으로 중화시키거나 아니면 -2 내지 -5℃에서 차아염소산 나트륨(sodium hypochlorite)으로 산화시킨다. 중간체 1-하이드록시-2-(N-Boc)아미노-4-메틸펜탄설포네이트의 설폰 기를 시아나이드(cyanide) 이온에 의해 치환시켜서 (다)단계의 시안하이드린을 제조한다. 이어서 (라)단계에서 이러한 시안하이드린을 진한 염산에서 환류하여 상응하는 카르복실산으로 가수분해한다.
(마)단계에서는,
(2R/S,3S)-3-(N-Boc)아미노-2-하이드록시-5-메틸헥사노일산[(2R/S,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hydroxy-5-methylhexanoic acid]이 에테르 용액상태에서 디아조메탄(diazomethane)과 반응하여 상응하는 메틸 에스테르로 전환된다. (바)단계에서는, 시클로헥산 또는 헥산/톨루엔 혼합액에서 재결정하여 부분거울상이성질체 (2R,3S)를 정제한다. (사)단계는 THF에서 수행되는데 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 존재하에 형성된 메탄올을 제거하고 반응완료후 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 중탄산염으로 중화한다. (아)단계에서는, 생성된 에스테르가 메탄올/물 혼합액에서 탄산칼륨으로 가수분해된다. 이어서 반응혼합물을 산성화하고 최종목적물을 염화메틸렌으로 추출한다.
이 발명은 또한 13-위치가 N-Boc-β-이소부틸세린 잔기로 치환된 바카틴 III 및 V 유도체의 합성에서 중간체인 (4S,5R)-N-Boc-2- (2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산을 포함하고 있다.
본 발명의 신규 탁산은 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 신장암, 췌장암 세포주에 대해 또한 아드리아마이신, 빈블라스틴, 백금 유도체 등과 같은 기지의 항암제에 대해 저항성을 가지는 세포주에 대해 강한 항암활성을 보였다.
따라서, 이 발명은 발명의 화합물의 유효량을 포함하며 약리학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 가진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는, 화합물이 정제, 분말, 과립, 캅셀, 주사제, 용액, 좌제, 유제, 분산제 등과 같은 형태로 제제화될 수 있다. 정맥투여를 위해서는 크레모포 L(Chremophor L) 및 에탄올, 폴리솔베이트(polysorbate) 및 에탄올 또는 천연이나 합성의 포스패티딜콜린(phosphatidyl choline)과 함께 제조된 리포좀 제제의 혼합물 또는 콜레스테롤이 존재하는 천연 인지질의 혼합물이 주로 사용되고; 경구투여를 위해서는 폴리솔베이트, PEG 또는 그들의 혼합물에 임의로 인지질 존재하에 화합물이 용해된 연질젤라틴 캅셀이 바람직하게 제조된다. 화합물 (I)은 50 내지 500 mg/m2의 농도로 인체에 투여될 수 있다.
아래의 실시예들이 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.
실시예 1: 13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14β-하이드록시바카틴 III, 1,14-카보네이트의 합성
500 ml 유리 둥근바닥 플라스크에 43.26 g의 14β-하이드록시-데아세틸바카틴 III를 22.3 ml의 N-메틸-이미다졸과 함께 230 ml의 DMF에 녹인 다음, 상온에서 강하게 저어주면서 14 ml의 트리에틸클로로실란을 1시간동안 적가하였다. 반응이 완료되었을 때 반응 혼합물을 2 L의 물에 강하게 저어주면서 부었다. 많은 침전물이 생성되었고, 이것을 4℃에서 밤새 방치하였다. 그후 침전물을 여과한 다음, 물로 완전히 세척하고 이어서 n-헥산으로 세척하였다. 감압건조하여 소량의 7,10-유도체를 함유한 48.1 g의 7-Tes-10-데아세틸바카틴 III(XII)를 얻었고, 그 화학적-물리적 성질은 다음과 같았다:
얻어진 화합물을 질소 대기하에 300 ml의 염화메틸렌/피리딘 3:1 혼합액에 녹인 다음, 이 용액에 미리 -10℃로 냉각된 포스겐 용액(1.9 M의 톨루엔 용액 214 ml)을 강하게 저어주면서 가하였고 이 때 온도는 -5 내지 -10℃를 유지하였다.
반응 혼합물을 30분간 교반한 다음 온도를 2℃ 또는 그 이하로 유지하면서 700 ml의 NaHCO3 포화용액으로 추출하였다. 층을 분리하고 유기층을 세척하여 피리딘을 제거하였다. 유기층을 MgSO4에서 탈수한 다음 농축 건조하였다. 46.6 g의 10-데아세틸바카틴 III 7-Tes-1,14-카보네이트를 얻었고 이것을 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
이 화합물 31 g을 250 ml의 완전 무수 THF에 녹이고 용액을 -50℃로 냉각한 다음 48 ml의 1M LiHMDS 용액을 2분간 적가한 후 같은 온도에서 20분간 교반하였다. 교반하면서 3.7 g의 염화아세틸을 40분간 적가하였다.
2시간동안 교반하면서 반응 온도가 0℃로 상승하도록 방치하였다. 반응 완료후 혼합물을 NH4Cl 포화용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리한 다음 물층을 더 이상 생성물이 추출되지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 모두 합하여 물로 세척하고 MgSO4에서 건조한 다음 농축 건조하였다. 전술한 반응들에서의 화합물을 불순물로 가진 33g의 14β-하이드록시-7-Tes-1,14-카보네이트-바카틴 III를 얻었다. 이 화합물을 실리카겔에서 에틸 아세테이트/CH2Cl2 9:1 혼합물을 전개액으로 크라마토그라프를 수행하여 순수한 생성물을 전개하였다. 다음 특성을 가진 30 g의 목적 화합물(XIII)을 얻었다:
20 g의 14β-하이드록시-7-Tes-1,14-카보네이트-바카틴 III를 300 ml의 완전 무수 톨루엔과 함께 1L 둥근바닥 플라스크에 가한 다음 10 g의 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산, 2 g의 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 9.5 g의 디시클로헥실카보디이미드(DCC)의 CH2Cl2 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류하고 냉각하여 침전으로 가라앉은 요소 생성물을 제거한 다음 모액을 NaHCO3 포화용액으로 세척하여 반응하지 않은 카르복실산을 제 거하고 다시 묽은 염산으로 세척하여 DMAP를 제거한 후 마지막으로 다시 NaHCO3를 사용하여 중화하였다. 유기층을 농축 건조하여 41.5 g의 생성물을 얻었고 이것은 계속되는 반응에서 바로 사용되었다.
40 g의 이 화합물이 두 단계로 탈보호되었는데, 먼저 Tes를 제거하고 이어서 2,4-디메톡시벤즈알데히드를 제거하였다. 40 g의 이 화합물을 질소 하에서 100 ml의 아세토니트릴/피리딘 혼합액(80:100)에 녹이고 0℃로 냉각한 다음, 13 ml의 불소화 피리디늄(pyridinium fluoride)을 가하고 전체를 24시간 교반하였다. 용액을 물 2 L에 부은 다음 생성물을 여과하고 감압 건조하였다.
잔사를 60 ml의 염화메틸렌에 녹이고 이 용액에 40 ml의 0.6N HCl 메탄올 용액을 0℃에서 강하게 교반하면서 가하였다. 반응 혼합액을 2시간동안 교반하고 150 ml의 염화메틸렌으로 희석한 다음 pH를 6-7로 조정하면서 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기층을 농축 건조하여 얻은 잔사를 아세톤 헥산에서 결정화하였다. 건조하여 다음과 같은 물리화학적 및 분광학적 특성을 가진 16 g의 13-(N-Boc-β-이소부틸이소세리닐)-14β-하이드록시바카틴-1,14-카보네이트를 얻었다:
분자식: C44H57NO17
성상: 백색 분말
융점: 245℃
실시예 2: 13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14β-하이드록시바카틴 V, 1,14 카보네이트의 합성
5 g의 13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14β-하이드록시바카틴 III, 1,14 카보네이트를 아르곤 대기하에서 500 ml의 톨루엔에 녹이고 완전히 탈산소시킨 다음, 80 mg의 DBU(디아자바이시클로[5.4.0]7-운데센)를 가하고 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 1시간동안 환류하였다. 용액을 100 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 증류 건조하여 다음과 같은 물리화학적 및 분광학적 특성을 가진 4.5 g의 13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14β-하이드록시바카틴 V 1,14 카보네이트를 얻었다:
분자식: C44H57NO17
성상: 백색 분말
융점: 245℃
실시예 3: (4S,5R)-N-Boc-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산의 제조
N-Boc-L-루시놀 (III)의 제조:
기계교반기(mechanical stirrer), 온도계, 적가깔대기를 장착한 2L 3구 둥근바닥 플라스크에서 46.8 g의 L-루시놀 II(400 mmol)를 300 ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 교반하면서 Boc 무수물(87.2 g, 400 mmol)의 CH2Cl2 용액(100 mL)을 상온에서 90분동안 점적하였다. Boc 무수물의 처음 25%를 가하는 동안 반응은 발열반응으로 온도는 20-30℃에 이르면서 현탁액 상태가 되었는데 상온에서 3시간 더 교반하면서 맑은 용액이 되었다. 전체를 상온에서 밤새 방치하였다. 용매를 고진공하에서 증류하여 정량적 수율(87 g)로 끈끈한 오일상의 목적 화합물을 얻었다. 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
N-Boc-L-루시날 (IV)의 제조:
-60/-65℃로 미리 냉각된 염화 옥살릴(26.274 mL, 300 mmol)의 염화메틸렌 용액 130 ml에 DMSO(28.4 mL, 400 mmol)를 서서히 가하였다.
DMSO를 모두 가하였을 때 용액은 맑게 되었다. 같은 온도에서 20분간 교반한 후, 이어서 온도를 -60℃이하로 유지하면서 반응 혼합물을 상기 알코올 Ⅲ (43.7 g, 200 mmol)의 CH2Cl2 용액(200 mL)으로 25분간 처치하였다. 알코올을 가하는 동안 반응 혼합물은 점점 불투명하게 되었고 흰색 침전물이 생성되었다. 같은 온도에서 20-25분간 교반한 다음 온도를 -68 내지 -62℃를 유지하면서 트리에틸아민(112 mL, 800 mmol)의 CH2Cl2 용액(100 mL)을 40분간 점적하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -65℃에서 50분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 8% 메탄올/CH2Cl2 용액을 전개액으로 하여 TLC를 수행한 결과 출발물질이 보이지 않았다.
냉각된 용액을 KHSO4 68 g(0.5 mol)을 함유한 얼음물 800 ml에 가하였다. 유기층을 분리하고 물층은 CH2Cl2(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 KHSO4
수용액(5%, 1x200 mL)과 포화식염수(100 mL, 50 mL)로 세척하고 부피를 절반(~250 mL)으로 농축하였다. 상기 물질은 다음 반응에 곧바로 사용되었다.
알데히드 (V) 아황산수소(bisulfite) 화합물 유도체
기계교반기, 온도계, 적가깔대기를 장착한 2L 3구 둥근바닥 플라스크에서 알데히드 (IV)의 염화메틸렌 용액에 아황산수소 나트륨(41.7 g, 400 mmol) 수용액(200 mL)을 -5℃에서 10분간 가하고 이어서 n-Bu4NHSO4 (678 mg, 2 mmol)를 가하였다. 이 용액을 -5℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물을 -5 내지 -0℃에서 5-6시간 교반하고 이어서 상온에서 밤새 교반하였다. 화합물 V를 함유한 물층을 분리하고 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 세척하였다.
2-시아노-3-(N-Boc)-아미노-5-메틸-헥사놀 (VI)
상기의 수용액(~250 mL)에 CH2Cl2(120 mL)를 가하고 반응 혼합물을 얼음중탕에서 0-5℃로 냉각하였다. 이어서 고체 KCN(15 g, 230 mmol)을 반응 혼합물에 가하고 그 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고 물층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화식염수(1x50 mL)로 세척한 다음 MgSO4에서 건조하고 증류하여 무색의 점액 생성물(43 g)을 얻었다. 이 생성물은 [α]D 51.11°(c=2, MeOH) 값을 보였고 VI 2(R),3(S) 및 2(S),3(S) 유도체의 약 2:1 혼합물이었다. 수율은 출발물질인 L-루시놀 대비 89%이었다.
(2RS,3S)-3-아미노-2-하이드록시-5-메틸헥사노일산 (VII)
상기 미정제 니트릴 VI(43 g)의 혼합물을 150 ml의 진한 염산(37%) (150 mL)과 반응시키고 밤새 환류하여 정제되지 않은 산 VII*를 얻었다. 과량의 염산은 회전증류기(rotatory evaporator)로 제거하였고, 잔사를 물(100 mL)과 함께 증류하여 HCl을 마저 제거하였다. 그 후 잔사를 150 ml의 물에 녹이고 100 ml의 아세톤을 가한 다음 33 ml의 6.25M NaOH 용액을 가하여 pH를 5로 조정하였다. 용액에 아세톤(500 mL)을 더 가하고 4℃에서 밤새 방치하였다. 침전으로 떨어진 고체를 거른 다음 고체 덩어리를 아세톤으로 세척하고 진공 건조하여 화합물 VI의 2(R),3(S) 및 2(S),3(S) 유도체 약 3:1 혼합물을 함유하는 미정제 산 VII(6.5 g)을 얻었다.
여액을 증류하고 물을 가하여 용액의 부피를 75 mL로 조정하였다.
그 다음 아세톤(1 L)을 용액에 가하고 냉장고내에 4℃에서 밤새 방치하였다. 침전으로 떨어진 고체를 거른 다음 고체 덩어리를 아세톤으로 세척하고 진공 건조하여 VII의 2(R),3(S) 및 2(S),3(S) 유도체 약 1:1 혼합물로 고체 NaCl을 함유하는 생성물의 두 번째 양(18 g)을 얻었다.
회수된 첫 번째 생성물 VII(22.5 g)을 완전히 용해되지 않은 상태로 물(120 mL)에서 가열한 다음 얼음에서 냉각하고 여과하여 아직 약 10%의 원하지 않는 VII의 2(R),3(S) 유도체가 혼입돼 있는 12.5 g의 산 VII을 얻었다. 이 생성물을 건조하여 상기 두 번째의 생성물 결정 약 1:1 혼합물과 합하였다 (총 ~27 g).
(2RS,3S)-3-(N-Boc)아미노-2-하이드록시-5-메틸헥사노일산 (VIII)
(A) 순도가 약 90%인 미정제 산 VI 2(R),3(S) (2.5 g, 77.6 mmol)를 물-THF 1:1 혼합액(80 mL)에 녹이고 반응 혼합물에 트리에틸아민(13.5 mL)과 Boc 무수물(18.5 g, 85 mmol)을 순차적으로 가한 다음 전체 용액을 상온에서 40시간 교반하였다. 용매를 회전증류기로 증류한 다음 전체를 교반하면서 60 mL의 물과 60 mL의 에틸 아세테이트를 가하였다. 물층을 분리하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 10% 탄산나트륨 수용액(30 mL, 20 mL)으로 추출하였다. 2M 염산(~55 mL)으로 산성화하여 용액의 pH를 2로 조정한 물층에 위 염기성 추출물을 합하였다. 그 후 산 VIII이 물층에서 에틸 아세테이트(3x40 mL)로 추출되었고 헤테로아세트산 추출물(heteroacetic extracts)을 물(20 mL)로 세척하고 건조(MgSO4), 증류하여 미정제 VIII Boc 유도체를 시럽 상태(20 g, 99%)로 얻었다.
(B) 불순물로 NaCl(27 g)을 함유하고 있어 순도가 약 50%인 미정제 산 VII 2R,3S를 물-디옥산 1:1 혼합액(120 mL)에 녹였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(20 mL)과 Boc 무수물(26.16 g, 120 mmol)을 순차적으로 가하였다. 용액을 상온에서 40시간 교반하였다. 용매를 회전증류기로 증류한 다음 몇분간 더 교반하면서 잔사에 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고 10% 탄산나트륨 수용액(45 mL, 30 mL)으로 추출하였다. 탄산나트륨 추출액을 물층과 합하여 1M 염산(~165 mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3x60 mL)로 추출한 다음 물(30 mL)로 세척, 건조(MgSO4), 증류하여 2R,3S 및 2S,3S 이성질체의 1:1 혼합물로 구성되어 있는 미정제 VII Boc을 시럽 상태(16 g)로 얻었다.
(2R,3S)-3-(N-Boc)아미노-2-하이드록시-5-메틸헥사노일산 메틸 에스테르 (IX)
디아조메탄이 T. H. Black에 의해 보고된 방법[Aldrichimica Acta, 16, 3 (1983)]에 따라 디아잘드(diazald)로부터 제조되었다.
(A) 미정제 산 VIII(20 g, 56.6 mmol)의 CH2Cl2 용액(75 mL)을 냉각된 디아조메탄 에테르 용액(~77 mmol)에 서서히 가하고 그 혼합물을 얼음 중탕에서 2시간동안 방치하였다. 이 단계에서의 용액 색깔이 흰색으로 바뀌었고 따라서 대부분의 디아조메탄이 소비되었음을 나타내었다. 그 후 용액을 농축하여 얻은 잔사를 톨루엔(20 mL)과 헥산(70mL)의 혼합액에서 결정화하였다. 냉장고내에 4℃에서 밤새 냉각한 후 순수한 IXA 2R,3S 유도체의 결정을 여과하여 수득하였다. 수율은 15 g이었다. 모액에서는 약 5 g의 1:1 이성질체 혼합물을 얻었다.
(B) 동일한 방법을 사용하여 산 VIII의 1:1 혼합물(16 g)이 IXA 및 IXB 에스테르의 1:1 혼합물로 전환되었다. 모액으로부터 얻은 물질(A 단계에서의 5 g)을 가하여 혼합하고 헥산-에틸 아세테이트(9:1 내지 7:3)를 전개액으로 하여 컬럼 크로마토그라피로 분리하였다. TLC 판의 발색단으로는 닌히드린(ninhydrine)이 사용되었다. Rf 0.75(헥산-에틸 아세테이트 7:3)인 비극성 화합물이 목적화합물 에스테르 IXA (2R,3S)로 밝혀졌고 이것을 시클로헥산에서 재결정하여 IXA가 융점 95-96℃, [α]D 72.4°(c=1, MeOH)의 값을 가진 무색의 침상(8 g)으로 얻어졌다.
Rf 0.5(헥산-에틸 아세테이트 7:3)인 극성 화합물이 IXB (2S,3S)로 밝혀졌고 시클로헥산에서 재결정하여 10 g의 IXB가 무색의 침상으로 얻어졌다.
2,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈
2,4-디메톡시벤즈알데히드 (41.25 g, 0.25 mols), 무수 오르쏘개미산 삼메틸(trimethyl orthoformate) (50 mL) 및 질산 암모늄 (2 g을 20 mL의 메탄올에 용해)의 혼합물을 6시간동안 환류하였다 (반응 혼합물의 1H NMR로 65-70%의 전환을 확인하였다). 처음에는 고온의 반응 혼합물이 투명한 용액이었는데 반응이 진행되면서 침전이 형성되었다. 두 번째의 무수 오르쏘개미산 삼메틸(trimethyl orthoformate) (20 mL)을 가하였고 메탄올 일부를 증류하였다.
반응 혼합물의 온도가 95-100℃에 달했을 때 플라스크내의 모든 고체가 용해되었다. 용액을 상온으로 냉각하고 30분간 교반하면서 무수 Na2CO3(5 g)를 가하였다. 이어서 용액을 여과하고 잔사를 0.25 mmHg의 진공하에서 분별증류하였다. 낮은 온도에서의 첫 번째 분획은 주로 과량의 오르쏘개미산 삼메틸(trimethyl orthoformate)로 구성되어있고 두 번째 분획은 175-180℃에서 무색의 오일로 증류되었는데 목적산물인 아세탈이었다. 수율: 37 g (70%).
(4S,5R)-N-Boc-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (X)
(2R,3S)-3-(N-Boc)아미노-2-하이드록시-5-메틸헥사노일산 메틸 에스테르(IXA) (34.375 g, 125 mmol)의 무수 THF 용액(150 mL)에 증류된 2,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈(30 g, 142 mmol)과 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(Py.Tos; 400 mg)를 순차적으로 가하였다.
상기 용액을 Dean-Stark 분리기를 장치한 500 ml 3구 플라스크에서 약하게 환류하였다. 환류상태 하에서 약 6시간이 경과한 후, 반응에서 생성된 메탄올을 함유한 60 ml의 THF를 제거하였다. 1H NMR 분석(CDCl3)을 위한 샘플을 취하였다. δ = 1.41 ppm의 피크가 사라지고 (1) 보호기인 메틸 에스테르에 해당하는 신규 피크가 δ = 1.24 ppm에 나타났다(2). 6시간의 환류 후에 약 70-75%가 전환되었다.
새로운 무수 THF(50 ml)를 가하고 이어서 2,4-디메톡시벤즈알데히드 아세탈(5.0 g, 24 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 더 환류하였고 이때 약 50 ml의 THF가 Dean-Stark 장치를 사용하여 제거되었다. 1H NMR 분석 결과 출발물질이 완전히 전환되었다.
반응 혼합물에 NaHCO3 포화수용액(15 ml)을 가하고 Py.Tos.를 중화하기 위해 혼합물을 15분간 교반하였다. 이어서 t-부틸 메틸 에테르(85 ml)와 물(15 ml)을 가하고 유기층을 분리하였다. 물층을 t-부틸 메틸 에테르(20 ml)로 추출하고 유기층을 합하여 물(30 ml)로 세척한 후 증류하여 미정제 생성물 X의 잔사(66 g)을 얻었다.
에스테르 X의 산 XI로의 가수분해
미정제 에스테르 X(22 g, 42 mmol)를 100 ml의 메탄올에 녹이고 8.7 g의 탄산칼륨을 함유한 물(50 ml)을 가하였다. 상온에서 밤새 교반한 다음 TLC 확인(톨루 엔-에틸 아세테이트 4.5:1)에서 반응이 완료되었음을 알 수 있었다. TLC 분석은 1H NMR 분석으로 재확인되었는데 메틸 에스테르 피크가 사라짐을 관찰하였다.
메탄올을 40℃를 넘지 않는 온도에서 진공 증류하였고 (잔사 약 60 g), 잔사에 물(150 ml)을 가하였다. 벤즈알데히드 및 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 과랑을 제거하기 위해 물층 현탁액을 에틸 아세테이트(5x50 ml)로 추출하였다. 물층에 90 ml의 염화메틸렌을 가하고 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각한 다음 2상계 (二相系)를 강하게 교반하면서 약 125 ml의 1M NaHSO4 (pH = 3)를 가하였다. 상이 분리되었고 물층을 염화메틸렌(75 ml)으로 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 물(30 ml) 및 포화식염수(30 ml)로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다. 용액은 다음에 사용하기 위해 -60℃에서 보관되었다. 무색 고체인 최종 생성물의 수율은 16 g으로 출발물질로부터 약 93%이었다.
실시예 4: 14β-하이드록시-7-Tes 바카틴 III 1,14 카보네이트의 제조
10-데아세틸-14-하이드록시바카틴 III 11.2 g의 무수 테트라히드로퓨란 용액 50 ml에 0.72 g의 CeCl3·7H2O와 7.3 ml의 초산 무수물을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5시간동안 교반하였고 이때 혼합물은 균일하게 되었다. 10 g의 얼음을 가하고 전체를 1시간동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란을 감압증류하여 제거하고 잔사를 200 ml의 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고 P2O5 존재하에 진공 건조시킨 다음 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 다음과 같은 특성을 가진 10 g의 14-하이드록시바카틴 III를 얻었다:
교반기, 적가깔대기, 온도계 및 환류냉각기를 장착하고 -12℃로 냉각된 4구 플라스크에 포스겐의 1.9M 톨루엔 용액 52.8 ml를 넣었다. 이 용액을 교반하면서 53 ml의 염화메틸렌에 용해된 11.6 g의 14-하이드록시바카틴 III와 17.5 ml의 피리딘을 30분동안 적가하였다. 온도는 -6 내지 -10℃ 사이에서 유지되었다. 30분 후에 온도를 정확히 유지하면서 교반 하에 50 ml의 NaHCO3 포화수용액을 가하였다. 상온으로 온도를 올린 다음 층이 분리되었다. 물층은 염화메틸렌으로 교차추출(contraextraction)되었고 유기층은 pH를 약 1로 조정하면서 45 ml의 2N HCl로 세척하였다. 유기층을 0.1N HCl로 세척하고 다시 NaHCO3로 세척한 다음 Na2SO4에서 건조하고 증류 건조하여 11.5 g의 14-하이드록시바카틴-1,14 카보네이트를 정량적으로 얻었다.
11.5 g의 14-하이드록시바카틴-1,14 카보네이트를 50 ml의 DMF에 녹이고 상온에서 1.1 당량의 클로로트리에틸실란과 3 당량의 N-메틸-이미다졸을 가하였다. 반응 완료 후 혼합물을 500 ml의 물에 붓고 침전물을 여과한 다음 물로 완전히 세척하고 건조하여 실시예 1에서 보고된 바와 동일한 특성을 가진 14β-하이드록시-7-Tes-바카틴 III-1,14 카보네이트 12.8 g을 얻었다.
실시예 5: 13-(N-Boc-β-이소부틸세리닐)-14β-하이드록시바카틴 III, 1,14 카보네이트의 합성
상기 실시예에서 기술된 바와 같이 얻어진 14β-하이드록시-7-Tes-바카틴 III-1,14 카보네이트로부터 시작하여 그 합성과정은 다음과 같다.
1L 둥근바닥 플라스크에 20 g의 14β-하이드록시-7-Tes-1,14-카보네이트-바카틴 III를 300 ml의 완전 무수 톨루엔과 같이 넣고 CH2Cl2에 용해된 10 g의 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산과 2 g의 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 가한 다음 9.5 g의 디시클로헥실카보디이미드(DCC)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류하고 냉각하여 침전으로 가라앉은 요소 생성물을 제거한 다음 모액을 NaHCO3 포화용액으로 세척하여 반응하지 않은 카르복실산을 제거하고 다시 묽은 염산으로 세척하여 DMAP를 제거한 후 마지막으로 다시 NaHCO3를 사용하여 중화하였다. 유기층을 농축 건조하여 41.5 g의 생성물을 얻었고 이것은 계속되는 반응에서 바로 사용되었다.
40 g의 이 화합물이 두 단계로 탈보호되었는데, 먼저 Tes를 제거하고 이어서 2,4-디메톡시벤즈알데히드를 제거하였다. 40 g의 이 화합물을 질소 하에서 100 ml의 아세토니트릴/피리딘 혼합액(80:100)에 녹이고 0℃로 냉각한 다음, 13 ml의 불소화 피리디늄(pyridinium fluoride)을 가하고 전체를 24시간 교반하였다. 용액을 물 2 L에 부은 다음 생성물을 여과하고 감압 건조하였다. 잔사를 60 ml의 염화메틸렌에 녹이고 이 용액에 40 ml의 0.6N HCl 메탄올 용액을 0℃에서 강하게 교반하면서 가하였다. 반응 혼합액을 2시간동안 교반하고 150 ml의 염화메틸렌으로 희석한 다음 pH를 6-7로 조정하면서 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기층을 농축 건조하여 얻은 잔사를 아세톤 헥산에서 결정화하고 건조하여 16.5 g의 13-(N-Boc-β-이소부틸이소세리닐)-14β-하이드록시바카틴 III 1,14-카보네이트를 얻었다.
Claims (10)
- 일반식(Ⅰ)의 탁산유도체 화합물
- 일반식 (I)의 화합물 제조방법으로, 13-(N-Boc-β-이소부틸이소세리닐)-14β-하이드록시-바카틴 III 1,14-카보네이트 [13-(N-Boc-β-isobutyl isoserinyl)-14β-hydroxy-baccatine III 1,14-carbonate]를 메탄올 또는 테트라하이드로후란(THF) 중에서 DBU(diazabicyclo[5.4.0] 7-undecene)로 처리하거나 또는 염화메틸렌 용액상태에서 염기성 알루민(allumine)을 포함하고 메탄올, 에탄올 또는 프로판올로부터 선택된 지방족 알코올 존재하에 1시간 내지 14일의 시간범위 내에서 방치하는 청구항 1의 일반식(Ⅰ) 탁산유도체 화합물의 제조방법.
- 다음 단계로 구성된 13-(N-Boc-β-이소부틸이소세리닐)-14β-하이드록시-바카틴 III 또는 V 1,14-카보네이트의 제조방법.(다 음)가) 14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴 III 또는 V를 트리에틸클로로실란으로 실릴화시켜 7-위치가 트리에틸실릴화된 유도체로 전환시키고;나) (가)단계의 생성물로부터 질소 기체 존재하에 3:1 염화메틸렌/피리딘 용액에서 포스겐의 톨루엔 용액을 사용하여 1,14-카보네이트 유도체를 합성한 다음;다) 무수 테트라하이드로후란(THF) 존재하 LiHMDS로 환원반응시키고, 생성된 10-하이드록시 유도체를 염화아세틸과 반응시켜 10-하이드록실의 선택적 아세틸화를 시킨 다음;라) (다)단계의 생성물을 톨루엔과 디메틸아미노피리딘 및 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide; DCC)와 같은 축합제의 존재하 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산과 축합반응 시키고;마) (라)단계의 생성물을 질소하에 아세토니트릴/피리딘 용액에서 플로르화 피리딘염(pyridinium fluoride)과의 반응으로 트리에틸실릴 보호기를 제거하고, 염화메틸렌 용매에서 염산의 메탄올용액을 가하고 이어서 중조(NaHCO3)를 가하여 디메톡시벤질리덴 보호기를 제거하는 공정으로 구성된다.
- 삭제
- 다음 단계로 구성된 13-(N-Boc-β-이소부틸이소세리닐)-14β-하이드록시-바카틴 III 또는 V 1,14-카보네이트의 제조방법.(다 음)(가) 14β-하이드록시-10-데아세틸바카틴 III 또는 V의 C-10 위치에 있는 하이드록실을 세륨, 스칸듐 또는 이터븀 염 존재하 무수초산과 반응시켜 선택적 아세틸화 시키고;(나) (가)단계의 생성물로부터 질소 기체 존재하 3:1 염화메틸렌/피리딘 용액에서 포스겐의 톨루엔 용액을 사용하여 1,14-카보네이트 유도체를 합성한 다음;(다) 트리에틸클로로실란으로 C-7 위치에 있는 하이드록실을 실릴화 시킨 다음;(라) (다)단계의 생성물을 톨루엔과 디메틸아미노피리딘 및 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide; DCC)와 같은 축합제 존재하 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산과 축합반응 시키고;(마) (라)단계의 생성물을 질소하에 아세토니트릴/피리딘 용액에서 플로르화 피리딘염(pyridinium fluoride)과의 반응으로 트리에틸실릴 보호기를 제거하고, 염화메틸렌 용매에서 염산의 메탄올용액을 가하고 중조(NaHCO3)를 가하여 디메톡시벤질피리딘 보호기를 제거하는 공정으로 구성된다.
- 삭제
- 다음 단계로 구성된 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산의 제조방법.(다 음)(가) 루시놀(leucinol)을 무수 Boc와 반응시켜 아미노기를 Boc기로 보호하고;(나) 얻어진 N-Boc-L-루시놀을 옥살릴클로라이드를 사용하여 -60 ℃ 이하의 온도에서 DMSO/CH2Cl2 중에서 알데히드를 산화시키고 트리에틸아민으로 형성된 산을 중화시키거나, 또는 차아염소산나트륨으로 -2 내지 -5 ℃에서 산화시켜 N-Boc-L-루시날(leucinal)로 전환 시킨 다음;(다) (나)단계의 생성물로부터 설폰그룹을 시안나이드 이온으로 전환시켜 시안하이드린(cyanhydrin)을 제조하고;(라) 시안하이드린 니트릴을 농염산 중에서 환류시켜 상응하는 카르복실산으로 전환 시킨 다음;(마) (2R,3S)-3-(N-Boc)아미노-2-하이드록시-5-메틸헥사노인산을 에텔중에서 디아조메탄과 반응시켜 대응하는 카르복실산메틸에스텔을 합성하고;(바) 사이클로헥산 또는 헥산/톨루엔 혼합물로 재결정시켜 (2R,3S)-3-(N-Boc)아미노-2-하이드록시-5-메틸헥사노인산 메틸에스테르를 정제하며;(사) (바)단계의 생성물을 2,4-디메톡시벤즈알데히드디메톡시 아세탈과 축합시키고;(아) (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산메틸에스테르를 메탄올/물 중에서 가수분해시켜 상응하는 카르복실산으로 전환하는 공정으로 구성된다.
- 14β-하이드록시 바카틴 III 또는 V, 14β-하이드록시 바카틴 III 또는 V 1,14-카보네이트, 14-β-하이드록시-7-Tes-10-데아세틸바카틴 III 또는 V, 14-β-하이드록시-7-Tes-바카틴 V, 14-β-하이드록시-7-Tes-바카틴 III 또는 V 1,14-카보네이트, (4S,5R)-N-Boc- 2-(2,4-디메톡시페닐)-4-이소부틸-1-옥사졸리딘-5-카르복실산 중에서 선택된 청구항 1의 구조식(Ⅰ)을 갖는 탁산유도체의 합성 중간체.
- 청구항 1의 화합물 (I)과 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제로 구성된 함암제의 약제학적 조성물.
- 유효성분으로 청구항 1의 화합물로 구성된 항암제.
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