FI115056B - Uusia välituotteena käytettäviä oksatsoliinisivuketjullisia taksaaneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Uusia välituotteena käytettäviä oksatsoliinisivuketjullisia taksaaneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI115056B
FI115056B FI943852A FI943852A FI115056B FI 115056 B FI115056 B FI 115056B FI 943852 A FI943852 A FI 943852A FI 943852 A FI943852 A FI 943852A FI 115056 B FI115056 B FI 115056B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
ethyl acetate
solution
aryl
reaction mixture
Prior art date
Application number
FI943852A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943852A (fi
FI943852A0 (fi
Inventor
John K Thottathil
Ivan D Trifunovich
David J Kucera
Shu-Hui Chen
Michael A Poss
Jianmei Wei
Jerome L Moniot
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI943852A publication Critical patent/FI943852A/fi
Publication of FI943852A0 publication Critical patent/FI943852A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI115056B publication Critical patent/FI115056B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

115056
Uusia välituotteena käytettäviä oksatsoliinisivuketjullisia taksaaneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Keksinnön ala 5 Tämä keksintö koskee menetelmää oksatsoliinisivuket- jullisten taksaanien valmistamiseksi ja tällä menetelmällä valmistettuja uusia yhdisteitä.
Keksinnön tausta
Taksaanit ovat diterpeeniyhdisteitä, joille löytyy 10 käyttöä farmaseuttisella alalla. Esimerkiksi on todettu että taksoli, taksaani, jonka rakenne on
Äco H OH
ph N O HO ÖBz 0Ac
Ύ H
o o * t * • • j 15 jossa Ph on fenyyli, Ac on asetyyli ja Bz on bentsoyyli, on tehokas syövänvastainen aine. Luonnollisesti esiintyviä taksaaneja kuten taksolia voidaan löytää kasvimateriaaleis- ’ · ta ja niitä on eristetty näistä. Tällaiset taksaanit voivat kuitenkin olla läsnä kasvimateriaaleissa suhteellisen * » · 20 pieninä määrinä, joten esimerkiksi taksolin tapauksessa , voidaan tarvita suuri määrä hitaasti kasvavia marjakuusen *;;; puita, jotka toimivat yhdisteen lähteenä. Alalla on siten » t ’*;·* jatkettu synteettisten, mukaan lukien puolisynteettisten • · t I : reittien etsintää taksaanien kuten taksolin ja sen analo- ·;·· 25 gien valmistamiseksi, kuten myös reittien etsintää näiden yhdisteiden valmistuksessa käytettävien välituotteiden val-mistamiseksi.
115056 2
Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö koskee uutta menetelmää kaavan III mukaisen oksatsoliinisivuketjullisen taksaanin tai sen suolan valmistamiseksi 5 R1 R‘ \_/ (III>
r3 ' XC(0)-0-T
jossa R1 on R5, R7-0-, R7-S- tai (R5) (R6)N-; 10 R3 ja R4 ovat itsenäisesti R5, R5-0-C(0)- tai (R5) (R6)N-C(0) R5 ja R6 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyklo; 15 R7 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyklo; ja » · h’·· T on taksaaniryhmä, joka on sitoutunut suoraan mainitun ·,· · ryhmän C-13-hiilen kautta.
: ; : Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 2 0 että se käsittää vaiheen, jossa kaavan II mukainen oksatsoliini tai sen suola R1 :ii; Ao ;·* R4 \ / (II) , / r3 ^ XC(0)-0H 1 jossa R1, R3 ja R4 ovat kuten edellä määritelty, saatetaan kosketukseen taksaanin tai tämän suolan kanssa, jossa on 115056 3 hydroksyyliryhmä sidottuna suoraan tämän C-13-hiileen, kytkentäaineen läsnäollessa, jolloin muodostuu mainittu kaavan III mukainen oksatsoliinisivuketjullinen taksaani tai sen suola.
5 Lisäksi tämä keksintö koskee uusia kaavan III
mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja kuten seuraavassa kuvataan.
Keksinnön seikkaperäinen kuvaus
Esillä oleva keksintö kuvataan edelleen seuraavasti. 10 Termit "alkyyli" tai "alk" tarkoittavat tässä yh teydessä käytettyinä yksin tai osana toista ryhmää mahdollisesti substituoituja suoraketjuisia tai haarautuneita tyydytettyjä hiilivetyketjua, joissa edullisesti on 1-10 hiiliatomia normaaliketjussa, edullisimmin alempi-alkyyli-15 ryhmiä. Esimerkkejä tällaisista substituoimattomista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-but-yyli, t-butyyli, iso-butyyli, pentyyli, heksyyli, iso-hek-syyli, heptyyli, 4,4-dimetyylipentyyli, oktyyli, 2,2,4-trimetyylipentyyli, nonyyli, dekyyli, undekyyli, dodekyyli 20 ja vastaavat. Esimerkkejä substituenteistä voivat olla yksi , t tai useampi seuraavista ryhmistä: halo, alkoksi, al- ' '· kyylitio, alkenyyli, alkynyyli, aryyli (esim. bentsyyli- : - : ryhmän muodostamiseksi), sykloalkyyli, sykloalkenyyli, hydroksi tai suojattu hydroksi, karboksyyli (-COOH), al-: ,* 25 kyylioksikarbonyyli, alkyylikarbonyylioksi, alkyylikarbo- _:· nyyli, karbamoyyli (NH2-CO-), substituoitu karbamoyyli ((R5) (Rs)N-CO, jossa R5 ja R6 on määritelty edellä, paitsi että ainakin toinen symboleista R5 ja R6 ei ole vety) , ami-no (-NH2) , heterosyklo, mono- tai di ai kyy li amino tai tioli 30 (-SH).
i
Termit "alempi alk" tai "alempi alkyyli" tarkoitta-,.· vat tässä yhteydessä käytettyinä sellaisia mahdollisesti substituoituja ryhmiä, jotka on kuvattu edellä alkyylin kohdalla, joissa edullisesti on 1 - 4 hiiliatomia normaa-i 35 liketjussa.
115056 4
Termit "alkoksi" tai "alkyylitio" tarkoittaa edellä kuvattua aikyyliryhmää, joka on sidottu happi- (-0-) tai vastaavasti rikkisidoksen (-S-) kautta. Termi "alkyylikar-bonyylioksi" tässä yhteydessä käytettynä tarkoittaa alkyy-5 liryhmää, joka on sidottu karbonyyliryhmän kautta, joka puolestaan on sidottu happisidoksen kautta. Termit "mono-alkyyliamino" tai "dialkyyliamino" tarkoittavat aminoryh-mää, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryh-mällä vastaavasti.
10 Termi "alkenyyli" tässä yhteydessä käytettynä tar koittaa yksin tai osana toista ryhmää mahdollisesti subs-tituoituja suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyryh-miä, joissa on vähintään yksi hiili-hiili-kaksoissidos ketjussa ja edullisesti 2-10 hiiliatomia normaaliketjus-15 sa. Esimerkkejä tällaisista substituoimattomista ryhmistä ovat etenyyli, propenyyli, iso-butenyyli, butenyyli, pen-tenyyli, heksenyyli, heptenyyli, oktenyyli, nonenyyli, de-kenyyli ja vastaavat. Esimerkkejä substituenteistä voivat olla yksi tai useampi seuraavista ryhmistä: halo, alkoksi, 20 alkyylitio, alkyyli, alkynyyli, aryyli sykloalkyyli, syklo-alkenyyli, hydroksi tai suojattu hydroksi, karboksyyli (- • · · *. *: COOH) , alkyylioksikarbonyyli, alkyylikarbonyylioksi, ai- • · ;,· · kyylikarbonyyli, karbamoyyli (NH2-CO-), substituoitu kar- bamoyyli ( (R5) (Rs)N-CO, jossa R5 ja R6 on määritelty edellä, ; ·’; 25 paitsi että ainakin toinen symboleista R5 ja R6 ei ole ve- ·· ty) , amino (-NH2) , heterosyklo, mono- tai dialkyyliamino tai tioli (-SH) .
Termi "alkynyyli" tässä yhteydessä käytettynä tar-koittaa yksin tai osana toista ryhmää mahdollisesti subs-30 tituoituja suoraket juisia tai haarautuneita hiilivetyryh-miä, joissa on vähintään yksi hiili-hiili-kolmoissidos ·,,,·' ketjussa ja edullisesti 2-10 hiiliatomia normaaliketjus- sa. Esimerkkejä tällaisista substituoimattomista ryhmistä ovat etynyyli, propynyyli, butynyyli, pentynyyli, heksy-35 nyyli, heptynyyli, oktynyyli, nonynyyli, dekynyyli ja vastaavat. Esimerkkejä substituenteistä voivat olla yksi tai 115056 5 useampi seuraavista ryhmistä: halo, alkoksi, alkyylitio, alkyyli, alkenyyli, aryyli sykloalkyyli, sykloalkenyyli, hydroksi tai suojattu hydroksi, karboksyyli (-COOH), al-kyylioksikarbonyyli, alkyylikarbonyylioksi, alkyylikarbo-5 nyyli, karbamoyyli (NH2-CO-), substituoitu karbamoyyli ( (R5) (R6)N-CO, jossa R5 ja R6 on määritelty edellä, paitsi että ainakin toinen symboleista R5 ja R6 ei ole vety), amino (-NH2) , heterosyklo, mono- tai dialkyyliamino tai tioli (-SH).
10 Termi "sykloalkyyli" tässä yhteydessä käytettynä tarkoittaa yksin tai osana toista ryhmää mahdollisesti substituoituja, tyydytettyjä syklisiä hiilivetyrengassys-teemejä, joissa on edullisesti 1-3 rengasta ja 3 - 7 hiiliatomia rengasta kohti. Esimerkkejä tällaisista subs-15 tituoimattomista ryhmistä ovat syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklodekyyli, syklododekyyli ja adamantyyli. Esimerkkejä substituenteistä ovat yksi tai useampi edellä mainittu alkyyliryhmä tai yksi tai useampi edellä alkyylisubsti-20 tuenttina kuvattu ryhmä.
Termi "sykloalkenyyli" tässä yhteydessä käytettynä • * · ’* ‘ί tarkoittaa yksin tai osana toista ryhmää mahdollisesti » « : substituoituja ryhmiä kuten on kuvattu edellä sykloalkyylin v7 kohdalla, joissa edelleen on vähintään yksi hiili-hiili-
f » I
; * : 25 kaksoissidos, joka muodostaa osittain tyydyttämättömän 1 · · renkaan.
Termit "ar" ja "aryyli" tarkoittavat tässä yhteydessä käytettyinä yksin tai osana toista ryhmää mahdolli-I, sesti substituoituja homosyklisiä aromaattista ryhmiä, ^ 30 joissa on edullisesti 1-2 rengasta ja 6 - 12 rengashiil- tä. Esimerkkejä tällaisista substituoimattomista ryhmistä ,· ovat fenyyli, bifenyyli ja naftyyli. Esimerkkejä substi- "· tuenteistä ovat yksi tai useampi, edullisesti kolme tai vähemmän nitroryhmää, edellä kuvatut alkyyliryhmät tai 35 alkyylisubstituentteinä kuvatut ryhmät.
115056 6
Termit "heterosyklo" tai "heterosyklinen" tarkoittavat tässä yhteydessä käytettyinä yksin tai osana toista ryhmää mahdollisesti substituoituja täysin tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä, aromaattisia tai ei-aromaattisia syklisiä 5 ryhmiä, joissa on vähintään yksi heteroatomi vähintään yhdessä renkaassa, edullisesti monosyklisiä tai bisyklisiä ryhmiä, joissa on 5 tai 6 atomia kussakin renkaassa. Heterosyklisessä ryhmässä voi olla esimerkiksi 1 tai 2 happiatomia, 1 tai 2 rikkiatomia ja/tai 1-4 typpiatomia 10 renkaassa. Kukin heterosyklinen ryhmä voi olla sidottu minkä tahansa rengassysteemin hiiliatomin tai heteroatomin kautta. Esimerkkejä heteroaryyleistä ovat seuraavat: tienyyli, furyyli, pyrrolyyli, pyridyyli, imidatsolyyli, pyrrolidinyyli, piperidinyyli, atsepinyyli, indolyyli, 15 isoindolyyli, kinolyyli, isokinolyyli, bentsotiatsolyyli, bentsoksatsolyyli, bentsimidatsolyyli, bentsoksadiatsolyyli ja bentsofuratsanyyli. Esimerkkejä substituenteistä ovat yksi tai useampi edellä kuvattu alkyyliryhmä tai yksi tai useampi edellä alkyylisubstituenttina kuvattu ryhmä. Mukaan 20 kuuluvat myös pienemmät heterosyklit kuten epoksidit ja atsiridiinit.
• ·
Termit "halogeeni", "halo" tai "hai" tarkoittavat ; tässä yhteydessä käytettyinä yksin tai osana toista ryhmää / : klooria, bromia, fluoria ja jodia.
• : 25 Termi "taksaaniryhmä" tässä yhteydessä käytettynä tarkoittaa ryhmiä, jotka sisältävät runkorakenteen: ; joka runkorakenne voi olla substituoitu ja joka voi sisäl- 30 tää etyleenistä tyydyttämättömyyttä rengassysteemissään.
115056 7
Termi "taksaani" tässä yhteydessä käytettynä tarkoittaa yhdisteitä, jotka sisältävät edellä kuvatun taksaani ryhmän .
Termi "hydroksi (tai hydroksyyli)suojaryhmä" tässä 5 yhteydessä käytettynä tarkoittaa mitä tahansa ryhmää, jota voidaan käyttää vapaan hydroksyyliryhmän suojaamiseksi, jota voidaan poistaa reaktion jälkeen, jolloin sitä on käytetty, ilman että loppuosa molekyylistä hajoaa. Tällaisia ryhmiä ja niiden synteesejä voidaan löytää teoksista 10 "Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1991 tai Fieser & Fieser. Esimerkkejä hydroksyylisuojaryhmistä ovat metoksimetyyli, 1-etoksie-tyyli, 1-metoksi-l-metyylietyyli, bentsyylioksimetyyli, (β-trimetyylisilyylietoksi)metyyli, tetrahydropyranyyli, 15 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, t-butyyli(difenyyli)si- lyyli, trialkyylisilyyli, trikloorimetoksikarbonyyli ja 2,2,2-trikloorietoksimetyyli.
Termi "suola" tarkoitta happamia ja/tai emäksisiä suoloja, jotka muodostuvat epäorgaanisten ja/tai orgaa-20 nisten happojen ja emästen kanssa. Esimerkkejä happamista suoloista ovat suolat, jotka ovat muodostuneet mineraali- • t » *. happojen kanssa kuten HC1, H2SO4 tai HNO3 tai karboksyyli- ·.; · happojen kanssa kuten trifluorietikkahapon tai etikkahapon V ί kanssa. Esimerkkejä emäksisistä suoloista ovat suolat, jot- ; · : 2 5 ka ovat muodostuneet amiinien kanssa kuten trietyyliamiini, ·· di-isopropyylietyyliamiini, tai pyridiini aminohapot kuten 1 · < f arginiini tai guanidiini. Hydroksyyli ryhmien suolat kuten metallisuolat (esim. alkalimetalli- tai maa-alkali-metallisuolat) alkoksidit katsotaan myös tässä yhteydessä 30 "suoloiksi". Metallialkoksidisuolat voivat esim. muodostua t ; saattamalla hydroksyyliryhmä kosketukseen metallointiaineen / kanssa.
; Viite esillä olevan keksinnön mukaisessa menetel mässä käytettyyn tai keksinnön mukaisella menetelmällä 35 valmistettuun yhdisteeseen käsittää sen suolat, ellei muuta ilmoiteta.
8 1 1 5056
Kaavan II mukaisten oksatsoiiiniyhdisteiden ja niiden suolojen valmistus
Kaavan II mukaisia oksatsoliiniyhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa kaavan I mukaisista oksat-5 soliiniyhdisteistä ja niiden suoloista muuttamalla ryhmä -C(0)-R2 ryhmäksi -C(0)-0H.
Rl “{'f «> ’ , r3 X C(0)-R2 jossa 10 R1 on R5, R7-0-, R7-S tai (R5) (RS)N-; R2 on R7-0-, R7-S tai (R5) (RS)N-; R3 ja R4 ovat itsenäisesti R5, R5-0-C(0)- tai (R5) (Rs) N-C (0) - ; R5 ja R6 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alky-15 nyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyk-lo; ja ; R on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloal- ·>’ kenyyli, aryyli tai heterosyklo.
* ·
Mitä tahansa ainetta, joka pystyy aikaansaamaan ' ; 20 edellä mainitun muutoksen, voidaan käyttää. Esimerkiksi kun R on alkoksi kuten metoksi tai etoksi, kaavan I mukainen » » ’ yhdiste tai sen suola voidaan dealkyloida, jolloin muodos tuu kaavan II mukainen yhdiste, käyttämällä sopivaa nuk-leofiilista ainetta, kuten metaanitiolin alkalimetalli- tai 25 maa-alkalimetallisuolaa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää hydrogenointia, esim. muutettaessa ryhmiä kuten bentsyyli-oksikarbonyyli karboksyyliksi, käyttämällä hydrogenointi- » . ainetta, esim. vetyä ja hydrogenointikatalyyttiä kuten *’ palladiumia.
: 30 Edullisesti muutetaan C (O)-R2-ryhmä karboksyyliryh- mäksi hydrolysoimalla. Mitä tahansa yhdistettä, joka pystyy 115056 9 aikaansaamaan hydrolyysin voidaan siinä käyttää hydro-lysointlaineena. Esimerkkejä hydrolysointiaineista ovat vesipi-toiset emäkset kuten hydroksidit (esim. metallihydroksidit kuten bariumhydroksidi, tai edullisemmin alkali-5 metalli-hydroksidit kuten litium-, natrium- tai kaliumhyd-roksidi). Moolisuhteet vesirkaavan I mukainen yhdiste on edullisesti noin 1:1 - noin 100:1.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin -20 °C - noin 100 °C, ja paineessa noin 1 atm (100 kPa) . Kaavan I mukai-10 Sten yhdisteiden tai niiden suolojen, joissa R2 on -N(R5)-(R6), hydroksidisaippuointi suoritetaan edellä mainitun lämpötilavälin korkeammilla lämpötiloilla, tai lämpötiloilla, jotka lähentelevät tai ovat käytetyn nestemäisen väliaineen refluksointilämpötilassa. Reaktio suoritetaan edul-15 lisesti typpi-, argon- tai ilma-atmosfäärissä.
Liuottimet voidaan valita epäorgaanisista ja orgaanisista nesteistä ja ovat esim. vettä, alkoholeja, tolu-eenia, tetrahydrofuraania, dioksaania, asetonitriiliä tai dimetyyliformamidia tai niiden seoksia. Liuottimena käyte-20 tään edullisesti veden ja orgaanisen nesteen kuten tetra-hydrofuraanin seosta. Käytetty liuotinmäärä on edullisesti , ‘i sellainen, että kaavan I mukaisen lähtöaineyhdisteen määrä ; on noin 7 paino-%, liuottimen ja kaavan I mukaisen yh- : disteen yhteenlasketun painon perusteella.
25 Kaavan II mukaiset oksatsoliinit voivat johtuen 4- ··· ja 5-asemassa olevista hiiliatomista esiintyä neljänä stereoisomeerina Ha, Hb, Ile ja Ild: ( 115056 10 R1 Λ NT p (na) *4-4 , *'* Ό(0)-0Η R3
Rl (Hb)
-M
S C(0)-0H
R3 R1 Ν<^\) (He) «•4_/
”C(0)-0H
R3 : .·! R1 ;··: N-^Xo <nd> : ::· RvA_7
C(0)-0H
Edullisia ovat kaavan Ha mukaiset oksatsoliinit ja niiden suolat, erityisesti kaavan Ha mukaiset yhdisteet, i ""ί 5 joissa on jäljempänä kappaleessa "Edulliset yhdisteet" ku- ;t vattuja substituentteja.
11 115056
Kytkentä kaavan III mukaisten oksatsoliinisivuket-jullisten taksaanien ja niiden suolojen valmistamiseksi
Kaavan III mukainen oksatsoliinisivuketjullinen taksaani tai sen suola voidaan valmistaa menetelmällä, joka 5 käsittää vaiheen, jossa kaavan II mukainen oksatso-liiniyhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan taksaanin kanssa, jossa on hydroksyyliryhmä sidottuna suoraan tämän C-13-hiileen, tai tämän suolan kanssa, kytkentäaineen läsnäollessa. Tässä keksinnössä käytetään edullisesti kaavan 10 Ha mukaisia oksatsoliineja tai niiden suoloja, erityisesti kaavan Ha mukaisia yhdisteitä, joissa on jäljempänä kappaleessa "Edulliset yhdisteet" kuvattuja substituentteja.
Taksaanit ovat yhdisteitä, joihin sisältyy seuraava runkorakenne: ^CH3
/«fot J
N3 / /M/' 1 2 3 4 5 6 f » 2 joka runkorakenne voi olla substituoitu ja joka voi sisäl-. tää etyleenistä tyydyttämättömyyttä rengassysteemissään, 3 kuten edellä on kuvattu. Tässä keksinnössä voidaan käyttää 4 • · · 5 mitä tahansa taksaania, jossa on hydroksyyliryhmä sidottuna 6 suoraan tämän C-13-hiileen, tai tämän suolaa (kuten C-13- » * ♦ * i i • ·’ hydroksyyliryhmässä olevaa metallialkoksidisuolaa). Tässä keksinnössä käytetty taksaanilähtöaine voi olla yhdiste, V : joka on sellainen, joka on kuvattu eurooppalaisessa pa tenttijulkaisussa nro 400 971, joka mainitaan tässä viit-·· 25 teenä. Esimerkkejä tällaisista taksaaneista ovat ne, joilla on seuraava kaava IX: 115056 12 R8 i R9 OH \ 0-C(0)R10 0-C(0)Ru jossa R8 on vety, hydroksyyli, R14-0-, R15-C(0)-0- tai R15-0-C(0) -0- ; 5 R9 on vety, hydroksyyli, fluori, R14-0-, Rls-C(0)-0- tai R15-0-C(0) -0- ; R10 ja R11 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alky-nyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, R16-0-, aryyli tai heterosyklo; 10 R14 on hydroksyylinsuojaryhmä; ja R15 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyklo; R16 on alkyyli, tai niiden suolat.
• ( . Kaikkia kaavan IX mukaisen yhdisteen määrittämät- 15 tornien stereokonfiguraatioiden kiraalikeskuksia katsotaan • * · • · · voitavan käyttää esillä olevan keksinnön mukaisessa kytken-*·’·* tämenetelmässä. Yksittäisen stereoisomeerin käyttö on ed- * » t ϊ .* Ullista vaikkakin niiden seoksia voidaankin käyttää. Kaavan IX mukaisen lähtöaineen edullisia yhdisteitä ovat 7-V · 20 trialkyylisilyylibakkatiini III -yhdisteet, jolloin edul lisimpia ovat 7-trimetyylisilyylibakkatiini III tai 7-··· trietyylisilyylibakkatiini III.
Toisen yhdistesarjan, joka on edullinen kaavan IX mukaisena lähtöaineena, muodostavat yhdisteet, joissa R8 on « · 2 5 OC (0) CH3; R9 on hydroksyyli tai hydroksyyl insuo j aryhmä esim. O-trimetyylisilyyli tai O-trietyylisilyyli; R10 on ;· kuten edellä paitsi metyyli ja R11 on aryyli esim.
bentsyyli. Viimeksi mainitut katsotaan olevan uusia kuten niiden valmistusmenetelmät, jotka esitetään jäljempänä.
115056 13
Erityisen edullisia edellä mainituista yhdisteistä ovat yhdisteet, joissa R10 on sykloalkyyli.
Edellä mainitut yhdisteet valmistetaan seuraavalla yleisellä reaktiokaaviolla.
5
Bakkatiini III , _ „ . ~ ~
AcO O ORu AcO O or14
Vaihe F . \ Vaihe G v S— r,40""( JT Jl ri40'«>/ JT 1
HO i AcdV° XO I AcO
OBz OBz Xil
XI
14 14 R on kuin edellä, jossa R on kuten edellä ja X on trimetyylisilaani tai dimetyylisilaani
Vaihe H
AcO O oR20 AcO O or14 ho·-? ft jT^Jl — ri4o»»? ,· : ho 1 roA^0 xo I ro *. .· OBz OBz
: ·. XIV XIII
jossa R^ on vety tai jossa R on C(O)R^0 ja R14 ja R ovat kuten R·*·4 ja X ovat kuten • ·’ edellä, edellä.
Valhe F
Bakkatiini III suojataan kohdissa C-7 ja C-13 saat-‘11! 10 tamalla se reagoimaan sopivan aineen kanssa kuten halotri- alkyylisilaanin esim. trimetyyli- tai trietyylisilaanin, 2,2,2-trikloorietyyliklooriformiaatin tai karbobentsyyli-oksin kanssa. Mitä tahansa inerttiä, orgaanista liuotinta, johon bakkatiini III liukenee, voidaan käyttää, kuten tet-’11! 15 rahydrof uraania, dimetyyliformamidia, metyleenikloridia ja dioksaania. Reaktio suoritetaan tertiäärisen amiiniemäksen 14 115056 kuten pyridiinin tai imidatsolin läsnäollessa. Reaktioläm-pötila voi vaihdella välillä -30 °C - huoneenlämpötila, jolloin C-7-substituutio edullisesti tapahtuu välillä -30 °C - 0 °C, ja C-13-substituutio välillä 0 °C - huoneen-5 lämpötila. Suojaryhmäreagenssia käytetään edullisesti mo-laarisena ylimääränä (1 - 10) , jotta sekä C-7- että C-13-substituutio saataisiin aikaan.
Vaihe G
Välituote XI suojataan tämän jälkeen kohdassa C-l-10 hydroksi saattamalla se reagoimaan trimetyylisilaanin tai edullisesti dimetyylisiläänin esim. klooritrimetyylisilaa-nin tai edullisesti klooridimetyylisilaanin kanssa esim. dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai erilaisissa eettereissä. Kuten vaiheessa F reaktio 15 suoritetaan edullisesti tertiäärisen amiiniemäksen kuten imidatsolin tai pyridiinin läsnäollessa. Reaktiolämpötila voi vaihdella välillä -30 °C - huoneenlämpötila, jolloin lämpötila noin 0 °C on edullinen.
Vaihe H
20 (A) Välituote XII pelkistetään tämän jälkeen kohdas sa C-4 hydroksiksi saattamalla se reagoimaan sopivan pel-kistimen kuten Red-Al:n tai litiumalumiinihydridin kanssa.
,* Pelkistin on yleensä läsnä molaarisena ylimääränä (1 - 5) .
: : : Reaktioliuotin voi olla tetrahydrofuraani, dioksaani tai 25 erilaiset sopivat eetterit ja reaktiolämpötila voi vaih- ·. della välillä -30 °C - 0 °C, jolloin lämpötila noin 0 °C on edullinen.
* i · (B) Välituote XIII vaiheesta (A), jossa C-4 on hyd- . roksi, muutetaan sopivaksi C-4-substituentiksi saattamalla • · · 30 se reagoimaan sopivan asyylikloridin, happoanhydridin tai * · seka-anhydridin esim. akroyylikloridin, bentsoyylikloridin, ^ l sykloalkyylikarbonyylikloridin tai alkyyliklooriformiaatin kanssa sekundäärisen amiiniemäksen alkalimetallianionin (Li, Na tai K) läsnäollessa. Reaktioliuottimena voi olla 35 tetrahydrofuraani, dioksaani jne. Lämpötilaväli voi olla t 315056 15 välillä -30 °C - huoneenlämpötila, jolloin lämpötila noin 0 °C on edullinen.
Vaihe I
(A) Välituotteesta XIII vaiheesta H (B) poistetaan 5 sitten suojaus saattamalla se reagoimaan pyridiniumfluori- din (fluorivedyn vesiliuos pyridiinissä) kanssa asetonit-riilissä sekä tetrabutyyliammoniumfluoridin kanssa tetra-hydrofuraanissa tai cesiumfluoridin kanssa tetrahydrofu-raanissa. Sitten seos laimennetaan alkoholilla, pestään 10 hellävaraisella orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla ja eristetään.
(B) Sitten C-7-hydroksinsuojaryhmä voidaan viedä paikalleen yhdisteeseen XIV kuten vaiheessa F seuraten reaktioparametreja, jotka suosivat C-7-substituutiota kuten 15 edellä.
Tämän jälkeen sopiva sivuketju voidaan viedä paikalleen kohtaan C-13 käyttäen tässä kuvattua uutta menetelmää tai vaihtoehtoisesti käyttäen Hoitönin menetelmää kuten se on kuvattu US-patenteissa 5 227 400, 5 175 315 ja 20 5 229 526, jotka täten sisällytetään viitteinä.
Edulliset yhdisteet ; Mitä tahansa ainetta tai sen suolaa, joka pystyy * ; j aikaansaaman esteröintiä C-13-hydroksyyliryhmässä lähtöai neena käytettävässä taksaanissa kaavan II mukaisen oksatso-; 25 liinin tai sen suolan avulla voidaan käyttää kytkentäai- ·:» neena esillä olevassa menetelmässä. Esimerkkejä kytkentä- ,aineista ovat ne yhdisteet, jotka muodostavat aktivoidun oksatsoliiniesterin (esim. 1-hydroksibentsotriatsoli tai N-. hydroksisukkinimidi) tai anhydridin (esim. happokloridi 30 kuten pivaloyylikloridi tai bis (2-okso-3-oksatsolidinyy- li) fosfiinihappokloridi) , kun ne saatetaan kosketukseen kaavan II mukaisen oksatsoliinin tai sen suolan kanssa, *’· erityisesti kytkentäaineet, jotka käsittävät yhdisteen kuten karbodi-imidin (esim. disykloheksyylikarbodi-imidi 35 (DCC) , l, 3-di-isopropyylikarbodi-imidi (DIC) tai l-(3-di- metyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridi, 16 1 1 5056 bis(2-okso-3-oksatsolidinyyli)fosfiinihappokloridi), kar- bonyylidi-imidatsoli (CDI), pivaloyylikloridi tai 2,4,6-triklooribentsoyylikloridi; jolloin edellä mainittuja aineita edullisesti käytetään yhdessä yhdisteen kuten 1-hyd-5 roksibentsotriatsolin (HOBt) tai N-hydroksisukkinimidin (HO-Su), tai amiinin kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai pyridiinin, joka on substituoitu 4-asemassa ryhmällä -N (R ) (R ), jossa R ja R valitaan itsenäisesti ryhmästä alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli 10 ja heterosyklo (jolloin muodostuu yhdiste kuten 4-dime-tyyliaminopyridiini (DMAP) ) , tai R16 ja R17 yhdessä typ-piatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat heterosykloryhmän (jolloin muodostuu yhdiste kuten 4-mor-folinopyridiini tai 4-pyrrolidinopyridiini) kanssa. Moo-15 lisuhteet kytkentäaine:lähtöainetaksaani on edullisesti noin 1:1 - noin 2:1. Moolisuhteet kaavan II mukainen ok-satsoliini:lähtöainetaksaani on edullisesti noin 1:1 noin 2:1.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 °C - noin 20 140 °C, ja paineessa noin 1 atm (100 kPa) . Reaktio suori tetaan edullisesti inertissä kaasuatmosfäärissä kuten ar- • · · *. ” gonissa.
: Liuottimina käytetään edullisesti inerttejä orgaa- V,* nisiä liuottimia kuten tolueenia, asetonitriiliä, 1,2-di- « # * j · : 25 kloorietaania, kloroformia, tetrahydrofuraania, pyridiiniä, *·· metyleenikloridia tai dimetyyliformamidia. Käytetty ;'j’. liuotinmäärä on edullisesti sellainen että lähtöainetak- saanin määrä on noin 20 paino-%, liuottimen ja taksaaniyh-disteen yhteenlasketun painon perusteella.
"!! 30 Lähtöaineoksatsoliinin 4- ja 5-asemassa olevien Ί' substituenttien stereokonfiguraatio voi säilyä ja/tai in- • » 9 ·,,,· vertoitua kytketyssä kaavan III mukaisessa tuotteessa, esim. epimerisontia cis-muodosta trans-muotoon, jolloin 5-asemassa oleva substituentti on invertoitunut suhteessa 35 lähtöaineyhdisteeseen, voidaan ajatella.
s » 115056 17 Tämä keksintö koskee myös uusia kaavan III mukaisia sivuketjullisia taksaaneja ja niiden suoloja, mukaan lukien kaikki niiden stereoisomeerit, joko oleellisesti vapaina muista stereoisomeereistä tai seoksina muiden valittujen 5 tai kaikkien muiden stereoisomeerien kanssa.
Erotus Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa esim. menetelmillä kuten uuttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä ja pylväskromatografisesti.
10 Tätä keksintöä kuvataan edelleen seuraavien esimerk kien avulla, jotka ainoastaan ovat kuvaavia, eikä niitä ole millään tavalla tarkoitettu rajaamaan patenttivaatimuksia.
Esimerkki 1 (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli-15 karboksyylihappoetyyliesterin valmistus Θ j·
Ά M
I C02C2H5 Ϊ ® ;·. (2R,3S) -N-bentsoyyli-3-fenyyli-isoseriinietyylieste- 20 riä (0,104 g, 0,332 mmol) lisättiin uunikuivattuun 10 ml:n . pulloon, joka oli huuhdeltu argonilla, ja suspendoitiin tolueeniin (5,0 ml). Pyridiini-p-tolueenisulfonihappoa » (PPTS) (42 mg, 0,167 mmol) lisättiin. Kun seosta oli ‘ sekoitettu huoneenlämpötilassa noin tunnin ajan seos läm- ,· 25 mitettiin ref luksointilämpötilaan. Lämmitettäessä saatiin \ kirkas homogeeninen liuos. Noin tunnin kuumennuksen jälkeen ’M seos muuttui sameaksi. TLC osoitti 16,5 tunnin lämmityksen jälkeen että reaktio oli mennyt loppuun (1:1 etyy- 115056 18 liasetaatti (EtOAc):heksaani, PMA (fosfomolybdeenihappo)/-etanoli, ultraviolettivalo (UV)).
Reaktioseos laimennettiin 10 ml :11a kloroformia, pestiin 5 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, 5 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 97,8 mg kellertävää öljyä (saanto = 100 %) . 1H-NMR-spektri osoitti että oli saatu trans-oksatsoliini-tuote, jossa oli ainoastaan vähäisiä (<< 5 %) epäpuhtauksia, joista mikään ei ollut vastaava cis-oksatsoliini.
10 Esimerkki 2 (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli-karboksyylihappoetyyliesterin valmistus Θ
N^O
M
co2c2H5 <°> • · · *· ’· (2S,3S)-N-bentsoyyli-3-fenyyli-isoseriinietyylieste- : 15 riä (0,100 g, 0,319 mmol) lisättiin uunikuivattuun 5 ml:n • ·.*.· pulloon, joka oli huuhdeltu argonilla, liuotettuna * · * • \i pyridiiniin (1,0 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Metyyli- ·;· sulfonyylikloridia (38 mg, 0,335 mmol) lisättiin tipoittain ja kellertävää liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 3/4 tunti ja 20 lämmitettiin sitten huoneenlämpötilaan. Ohutkerroskroma- tografia (TLC) osoitti 1 % tunnin kuluttua huoneen- lämpötilassa että reaktio oli mennyt loppuun (1:1 etyyliasetaatti :heksaani, PMA/etanoli, UV).
,,,· Heterogeeninen reaktioseos laimennettiin 5 ml :11a 25 etyyliasetaattia ja pestiin 1/3 kyllästetyllä kuparisul- faattiliuoksella (10 ml). Vesifaasi uutettiin 2x5 ml:lla ,···_ etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestiin 5 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin 115056 19 natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,12 g kellertävää öljyä.
Otsikon mukainen yhdiste puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä (pylväs: 20 mm d x 50 mm 1) käyttäen etyy-5 liasetaattirheksaani-seosta, jolloin saatiin 92,6 mg kellertävää öljyä (saanto = 98,3 %) . 1H-NMR- ja massa- spektrit osoittivat että oli saatu trans-oksatsoliinituote. Suhteelliset rotaatiot: (c = 0,1, CHCI3) , [ex] d = +15,6°, [ex] 578 = +16,3°, [ex] 546 = +18,7°, [ex] 436 = +33,1°.
10 Lähtöaine (2S,3S)-N-bentsoyyli-3-fenyyli-isoserii- nietyyliesteri valmistettiin erillisessä kokeessa seuraavasti : 500 ml:n pulloon, jossa oli (4S-cis)-4,5-dihydro- 2,4-difenyyli-5-oksatsolikarboksyylihappoetyyliesterin 15 (0,79 g, 2,67 mmol) liuos metanolissa (MeOH) (57 ml) 0 °C:ssa lisättiin 1 N kloorivetyhappoa (57 ml) sekoittaen 10 minuutin aikana. Kloorivetyhappolisäyksen aikana muodostui saostuma, joka liukeni lisättäessä tetrahydrofu-raania (THF). Tetrahydrofuraania (57 ml) lisättiin sitten 20 kirkkaaseen liuokseen ja syntynyttä seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tuntia ja 15 minuuttia. Liuoksen pH säädet-*. ! tiin arvoon 9,0 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-
• I
I sella (120 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. (Reaktiota seurattiin TLC:llä (silikageeli) 25 käyttäen etyyliasetaatti :heksaani-seosta eluenttina, läh- ··· töaineen Rf = 0,71, tuotteen Rf = 0,42, UV visualisointi).
• · * ·
Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml x 1). Yhdistetty etyyliasetaattiliuos pestiin ’!!! 30 sitten natriumkloridiliuoksella (150 ml x 1) , kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakaa :mi! (2S,3S)-N-bentsoyyli-3-fenyyli-isoseriinietyyliesteriä ;*·: kiintoaineena (0,810 g). Tämä liuotettiin lämpimään metals noliin (15 ml) ja laitettiin sivuun huoneenlämpötilassa 30 t ’!!! 35 minuutin ajaksi ja sitten 4 °C-.ssa tunnin ajaksi. Kiintoaine suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla (2 ml) ja 115056 20 kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,43 g (2S,3S)-N-bentsoyyli-3-fenyyli-isoseriinietyyliesteriä ensimmäisenä annoksena. Toinen annos (0,24 g) saatiin myös edellä mainitulla tavalla, jolloin kokonaismäärä oli 0,67 g 5 (2S,3S)-N-bentsoyyli-3-fenyyli-isoseriinietyyliesteriä, (valkoinen kiintoaine: sp. 160 - 161, [o'] d = -40,3° (c = 1, CHC13) .
Alkuaineanalyysi C18H19NO4.0,03 H20 laskettu: C, 68,86; H, 6,12; N, 4,46; H20, 0,20 10 saatu: C, 68,99; H, 6,07; N, 4,60; H20, 0,20
Esimerkki 3 (4S-trans)- ja (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolikarboksyylihappoetyyliesterin valmistus
N N ^ O
M ,. M
, , : j-( ''C02Et /-? C02Et Μ <°> <°> *··* 15 * » » ·;’· (2S, 3S) -N-bentsoyyli-3-fenyyli-isoseriinietyylieste- riä (66,8 mg, 0,213 mmol) lisättiin uunikuivattuun 10 ml:n pulloon, joka oli huuhdeltu argonilla, ja suspendoitiin 20 tolueeniin (4,0 ml). Pyridiini-p-tolueenisulfonihappoa (49 '(( mg, 0,195 mmol) lisättiin. Pullo varustettiin Dean-Stark- loukulla (täytettynä 4 Ä:n molekyyliseuloilla). Reaktioseos lämmitettiin ref luksointilämpötilaan (suurin osa kiinto-aineesta liukeni lämmitettäessä). TLC osoitti viiden tunnin 25 21 115056 jälkeen että reaktio oli mennyt melkein loppuun (1:1 etyyliasetaatti : heksaani , PMA/EtOH, UV).
Refluksointia jatkettiin yli yön. Kun reaktioseosta oli lämmitetty 22 tuntia se jäähdytettiin huoneeniämpöti-5 laan. Tällöin saostui jonkin verran öljymäistä ainetta liuoksesta. Kiintoaine ei merkitävissä määrin liuennut lisättäessä noin 5 ml etyyliasetaattia. Noin 3 ml kloroformia lisättiin, jolloin koko kiintoaine liukeni. TLC ei osoittanut mitään lähtöainetta.
10 Liuos pestiin sitten 5 ml :11a kyllästettyä natrium- bikarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 64,3 mg osittain kiteytynyttä keltaista öljyä. ^ ja 13C-NMR-spektrit osoittivat että suhde otsikon mukainen cis-oksatsoliinituo-15 te:otsikon mukainen trans-oksatsoliinituote:epäpuhtaus oli noin 5-.hivenen-. 1. Otsikon mukainen trans-oksatsoliinituote johtui lähtöaineessa olleesta (2R,3S)-N-bentsoyyli-3-fe-nyyli-isoseriinietyyliesteririppeistä. Tuote kromatografoi-tiin silikageelillä käyttäen 1:1 etyyliasetaatti:heksaani-2 0 ja 2:1 etyyliasetaatti: heksaani-seosta, (Rf = 0,57) (1:1 etyyliasetaatti:heksaani-seosta), jolloin saatiin 49,3 mg •.‘; öljymäistä kellertävää kiintoainetta, saanto = 78,4 %. ‘‘ή-- j NMR-spektri osoitti että oli saatu otsikon mukaisia cis- ja trans-oksatsoliinituotteita suhteessa noin 10:1 (cis:-25 trans) .
• « • < · Esimerkki 4 (4S-trans) -4,5-dihydro-2#4-difenyyli-5-oksatsoli-karboksyylihappometyyliesterin valmistus (a) Bentseenikarboksimidihappoetyyliesterihydroklo-30 ridi «
Y NH»HCI
i. @>A0c2h5 115056 22
Bentsonitriiliä (30,3 g, 294 mmol) ja etanolia (14,2 g, 308 mmol) lisättiin uunikuivattuun 100 ml:n pulloon, joka oli huuhdeltu argonilla, ja seos jäähdytettiin 0 °C-:seen. Kloorivetyä kuplitettiin sekoitetun liuoksen läpi 20 5 minuuttia, jolloin painon mukaan oli lisätty 17,5 g kloorivetyä. Kloorivedyn lisäys lopetettiin ja kirkasta liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa. Tunnin kuluttua alkoi muodostua saostuma.
Kun seosta oli sekoitettu 0 °C:ssa noin 2 % tun-10 tia heterogeeninen seos siirrettiin 4 °C:een kylmähuoneeseen. Kolmen ja puolen vuorokauden kuluttua 4 °C:ssa kiintoaine murskattiin ja trituroitiin 150 ml :11a kylmää 4 °C:ista dietyylieetteriä. Seos sai seistä 4 °C:ssa kuusi tuntia. Seos vakuumisuodatettiin ja pestiin nopeasti 2 x 15 100 ml :11a kylmää dietyylieetteriä ja kuivattiin suur- vakuumissa (0,5 mmHg 17 tuntia), jolloin saatiin 51,6 g (94,5 %) otsikon mukaista yhdistettä valkoisena vapaasti valuvana j auheena.
(b) (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatso-20 likarboksyylihappometyyliesteri
Li: Θ i··:
M
,_/ C02CH3 <Ö> t (2R, 3S) -3-fenyyli-isoseriinimetyyliesterihydroklori-;* disuolaa (5,76 g, 24,9 mmol) liuotettiin 1,2-dikloori- ' .· etaaniin (75 ml). Trietyyliamiinia (2,77 g, 27,3 mmol) lis- v; 25 ättiin ja syntynyttä seosta sekoitettiin 15 minuuttia ennen kuin vaiheessa (a) edellä valmistettu bentsimidaatti (4,62 *;;; g, 24,9 mmol) lisättiin yhtenä annoksena. Seosta sekoitet- ’ >* tiin 10 minuuttia ja lämmitettiin sitten refluksointi- 115056 23 lämpötilaan. TLC osoitti 4 % tunnin refluksoinnin jälkeen että reaktio oli mennyt loppuun (1:1 etyyliasetaat-ti:heksaani, PMA/etanoli, UV).
Reaktioseos laimennettiin 150 ml :11a dikloorimetaa-5 nia ja 150 ml :11a 10-%:ista kaliumkarbonaattiliuosta ja ravistettiin. Kerrokset erotettiin ja vesifraktio uutettiin 3 x 50 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestiin 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloridi-liuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja vä-10 kevöitiin, jolloin saatiin keltainen öljy, joka puhdistettiin silikageelipylväällä (kuivatilavuus noin 750 ml; pakattu pylväs: 100 mm d x 110 mm 1) käyttäen 1:2 etyyliasetaatti -.heksaani- seosta, jolloin saatiin 6,05 g otsikon mukaista yhdistettä hyvin heikosti värjäytyneenä öljynä, 15 joka muuttui kiinteäksi seistessään huoneenlämpötilassa. Saanto = 86,4 %.
Esimerkki 5 (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolikar- boksyy1ihappoetyyliesterin valmi s tus VJ 0 • » < iA>
; V
j—\o2 Et <°> 20 100 ml pulloon, jossa oli (2R,3S)-N-bentsoyyli-3-f enyyli-isoseriinietyyliesterin (2,0 g, 6,38 mmol) liuos ; pyridiinissä (20 ml) 0 °C:ssa lisättiin metaanisulfonyyli- . ·· kloridia (0,52 ml, 6,70 mmol) tipoittain kahden minuutin 25 aikana. Liuosta sekoitettiin 0-4 °C:ssa 90 minuuttia ja 'h! sitten 65 - 70 °C:ssa 18 tuntia. (Reaktiota seurattiin TLC:llä käyttäen 1:2 etyyliasetaatti:tolueeni-seosta elu-enttina, lähtöaineen Rf = 0,42, mesylaatin Rf = 0,48 ja 115056 24 otsikon mukaisen cis-oksatsoliinituotteen Rf = 0,78, UV visualisointi) .
Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja laimennettiin etyyliasetaatilla (80 ml) ja 1/3 kyllästetyllä 5 kuparisulfaattiliuoksella (80 ml). (1/3 kyllästetty kupari - sulfaattiliuos valmistettiin laimentamalla kyllästetty kuparisulfaattiliuos l/3:kseen sen alkuperäisestä konsen-traatiosta). Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (40 ml x 1) . Yhdistetty etyyliasetaattiliuos 10 pestiin sitten natriumkloridiliuoksella (80 ml x 1) , kuivattiin natriumsulfaatilla ja atseotropoitiin heptaanilla (2 0 ml x 2) , jolloin saatiin raaka otsikon mukainen cis-oksatsoliinituote kiintoaineena (1,88 g). Tämä liuotettiin lämpimään etyyliasetaattiin (8 ml) ja sitten lisättiin 15 heksaania (4 ml) . Kiteytyvä seos laitettiin sivuun huoneenlämpötilassa 20 minuutin ajaksi ja sitten 4 °C:ssa 30 minuutin ajaksi. Kiintoaine suodatettiin, pestiin kylmällä 10-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa ja ilmakui-vattiin, jolloin saatiin 1,34 g (71,3 %) otsikon mukaista 20 cis-oksatsoliinituotetta, jonka sulamispiste oli 135 °C.
[a] d = -9,25° (c = 1,0, CHC13) .
Esimerkki 6 ; : (4S-trans)-4,5-dihydro-2#4-difenyyli-5-oksatsoli- / karboksyylihapon valmistus r Θ
A
fsr o : ; ./ Co2h <ö> : 25 (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli-karboksyylihappoetyyliesteriä (92 mg, 0,311 mmol) laitettiin 1 dramin astiaan ja liuotettiin tetrahydrofuraaniin (THF) (0,8 ml) . Litiumhydroksidiliuosta (1 N, 0,343 mmol) 115056 25 lisättiin tipoittain ja syntynyttä kaksifaasista seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa. Viiden minuutin sisällä saatiin homogeeninen liuos. TLC osoitti 45 minuutin kuluttua ettei lähtöainetta ollut läsnä (1:1 etyy-5 liasetaatti (EtOAc):heksaani, PMA/etanoli, UV).
Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja laimennettiin edelleen 2,0 ml :11a tetrahydrofuraania. Reaktio lopetettiin lisäämällä 0,34 ml 1 N kloorivetyhappoa (1,1 ekvivalenttia) . Kun liuos oli lämmennyt huoneenlämpötilaan se lai-10 mennettiin 5 ml :11a etyyliasetaattia ja 5 ml :11a vettä ja ravistettiin. Kerrokset erotettiin. Vesifaasi uutettiin 2 x 3 ml :11a etyyliasetaattia. (Uuton jälkeen vesifaasin pH oli noin 6) . Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saa-15 tiin 72,1 mg valkoista kiintoainetta. Saanto = 87 %. ^Ή-- NMR- 13C-NMR- ja massaspektrit osoittivat että oli saatu otsikon mukainen yhdiste, jonka sulamispiste oli 201 203 °C. [a] o = +25,6°, [a] S78 = +26,9°, [a] 54e = +30,7°, [a] 436 = +53,8°. (c = 1,0, CHC13:CH30H (1:1)).
2 0 Esimerkki 7 (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-di£enyyli-5-oksatsoli- * · * '· ’·' karboksyylihapon valmistus
• f I
f? Θ * Λ V—( *::: / co2h s <°> » \ 25 (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli- karboksyylihappometyyl ies teriä (0,509 g, 1,81 mmol) laitet- *·*.* tiin 10 ml:n pulloon ja liuotettiin tetrahydrof uraani in (THF) (4,7 ml). Litiumhydroksidia (1 N vedessä, 2,0 ml, 115056 26 1,99 mmol) lisättiin tipoittain. Kaksifaasista seosta sekoitettiin voimakkaasti. Kahden minuutin sisällä litium-hydroksidin lisäämisen jälkeen saatiin kirkas liuos. TLC osoitti 15 minuutin kuluttua että reaktio oli mennyt lop-5 puun (1:1 etyyliasetaatti:heksaani, PMA/etanoli).
Reaktioseos laimennettiin edelleen 10 ml :11a tet-rahydrofuraania ja syntynyt samea liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Reaktio lopetettiin lisäämällä tipoittain 2,0 ml 1 N kloorivetyhappoa. Liuos laimennettiin edelleen 20 10 ml :11a etyyliasetaattia (uuton jälkeen vesifaasin pH oli noin 6) . Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Näin saatu konsentraatti liukeni bentseenin ja metanolin seokseen, mutta huonommin metanoliin, kloroformiin, etyyliasetaattiin 15 ja näiden seoksiin. Konsentraatti kuivattiin suurvakuumissa yön yli, jolloin saatiin 0,448 g otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena. (Saanto = 93 %) , sp. 201 -203 °C. [a]D = +25,6°, [a] 578 = +26,9°, [θ'] 546 = +30,7°, [a] 436 = +53,8°. (c = 1,0, CHC13: CH3OH (1:1)).
2 0 Esimerkki 8 (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli- - H * karboksyylihapon valmistus t » : Etanolia (0,1 ml) sekoitettiin tetrahydrofuraanin '·(1,0 ml) kanssa ja seos jäähdytettiin -78 °C:seen. n-bu-25 tyylilitiumia (n-BuLi) (2,12 M, 0,050 ml) lisättiin tipoit-··· tain ja seos lämmitettiin 0 °C:seen. Kiinteätä (4S-cis)- 4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolikarboksyylihap-poetyyliesteriä, jonka kaava on t * * » # * * * * > > t 27 115056 Θ Ν^\> ο·' /-C CO2C2H5 <£> (20 mg, 0,0678 mmol) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan pieni vesimäärä oli läsnä). TLC osoitti 5 että läsnä oli seos, jossa oli cis-oksatsoliinietyylieste-rilähtöainetta ja vastaavaa trans-oksatsoliinietyyliesteriä (inversio 5-asemassa) (hyvin vähän hydrolyysiä havaittiin tässä vaiheessa). Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan ja jätettiin sitten jäähauteeseen yöksi (0 °C 10 huoneenlämpötila). TLC näytti 18 tunnin kuluttua että läsnä oli eniten otsikon mukaista trans-tuotetta ja rippeitä cis-esterilähtöaineesta (liuotinsysteemit heksaaniretyyli- · asetaatti 2:1 (rippeitä cis-esteristä) ja etyyliasetaatti:- i asetoni : vesi :metanoli 7:1:1:1 (otsikon mukainen yhdiste)).
* » · ·
15 Reaktio lopetettiin lisäämällä fosfaattipuskuria (pH
;v, = 4,3), ja se uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 10 ml).
Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin, jol-loin saatiin noin 17 mg (93 %) otsikon mukaista yhdistettä.
5 1 · ^-NMR-spektri osoitti että oli saatu otsikon mukainen tra-20 ns-happo) . Sulamispiste = 135 °C. [q;]d = -92,5°, (c = 1,0, ·;;;’ CHCl3) - * 1
• I
* I 1 < I · » 115056 28
Esimerkki 9 (4S-trans)- ja (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolikarboksyylihapon valmistus §
N^O
yj /—( 'co2h <2> ja Θ V_( __/ Vco2h k: <°> 5 * * *
* I
t :t: I (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolikar-
boksyylihappoetyyliesteriä (202 mg, 0,6890 mmol) liuotet-10 tiin tetrahydrofuraaniin (1,5 ml) ja litiumhydroksidia (1 N
» » · * ,**, vedessä, 0,718 ml) lisättiin tipoittain. Havaittiin he-
* I
* * * terogeeninen liuos. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenläm- * ·’ pötilassa yön yli, jolloin saatiin kirkas liuos. (TLC (et- yyliasetaatti:heksaani, 1:1) osoitti että läsnä oli pieni 15 määrä lähtöainetta. TLC (etyyliasetaatti:asetoni:vesi :me-,···, tanoli 7:1:1:1) osoitti että läsnä olivat otsikon mukaiset Ϊ ; » cis- ja trans-oksatsoliinituotteet).
115056 29
Reaktiokseen lisättiin 1 N kloorivetyhappoa (0,718 ml), kyllästettyä natriumkloridiliuosta (noin 10 ml) ja etyyliasetaattia (noin 10 ml) . Vesikerros pestiin viisi kertaa etyyliasetaatilla (noin 10 ml) ja vesikerros, jonka 5 pH oli noin 5,5 tehtiin edelleen happamaksi pH arvoon 3,4 ja uutettiin noin 10 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Etyyliasetaatti haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 183 mg (100 %) otsikon mukaisten 10 cis- ja trans-tuotteiden seosta (3:1, cis:trans 1H-NMR-spektrin perusteella).
Esimerkki 10 7-trietyylisilyyli-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolyyli]karbonyyli]bakkatiini III:n 15 valmistus (a) 7-trietyylisilyylibakkatiini III (i) [2aR-(2aa,4β,4a&,6β,9α,11β,12α,12aa,12ba)]bent- soehappo-12b-asetyylioksi-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,-12,12a,12b-dodekahydro-6,9,ll-trihydroksi-4a,8,-20 13,13-tetrametyyli-5-okso-4-[(trietyylisilyyli)- oksi]-7,11-metano-lH-syklodeka[3,4]bents[1,2-b]ok- * : set-12-yyliesteri
•!· : O
, HO II OSiEta mo — OAc HO OBz 10-desasetyylibakkatiini III :a (27,4 g, 50,3 mmol, 25 joka sisälsi vettä: 1,57 %, metanolia: 1,5 %, etyyliase- taattia: 0,09 % ja heksaania: 0,03 %) ja 4-dimetyyliamino- •; 'i pyridiiniä (2,62 g, 21,4 mmol, paino-% vettä (Karl Fisher i( ("K.F.") = 0,09) lisättiin liekkikuivattuun 1 l:n kolmikau- lapulloon, joka oli huuhdeltu argonilla (joka oli varus-30 tettu mekaanisella sekoittajalla ja digitaalisella lämpö- 115056 30 mittarilla) ja liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (122 ml, paino-% vettä (K.F.) = < 0,01). Metyleenikloridia (256 ml, paino-% vettä (K.F.) = < 0,01) lisättiin (mety- leenikloridilisäyksen aikana reaktioliuoksen lämpötila 5 nousi 23 °Creestä 35 °C:seen) ja syntynyt homogeeninen liuos jäähdytettiin -50 °C:seen.
Trietyyliamiinia (16 ml, 120 mmol, paino-% vettä (K.F.) = 0,08) lisättiin tipoittain kolmen minuutin aikana ja syntynyttä liuosta sekoitettiin -50 °C:ssa viisi mi-10 nuuttia ennen kuin laimentamatonta trietyylisilyylikloridia (18,6 ml, 111 ml) lisättiin tipoittain. Trietyylisilyyli-kloridin lisäys suoritettiin kymmenen minuutin aikana, jolloin reaktioliuoksen lämpötila ei noussut yli -50 °Cr-een. Trietyylisilyylikloridilisäyksen aikana reaktioliuos 15 tuli hyvin sameaksi.
Syntynyttä seosta sekoitettiin -50 °C:ssa tunnin ajan ja se sai sitten seistä (sekoittamatta) -48 °C:een pakastimessa 22 tuntia. (Erillinen koe osoitti että sekoitettaessa reaktioseosta -48 °C:ssa kahdeksan tuntia saavu-20 tettiin noin 60 %:n konversio) . Seos otettiin sitten pakastimesta ja lämmitettiin noin -10 °C:seen. Seoksen TLC-. ‘1 analyysi (liuotin: etyyliasetaatti, väri: fosfomolybdeeni- · happo/etanoli) osoitti ettei lähtöainetta ollut läsnä ja ositti tuotteelle yhden ainoan täplän (Rf = 0,60). Kylmä 25 seos yhdistettiin etyyliasetaatin (1 1) kanssa ja pestiin ··> vedellä (890 ml) .
Syntynyt vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (250 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 5,7-%:isella NaH2P04-liuoksella (2 x 250 ml, ' !! 3 0 5,7-% risen NaH2P04- liuoksen mitattu pH = 4,30 + 0,05, yh distettyjen NaH2P04-pesuliuosten mitattu pH = 5,75 + 0,05), puolikyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (250 ml) , kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin rotavaporilla. (Kaikki tämän esimerkin mukaiset rotavapo-! 35 rilla suoritetut väkevöinnit suoritettiin vesihauteella, jonka lämpötila oli 35 °C) .
115056 31
Syntynyt puolikiinteä aine kuivattiin edelleen altistamalla se suurvakuumille (noin 1 mmHg 20 minuutin aikana) , jolloin saatiin 41,4 g valkoista kiintoainetta. Raakatuote liuotettiin sitten metyleenikloridiin (400 ml) 5 (lämmitystä 35 °C:een vesihauteessa käytettiin kiintoaineen liuottamiseksi) ja syntyneen liuoksen tilavuus vähennettiin noin 150 ml:ksi rotavaporilla. Kiteytyminen alkoi heti ja seos sai seistä huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Heksaania (100 ml) lisättiin ja seosta pyöritettiin varovasti. Seos 10 sai seistä 4 °C:een kylmähuoneessa 16,5 tuntia. Kiintoaine suodatettiin, pestiin 1:9 metyleenikloridi/heksaani-seoksella (3 x 250 ml) imusuodattimella ja kuivattiin suurvakuumissa (noin 0,2 mmHg 42 tunnin aikana), jolloin saatiin 26,1 g (79 %) otsikon mukaista tuotetta valkoisena 15 jauheena. Emäliuos väkevöitiin rotavaporilla ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridista, jolloin saatiin 4,5 g (14 %) otsikon mukaista tuotetta valkoisina kiteinä. Uudel-leenkiteytys suoritettiin samalla tavalla kuin ensimmäisen tuoteannoksen kanssa: kiintoaine liuotettiin metyleeni- 20 kloridiin (100 ml) lämmittämättä ja syntyneen liuoksen tilavuus vähennettiin noin 7 ml:ksi rotavaporilla. Kiteyty-; minen alkoi viiden minuutin kuluessa. Seos sai seistä huo- ; neenlämpötilassa tunnin ajan ja sitten 4 °C:een kylmähuo- ; neessa 42 tuntia. Kiteet suodatettiin, pestiin 1:9 : 25 metyleenikloridi/heksaani-seoksella (3 x 50 ml) imusuodat- ·;« timella ja kuivattiin suurvakuumissa (noin 0,2 mmHg 18 tunnin aikana) . Tämän annoksen ^-NMR-spektri oli identtinen ensimmäisen annoksen 1H-NMR-spektrin kanssa. Näiden kahden annoksen yhteinen saanto oli 93 % (korjaamattomana).
‘7! 30 Alkuaineanalyysi C35H5oOioSi ;·’ laskettu: C, 63,80; H, 7,65; KF (H20) , 0,00 / saatu: C, 63,43; H, 7,66; KF(H20) , 0,00 ‘i Sulamispiste: 239 - 242 °C (hajoaa) 7, [a]2 = -53,6° (c = 1,0, CHC13) 35 TLC: Rf = 0,60 (silikageeli, etyyliasetaatti). Visualisoitu fosfomolybdeenihappo/etanoli-seoksella.
115056 32 (ii) [2aR-(2aa,4&,4a&,6S,9a,IIS,12a,12aa,12ba)]- 6,12b-bis(asetyylioksi)-12-(bentsoyylioksi)-2a,3, -4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodekahydro-9,11-dihyd-roksi-4a,8,13,13 -tetrametyyli-4-[(trietyylisilyy-5 li)oksi]-7,11-metano-lH-syklodeka[3,4]bents[1,2- b]oksetoni (7-trietyylisilyylibakkatiini) CH3C{0)-0 I OSi(C2H5)3 OH I 0-C(0)CH3 0-C(0)-C6H5 10 Edellä olevan vaiheen (i) mukainen otsikon mukaista yhdistettä (21,4 g, 32,4 mmol) lisättiin liekkikuivattuun 1 l:n kolmikaulapulloon, joka oli huuhdeltu argonilla (joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja digitaalisella lämpömittarilla) ja liuotettiin tetrahydrofuraaniin (350 15 ml, vastatislattua natrium/bentsofenoni-seoksesta). Synty- i : nyt liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Liuos, jossa oli n-bu- tyylilitiumia (n-BuLi) (14,6 ml 2,56 M heksaaniliuos, 37,3 mmol, titrattu kolmesti dif enyylietikkahapolla tetra-hydrofuraanissa 0 °C:ssa) lisättiin tipoittain 23 minuutin 'OI 20 aikana. Lämpötila ei noussut yli -68 °C:een lisäyksen ai- **’ ' kana. Kiintoaineita muodostui lisättäessä n-butyylilitiumia eivätkä ne näyttäneet liukenevan -70 °C:ssa. Syntynyttä seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 20 minuuttia ja se lämmi-tettiin sitten -48 °C:seen. Lämmitettäessä -48 °C.-seen 25 saatiin kirkas luos.
Kun seosta oli sekoitettu puoli tuntia -48 °C:ssa > lisättiin etikkahappoanhydridiä (4,6 ml, 49 mmol, tislattu • ·: (137 - 138 °C, 1 atm) argonatmosfäärissä ennen käyttöä) seitsemän minuutin aikana. Lämpötila ei noussut yli 30 -45 °C:een lisäyksen aikana. Syntynyttä liuosta sekoitet- 115056 33 tiin -48 °C:ssa 20 minuuttia ja sitten O °C:ssa tunnin ajan. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (350 ml) , pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (250 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaa-5 tiliä (200 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin rotavaporilla. (Kaikki tämän esimerkin mukaiset rotavaporilla suoritetut väkevöinnit suoritettiin vesihauteella, jonka lämpötila oli 10 35 °C) . Altistamalla puolikiinteä aine se suurvakuumille (noin 1,5 mmHg puolen tunnin aikana) saatiin 24,7 g valkoista kiintoainetta.
Raakatuote liuotettiin sitten metyleenikloridiin (300 ml) ja syntyneen liuoksen tilavuus vähennettiin noin 15 70 ml:ksi rotavaporilla. Kiteytyminen alkoi minuutin ku luessa. Seos sai seistä huoneenlämpötilassa 45 minuuttia ja sitten 4 °C:een kylmähuoneessa 18 tuntia. Kiteet suodatettiin, pestiin 1:9 metyleenikloridi/heksaani-seoksella (3 x 100 ml) imusuodattimella ja kuivattiin suurvakuumissa 20 (noin 0,2 mmHg 19 tunnin aikana), jolloin saatiin 0,82 g (3,6 %) otsikon mukaista tuotetta pieninä valkoisina ki- I · 'ί teinä.
* Kiteytys emäliuoksesta suoritettiin seuraavasti: ; jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml) ja syntyneen ;v: 25 liuoksen tilavuus vähennettiin noin 5 ml:ksi rotavaporilla.
··· Kun liuos oli seissyt huoneenlämpötilassa puoli tuntia ;·. kiteitä ei ollut muodostunut. Heksaania (5 ml) lisättiin ja seosta pyöritettiin varovasti. Tällöin muutama kide oli läsnä. Seos sai seistä huoneenlämpötilassa puoli tuntia 30 (muodostui lisää kiteitä) ja sitten 4 °C:een kylmähuoneessa 18 tuntia. Kiteet suodatettiin, pestiin 1:9 metyleeniklori-; di/heksaani-seoksella imusuodattimella ja kuivattiin suur- -i vakuumissa (noin 0,15 mmHg 21 tunnin aikana). Näiden kahden annoksen yhteinen saanto oli 95,6 %.
’35 Sulamispiste: 218 - 219 °C (hajoaa) [a]2 = -78,4° (c = 1, CHC13) 115056 34 TLC: Rf = 0,37 (silikageeli, 1:9 asetoni:metyleenikloridi, vi suali soi tu fos fomolybdeenihappo/etanoii-seoksella.
(b) 7-trietyylisilyyli-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro- 2,4-difenyyli-5-oksatsolyyli]karbonyylijbakkatiini 5 III:n valmistus (o) |^OSi(C2H5)3 )—001,1 y-Ύ OH = 0-C(0)CH3 (n\ o o-c(o)-c6h5
Edellä olevan vaiheen (a) mukaista 7-trietyylisilyy-10 libakkatiini III:a (0,209 g, 0,298 mmol), esimerkin 6 mukaista otsikon mukaista oksatsoliinituotetta (80,2 mg, 0,300 mmol), disykloheksyylikarbodi-imidia (DCC) (84 mg, 0,407 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) (25 mg, /'· 0,205 mmol) lisättiin 1 dramin astian (uunikuivattu) , joka : : : 15 oli huuhdeltu argonilla ja suspendoitiin tolueeniin ; (1,0 ml). Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa ·’. tunnin ajan jonkin verran kiintoaineesta oli liuennut ja seos oli väriltään kellertävä. Heterogeeninen seos lämmitettiin 85 °C:seen. TLC osoitti 2 % tunnin kuluttua että 20 lähtöainetta oli läsnä (1:1 etyyliasetaatti:heksaani, PMA/- , etanoli, UV). Lämmittämistä 85 °C:ssa jatkettiin. TLC:n pe- ‘ rusteella tilanne oli viiden tunnin kuluttua oleellisesti c sama. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli· Neljäntoista tunnin kuluttua TLC oli samanlainen.
I 25 Heterogeeninen seos laimennettiin 1,0 ml :11a etyyliase taattia (jonkin verran saostumaa havaittiin) ja seos suo-• datetiin celite-kerroksen läpi. Celite huuhdeltiin 3x1 ml :11a etyyliasetaattia, ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 0,349 g kellertävää kiintoainetta. 1H-NMR-spektri 115056 35 osoitti että otsikon mukaista tuotetta ja 7-trietyylisilyy-libakkatiini III:a oli läsnä suhteessa noin 8:1 vastaavasti; jonkin verran 1,3-disykloheksyyliureaa (DCU) ja joko lähtöaineoksatsoliinin tai epäpuhtauden rippeitä ha-5 valttiin.
Seos erotettiin osittain silikageelillä (pylväs: 20 mm d x 50 mm 1) käyttäen 1:2 etyyliasetaatti :heksaani-seosta. Kromatografiän aikana havaittiin TLC:n avulla pieni täplä, jolla oli jonkin verran alempi Rf kuin kytketyllä 10 otsikon mukaisella tuotteella. Tämän epäpuhtauden ja kytketyn tuotteen sekafraktiot yhdistettiin. Ensimmäinen täplä: kytketty otsikon mukainen yhdiste (0,267 g valkeata kiintoainetta, saanto = 94 %) . ^H-NMR-spektri osoitti että halutun kytketyn tuotteen ja edellä mainitun epäpuhtauden 15 suhde oli noin 2:1). Sulamispiste = 139 - 142 °C.
[θ'] d = -49,5°, [or] 578 = -52,6°, [01)546 = -63,5°, [0)436 = -157,0°, (c = 1,0, CHCI3) ) .
Esimerkki 11 7 -trietyylisilyyli-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-20 difenyyli-5-oksatsolyyli]karbonyyli]bakkatiini III:n valmistus /—/ (I 0H ! o-c(0)ch3 (O) O 0-C(0)-C6H5 * · *» » : (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli- · 25 karboksyylihappoa (96,0 mg, 0,359 mmol), 7-trietyylisilyy- libakkatiini III:a (0,252 g, 0,359 mmol) ja 4-dimetyy-liaminopyridiiniä (DMAP) (30 mg, 0,246 mmol) lisättiin liekkikuivattuun 1 dramin astiaan, joka oli huuhdeltu ar- 36 115056 gonilla ja suspendoitiin tolueeniin (1,2 ml). Di-isopropyy-likarbodi-imidia (DIC) (63 mg, 0,503 mmol) lisättiin heti kellertävä heterogeeninen seos sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa. Vähitellen saatiin hyvin samea keltainen liuos.
5 Tällöin astia suljettiin ja se laitettiin 80 °C:eiseen öljyhauteeseen. Kolmen tunnin kuluttua noin 80 °C:ssa saatiin tummempi oranssinvärinen liuos. 1H-NMR-spektri osoitti että läsnä oli haluttua kytkettyä tuotetta ja 7-trietyyli-silyylibakkatiini III:a suhteessa noin 6:1. Seos erotettiin 10 osittain silikageelikromatografiällä käyttäen 1:3 etyyliasetaatti :heksaani-seosta, jolloin saatiin valkeata kiintoainetta. TLC: perusteella läsnä eristetty tuote ja 1.3- di-isopropyyliureasivutuote.
1H-NMR-spektri osoitti ainoastaan halutun kytketyn 15 tuotteen ja epäpuhtauden suhteessa noin 25:1, sekä 1,3-di-isopropyyliureasivutuotteen. Halutun kytketyn tuotteen ja 1.3- di-isopropyyliureasivutuotteen suhde oli noin 12:1.
Näiden tulosten perusteella halutun kytketyn tuotteen saanto oli noin 85 %. Sulamispiste = 139 - 142 °C.
20 [a]D = -49,5°, [α] S78 = -52,6°, [a] 546 = -63,5°, [a] 436 = -157,0°, (c = 1,0, CHC13) ) · • · 'Esimerkki 12 • » 7-trietyylisilyyli-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,5- • t difenyyli-5-oksatsolyyli] karbonyyli] bakkatiini III :n 2 5 valmistus ·· 7-trietyylisilyylibakkatiini III (lyhennetään "A" tässä esimerkissä) ja (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli- * » ♦ 5-oksatsolikarboksyylihappo (lyhennetään "B" tässä esi-merkissä) saatettiin kosketukseen taistensa kanssa seuraa-30 vassa taulukossa 1 mainituissa olosuhteissa otsikon mukai- • i ·;·’ sen yhdisteen valmistamiseksi. Sp = 139 - 142 °C.
'•[‘j [a]D = -49,5°, [a] 5ie = -52,6°, [a] 546 = -63,5°, [a] 43e = -157,0°, (c = 1,0, CHCls) .
I i I
1 1 5056
Taulukko 1 37
Esimerkki B Reagenssit Liuotin Konsen- Aika Lämpö- nro (ekv.)* (ekv.)* traatio (tun- tila tia) B (M) CC) 12a 1.2 DCC (1,4) PhCH3 0,29 1 23 DMAP (0,7) 2,5 85 12b 1,0 DCC (1,4) PhCH3 0,30 5,5 85 DMAP (0,7) 12c 1,0 R2POCI(1,04) 1,2-DCE 0,28 6 23 DMAP (1,01) 15 55 NEt3 (1,04) 12d 1,0 R2POCI (1,01) 1.2-DCE 0,23 5 23 NEt3(2(0) 16 65 44 75 12e 1,0 CDl (1,2) THF 0,39 21 70 DMAP (1,0) ; 12f 1,0 ArCOCI (1,5) CH2CI2 0,23 23 23 ; .·'; DMAP (2,0) NEt3(1,5) ! 12g 1,0 ArCOCI (1,5) PhCH3 0,29 5,5 23 ·* DMAP (2,0) NEt3(1,5) 12h 1,0 ArCOCI (1,05) CH2CI2 0,30 3,5 -78 i"·. DMAP (2,0) 19 -60 . ’·. N Et 3 (1,0) 1 0 f 20 23 5
Taulukko 1 - jatkoa 38 115056 12i 1,0 t-BuCOCI (1,1) 1,2-DCE 0,28 4,5 23 DMAP (2,0) NEt3 (1,2) 15 60 12j 2,1 t-BuCOCI (2,1) 1,2-DCE 0,23 21 23 DMAP (4,2) NEt3 (2.3) 12k 1,0 1-BuCOCI (1,0) CH2CI2 0,24 19 23 DMAP (0,07) NEt3 (2,0) 121 1,0 t-BuCOCI (1,0) Pyridiini 0,23 4,5 23 DMAP (0,05) 16 55 23 23 *eq. = ekvivalentteja, perustuen 7-trietyyli-silyylibak-katiini III reen (7-trietyyli-silyylibakkatiini III:n määrät olivat seuraavat yllä oleville esimerkeille: V.: 12a = 0,061 g; 12b = 0,533 g; 12c = 0,200 g; j ’V 12d = 0,161 g; 12e = 0,057 g; 12f = 0,200g; 12g = 0,203g; ·;'· I2h = 0,208 g; 12i = 0,196g; 12j = 0,165g; 12k = 0,165 g; ,’···. 121 = 0,164 g) ···*" 5 > t ·· ίο
Taulukon 1 selitys 39 115056 r2poci= 0 o o 1 i i
Ci^N^ |XN'^Sv0 VJ cl Y_7 5 = bis(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinikloridi DCC = disykloheksyylikarbodi-imidi 10 DMAP = 4-dimetyyliaminopyridiini DIC = di-isopropyylikarbodi-imidi ArCOCl = 2,4,6-triklooribentsoyylikloridi =
Cl o ΛΛ, » » 15 CDI = karbonyylidi-imidatsoli t-BuCOCl = pivaloyylikloridi * * ; 1,2-DCE = 1,2-dikloorietaani ‘ f » NEt3 = trietyyliamiini ’*’ * THF = tetrahydrofuraani 20 PhCH3 = tolueeni * > t * » ! » » 115056 40
Esimerkki 12a
Kaikki reagenssit sekoitettiin ennen liuottimen lisäämistä. 108 % (90 mg) otsikon mukaista tuotetta erotettiin kromatografisesti (sisältäen 10 % epäpuhtautta).
5 Lähtöainetta A ei havaittu NMR-spektrin perusteella. (B:n konsentraatio tässä esimerkissä oli 0,29 M. Erillinen koe, jossa käytettiin DCC:tä (2,0 ekvivalenttia), DMAP.HClrää (2,0 ekvivalenttia) kloroformissa ja 1,0 ekvivalenttia B:tä osoitti että B:n molaarinen konsentraatio 0,07 ei sallinnut 10 reaktion etenemistä tarpeeksi nopeasti, jotta otsikon mukaisen tuotteen muodostusta olisi havaittu NMR:llä 27 tunnissa).
Esimerkki 12b
Kaikki reagenssit sekoitettiin ennen liuottimen 15 lisäämistä. Otsikon mukainen tuote saatiin suhteessa noin 9:1 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perusteella). 87 % (0,63 %) otsikon mukaista tuotetta erotettiin kromatografisesti.
Esimerkki 12c
Kaikki reagenssit sekoitettiin ennen liuottimen 20 lisäämistä. Otsikon mukainen tuote saatiin suhteessa noin 1:1 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perusteella). Reaktion : etenemistä ei havaittu tunnin kuluttua.
* Esimerkki 12d
Aktivoidun oksatsoliini B:n annettiin muodostua : 25 tunnin ajan (lisäämällä R2P0Cl:ää lähtöaineeseen B) ennen > lähtöaine A:n lisäämistä. Otsikon mukainen tuote saatiin suhteessa noin 1:6 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perusteella) . Vähäistä reaktion etenemistä havaittiin viiden tunnin kuluttua.
! 30 Esimerkki 12e CDI ja lähtöaine B saatettiin kosketukseen tunnin ajan ennen lähtöaine A:n lisäämistä. DMAP:tä lisättiin i neljän tunnin kuluttua. Otsikon mukainen yhdiste saatiin _ suhteessa lähtöaineyhdisteeseen A ja epäpuhtauteen suh- ! 35 teessä noin 1:1:1 (NMR:n perusteella). Havaittiin että mitään reaktiota ei tapahtunut ennen DMAP:n lisäämistä ja 115056 41 että liiallinen kuumentaminen aiheutti jonkin verran hajoamista .
Esimerkki 12f
ArCOCl lisättiin viimeisenä. Otsikon mukainen tuote 5 saatiin suhteessa noin 1:1 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perusteella). Reaktion etenemistä ei havaittu 1,5 tunnin kuluttua.
Esimerkki 12g
ArCOCl lisättiin viimeisenä. Otsikon mukainen tuote 10 saatiin suhteessa noin 1:1 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perusteella). Reaktion etenemistä ei havaittu tunnin kuluttua.
Esimerkki 12h
ArCOCl lisättiin viimeisenä. Otsikon mukainen tuote 15 saatiin suhteessa noin 1:1 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perusteella). Reaktion etenemistä ei havaittu 3,5 tunnin kuluttua.
Esimerkki 12i
Seka-anhydridi muodostettiin etukäteen tunnin aikana 20 (lisäämällä t-BuCOCl:ää lähtöaineyhdisteeseen B) ennen lähtöaine A:n lisäämistä. Otsikon mukainen tuote saatiin » suhteessa noin 1:2 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perus-; : teella) . Reaktion etenemistä ei havaittu kahden tunnin V kuluttua.
. 1 2 5 Esimerkki 12 j ;· Seka-anhydridi muodostettiin etukäteen tunnin aikana (lisäämällä t-BuCOCl:ää lähtöaineyhdisteeseen B) ennen lähtöaine A:n lisäämistä. Otsikon mukainen tuote saatiin suhteessa noin 1:3 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perus-( 30 teella). Reaktion etenemistä ei havaittu tunnin kuluttua.
Esimerkki 12k : ,* Seka-anhydridi muodostettiin etukäteen tunnin aikana : (lisäämällä t-BuCOCl:ää lähtöaineyhdisteeseen B) ennen lähtöaine A:n lisäämistä. DMAP-.tä lisättiin tunnin kuluttua 35 lähtöaine A:n jälkeen. Otsikon mukainen yhdiste saatiin suhteessa noin 1:4 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perus- 115056 42 teella). Mitään reaktiota ei havaittu ilman DMAP:tä; reaktion etenemistä ei havaittu kahden tunnin kuluttua DMAP:n lisäyksen jälkeen.
Esimerkki 121 5 Seka-anhydridi muodostettiin etukäteen tunnin aikana (lisäämällä t-BuCOCl:ää lähtöaineyhdisteeseen B) ennen lähtöaine A:n lisäämistä. DMAPrtä lisättiin 16 tunnin kuluttua 55 °C:ssa. Otsikon mukainen tuote saatiin suhteessa noin 1:6 lähtöaineyhdisteeseen A (NMR:n perusteella). Mi-10 tään reaktiota ei havaittu tai hyvin vähäistä reaktiota havaittiin ennen DMAP:n lisäystä.
Esimerkki 13 7-trietyylisilyyli-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4- difenyyli-5-oksatsolyyli]karbonyyli]bakkatiini IIl:n 15 valmistus (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli-karboksyylihappoa (65,0 mg, 0,243 mmol), 7-trietyylisilyy-libakkatiini III:a (0,142 g, 0,203 mmol), DCC:tä (75 mg, 256 mmol) ja pyrrolidinopyridiiniä (38 mg, 256 mmol) lisät -20 tiin liekkikuivattuun 1 dramin astiaan, joka oli huuhdeltu argonilla ja liuotettiin osittain tolueeniin (1,0 ml).
'.h Syntynyt kellertävä heterogeeninen seos sekoitettiin huo- neenlämpötilassa. TLC osoitti kolmen tunnin kuluttua että otsikon mukainen tuote oli läsnä (1:1 etyyliasetaat-25 ti:heksaani, PMA/etanoli, UV). TLC ei osoittanut mitään ··· muutosta 7 ja 23 tunnin sekoituksen jälkeen huoneenlämpö- tilassa.
Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (1 ml) , suodatettiin celite-kerroksen läpi ja väkevöitiin, jolloin !! 30 saatiin 0,275 g öljymäistä kellertävää kiintoainetta.
1H-NMR-spektri osoitti että läsnä oli haluttua kytkettyä / tuotetta ja 7-trietyylisilyylibakkatiini III:a suhteessa : noin 8:1. Kytkentäaineen N-asyyliureasivutuote oli myös läsnä noin samassa suhteessa kuin 7-trietyylisilyylibak-' 35 katiini III.
1 1 5056 43
Kiintoaine kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 1:2 etyyliasetaatti -.heksaani-seosta, jolloin saatiin 0,176 g valkeata kiintoainetta. Saanto noin 91 %. 1H-NMR-spektri osoitti ainoastaan halutun kytketyn tuotteen ja 5 N-asyyliurean suhteessa noin 11:1.
Esimerkki 14 7-trietyylisilyyli-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolyyli]karbonyyli]bakkatiini III:n valmistus 10 (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli- karboksyylihappoa (66,7 mg, 0,250 mmol), 7-trietyylisilyy-libakkatiini III:a (0,146 g, 0,208 mmol), DCC:tä (79 mg, 0,383 mmol) ja 4-morfolinopyridiiniä (41 mg, 0,250 mmol) lisättiin liekkikuivattuun 1 dramin astiaan, joka oli huu- 15 hdeltu argonilla ja liuotettiin osittain tolueeniin (1,0 ml) . Syntynyt kellertävä heterogeeninen seos sekoitettiin huoneenlämpötilassa. TLC osoitti kolmen tunnin kuluttua että otsikon mukainen tuote oli läsnä (1:1 etyyliasetaat-ti:heksaani, PMA/etanoli, UV). TLC ei osoittanut mitään 20 muutosta 7 ja 23 tunnin sekoituksen jälkeen huoneenlämpö-tilassa .
*. *: Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (1 ml) , ·, suodatettiin celite-kerroksen läpi ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,280 g kellertävää kiintoainetta. 1H-NMR-spektri : 25 osoitti että läsnä oli haluttua kytkettyä tuotetta eikä ·;· yhtään 7-trietyylisilyylibakkatiini III:a (vaikka rippeitä näkyikin TLC:n avulla) . Kytkentäaineen N-asyyliureasivu-tuote oli läsnä noin suhteessa 1:9 otsikon mukaiseen tuot-teeseen.
30 Kiintoaine kromatograf oitiin silikageelillä käyttäen ’;· 1:2 etyyliasetaatti :heksaani-seosta, jolloin saatiin 0,196 g valkoista kiintoainetta. 1H-NMR-spektri osoitti ainoas-‘taan halutun kytketyn tuotteen ja N-asyyliurean suhteessa ’.t noin 15:1. Saanto suurempi kuin 90 %. Sp = 139 - 142 °C.
35 [«]D = -49,5°, [a] 578 = -52,6°, [α] 546 = -53,5°, [a] 436 = -157,0°, (c = 1,0, CHCI3)).
115056 44
Esimerkki 15 7-trietyylisilyyli-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolyyli]karbonyyli]bakkatiini III:n ja 5 7-trietyylisilyyli-13-[[(4S-cis)-4,5-dihydro-2,4- difenyyli-5-oksatsolyyli]karbonyyli]bakkatiini III:n valmistus CH3C(0)-0_9 OSi(C2H5)3 / \ Il 0H =- 0-C(0)CH3 S Ö-C(0)-C6H5 10
Valmistettiin seos, jossa oli esimerkin 9 otsikon mukaisten cis- ja trans-oksatsoliinituotteiden seos (100 mg) cis:trans-suhteessa 3:1, 7-trietyylisilyylibakka-: tiini III:a (219 mg, 0,3121 mmol) , DCC-.tä (97 mg) ja l 15 DMAP:tä (23 mg) tolueenissa (0,9 ml). Kun seosta oli läm- mitetty 80 °C:ssa tunnin ajan merkittävä määrä 7-trietyy-lisilyylibakkatiini III: a oli vielä reagoimatta. Toinen annos DMAP:tä (97 mg) ja DCC:tä (23 mg) lisättiin ja seosta f.-i lämmitettiin 80 °C:ssa yön yli. TLC osoitti että pieniä 20 lähtöainemääriä oli läsnä (heksaani:etyyliasetaatti 2:1).
Saatu reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla (20 ml), siihen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaat-’· = .* tiliuosta (10 ml) ja vesikerros uutettiin metyleeniklori- dilla (2 x 10 ml) ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivat-25 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun seos oli \ väkevöity vakuumissa tuote puhdistettiin HPLC:llä (hek- saani: etyyliasetaatti 4:1), jolloin saatiin otsikon mu-kaisten tuotteiden seos, jossa oli disykloheksyyliureaa (DCU). Tuote painoi 260 mg kun se oli suspendoitu uudelleen 115056 45 etyyliasetaattiin ja siitä oli poistettu jonkin verran DCU:ta suodattamalla. Toinen HPLC-puhdistus tuotti 117 mg puhdasta otsikon mukaista trans-tuotetta (45 %) ja 45 mg seosta (otsikon mukaista trans-tuotetta:otsikon mukaista 5 cis-tuotetta suhteessa noin 2:1 (15 %)). Seos puhdistettiin preparatiivisella TLC:llä (heksaani:etyyliasetaatti 1:1), jolloin saatiin 11 mg otsikon mukaista cis-tuotetta.
Esimerkki 16 Taksolln valmistus 10 Esimerkissä 10 edellä saatu kytketty otsikon mukai nen tuote (0,102 g, 0,107 mmol) punnittiin 10 ml:n pulloon ja liuotettiin tetrahydrofuraaniin (1,2 ml). Metanolia (1,2 ml) lisättiin sitten ja homogeeninen liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Kloorivetyhappoa (1 N, 0,59 ml, 0,59 mmol) 15 lisättiin tipoittain ja kirkasta homogeenista liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa. TLC (1:1 etyyliasetaatti:heksaani, PMA/etanoli, UV) osoitti kolmen tunnin kuluttua 0 °C:ssa että lähtöainetta oli läsnä, ja kirkas homogeeninen liuos siirrettiin 4 °C:een kylmähuoneeseen. Kun se oli ollut 18 20 tuntia 4 °C:ssa TLC osoitti että reaktio oli oleellisesti mennyt loppuun (1:1 etyyliasetaatti:heksaani, PMA/etanoli, .’·· UV) . Seuraava yhdiste saatiin: > ♦
AcQ jj OH
o-c(0)-Ph 'Vf. i HQ' nh2 0 HO OBz OAc i I » ( • 25 t··^ Kirkas homogeeninen liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. 3,5 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatti- t 1)1 . liuosta lisättiin (kuplimista havaittiin), jotta saataisiin ,,'i‘ heterogeeninen seos. Lisättäessä 5 ml tetrahydrofuraania ja : : 30 2 ml vettä Huokoisuus ei merkittävästi parantunut.
Heterogeenista seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen- 115056 46 lämpötilassa. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa noin tunnin ajan, heterogeeninen seos oli edelleen läsnä.
Seos laimennettiin edelleen 7 ml :11a vettä ja 4 ml :11a tetrahydrofuraania. Syntynyt kirkas homogeeninen liuos 5 sekoitettiin huoneenlämpötilassa.
TLC osoitti 2 % tuntia natriumbikarbonaattiliuoksen lisäämisen jälkeen, että läsnä oli ainoastaan taksolia (2:1 etyyliasetaatti:heksaani, PMA/etanoli, UV). Reaktioseos laimennettiin 25 ml :11a etyyliasetaattia ja 25 ml :11a 10 vettä. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin 3 x 25 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 104 mg valkeata lasimaista kiintoainetta. Saatu kiintoaine puhdistettiin kromatografisesti silika-15 geelillä (pylväs: 20 mm d x 70 mm 1) käyttäen 2:1 etyyliasetaatti :heksaani- - 4:1 etyyliasetaatti:heksaani- seosta, jolloin saatiin 79,0 mg otsikon mukaista tuotetta valkoisena kiintoaineena. Saanto = 86,4 %.
Esimerkki 17 20 7,13-bis-TES-bakkatiinin valmistus
.' / AcO O OTES
tesom»( ] HO I AcÖ^ ,,;: * obz * i « ‘ Bakkatiini III:a (3,102 g, 5,290 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (21 ml) . Tähän liuokseen li- I > ··*·' 25 sättiin 0 °C:ssa imidatsolia (1,80 g, 26,5 mmol) sekä i * TESCl:ää (4,45 ml, 26,5 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja laimennettiin etyyliasetaa-tiliä (350 ml), ja pestiin vedellä (4 x 20 ml) ja natrium- ' kloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väke- • > » '· 30 voitiin vakuumissa, jäännös kromatografoitiin (20 % etyy- liasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 4,00 g (89,1 %) haluttua tuotetta.
115056 47
Esimerkki 18 l-DMS-7,13-TES-bakkatiinin valmistus
AcO O OTES
TESO·»/ 1 DMSO | AcO^^ OBz 5 7,13-TES-bakkatiini III:a (2,877 g, 3,534 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (17,7 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidatsolia (720,9 mg, 10,60 mmol) sekä dimetyylikloorisilaania (91,18 ml, 10,60 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin siinä lämpötilassa 45 minuuttia 10 ja se laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (300 ml) , ja pestiin vedellä (4 x 20 ml) . Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (10 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 2,632 g (85,4 %) haluttua tuotetta.
15 Esimerkki 19 4-hydroksi-7,13-bis-TES-l-DMS-bakkatiinin valmistus * « » * * * t · * » : Ac{2o otes : v. TESO'»·^ JC/1 ·· DMSO f HO'"'0 : ·. °Bz
Esimerkin 18 mukaista silyloitua bakkatiinijohdan-j. 20 naista (815 mg, 0,935 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (15,6 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa Red-Al:ia (0,910 ml, 60 paino-%, 4,675 mmol). 40 minuutin kuluttua reaktio lopetettiin kyllästetyllä natriumtartraattiliu-• oksella (7 ml) . Viiden minuutin kuluttua reaktioseos lai- 25 mennettiin sitten etyyliasetaatilla (250 ml), ja pestiin .vedellä ja natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin.
Orgaaninen kerros väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromato- 48 115056 grafoitiin (10 - 20 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 590 mg (76,0 %) haluttua C-4-hydroksyylibak-katiinianalogia.
Esimerkki 20 5 C-4-syklopropyyliesteri-7,13-bis-TES-l-DMS-bakka- tiinin valmistus
AcO O oTES TESO»»/ I 1 DUS0 6bz°C1°
Esimerkin 19 mukaista C-4-hydroksyylibakkatiinijoh-10 dannaista (196 mg, 0,236 mmol) liuotettiin kuivaan tetra-hydrofuraaniin (4,7 ml). Tämä liuos käsiteltiin 0 °C:ssa LHMDS:llä (0,283 ml, 1 M, 0,283 mmol), 30 minuutin kuluttua tässä lämpötilassa lisättiin syklopropaanikarbonyyli-kloridia (0,032 ml, 0,354 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 15 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin sitten i : kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (3 ml). Reaktioseos ; uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml) , ja pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (10 % 20 etyyliasetaattia heksaanissa) , jolloin saatiin 137 mg (65 %) haluttua tuotetta.
• « · * Esimerkki 21 C-4-syklopropaaniesteribakkatiinin valmistus
-O O qH
;· ho * ό^° OBz \_ 25 49 115056
Esimerkin 20 mukaista 7,13-TES-l-DMS-4-syklopropaa-nibakkatiinia (673 mg, 0,749 mmol) liuotettiin kuivaan asetonitriiliin (6 ml) ja tetrahydrofuraaniin (2 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa pyridiiniä (2,25 ml) sekä 48-5 %:ista fluorivetyliuosta (6,74 ml). 30 minuutin kuluttua 0 °C:ssa lisättiin TBAF:ia (2,25 ml, 1 M, 2,25 mmol). Lisää TBAF:ia lisättiin kunnes lähtöaine oli kulunut TLC :n perusteella. Reaktioseos väkevöitiin siirapiksi ja laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (350 ml) , ja pestiin 1 N 10 kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaatti- liuoksella, natriumkloridiliuoksella ja väkevöitiin vakuu-missa. Jäännös kromatografoitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 336 mg (80 %) haluttua tuotetta .
15 Esimerkki 22 7-TES-C-4-syklopropaanibakkatiinin valmistus
AcO O OTES
n°""\ I I
* » • *
Esimerkin 21 mukaista 4-syklopropaanibakkatiinia ( 20 (46,6 mg, 0,076 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliform- ♦ I · ;;; amidiin (1 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidat- • · '·* * solia (20,7 mg, 0,305 mmol) sekä TESCl:ää (0,0512 ml, 0,305 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja 4 laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) . Reaktioseos pes-25 tiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin ja ,·**, väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (30 - 50 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 36 mg , (65,1 %) haluttua tuotetta.
> » 115056 50
Esimerkki 23 2',7-bis-TES-4-syklopropaanipaklitakselin valmistus
Bz, AcO O OTES
PhX^=^V°n,\ aC
OTES
” 5 Esimerkin 22 mukaisen yhdisteen (30,0 mg, 0,0413 mmol) tetrahydrofuraaniliuos (1 ml) jäähdytettiin -40 °C:seen ja käsiteltiin LHMDS:llä (0,062 ml, 0,062 mmol) . Viiden minuutin kuluttua lisättiin tetrahydrofuraaniliuos (0,5 ml), jossa oli β-laktaamia* (23,6 mg, 0,062 10 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammoniumkloridi-liuoksella (1 ml) . Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (40 ml), ja pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa, jää-15 nnös kromatografoitiin (20 - 30 - 60 % etyyliasetaattia j heksaanissa), jolloin saatiin 24,5 mg (53,6 %) haluttua ; tuotetta sekä 5,1 mg (17 %) lähtöainetta.
. * Menetelmät tämän β-laktaamin valmistamiseksi löytyvät US- ; ·. patentista nro 5 175 315.
20 Esimerkki 24 i Paklitakselin C-4-syklopropaaniesterin valmistus
Bz Ac°_O OH
·. O»»? n H0 OBzVl0
A
i - Esimerkin 23 mukaisen tuotteen (22,0 mg, 0,020 mmol) asetonitriililiuos (0,5 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa pyri- 115056 51 diinillä (0,060 ml) sekä 48-%:isella fluorivetyliuoksella (0,180 ml). Reaktioseos pidettiin 5 °C:ssa yön yli ja laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml), ja pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin 5 ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 10,0 mg (57,2 %) haluttua tuotetta.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,10 - 8,06 (m, 2H), 7,76 - 7,26 (m, 13H) , 7,04 (d, J=9,l Hz, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 6,14 (m, 10 1H) , 5,82 (d, J=9,1 Hz, 1H) , 5,65 (d, J=6,9 Hz, 1H) , 4,85 (m, 2H) , 4,39 (m, 1H), 4,19 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J=6,9 Hz, 1H) , 3,59 (d, J=4,8 Hz, 1H) , 2,60 - 1,13 (m, 24 H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,23, 1,77, 1,66, 1,23, I, 14, 3H kukin).
15 HRMS laskettu C49H54NO14 (MH+) : 880,3544, saatu: 880,3523. Esimerkki 25 7,13-TES-1-DMS-4-syklobutyylies teribakkatiinin vai-mistus
AcO O OTES
TESO"·/ I I
·' ; dmso obz vT° : - n '· ' 20 Esimerkin 19 mukaisen yhdisteen (113,6 mg, 0,137 ; mmol) tetrahydrofuraaniliuos (2,6 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa V · LHMDS:llä (0,178 ml, 1 M, 0,178 mmol). 30 minuutin kuluttua 0 °C:ssa lisättiin syklobutyylikarbonyylikloridia (24,4 mg, i’ 0,206 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin 25 ajan ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (2 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (75 ml) , pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin :* vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (10 % etyyliasetaat- ; 30 tia heksaanissa), jolloin saatiin 80 mg (64,1 %) haluttua tuotetta.
115056 52
Esimerkki 26 C-4-syklobutyy1ibakkatiinin valmistus
Ac<3 0 OH
HO·/ /% X 1 HO !_ θ^° OBz \_ □
Asetonitriililiuokseen (3 ml) , jossa oli esimerkin 5 25 mukaista yhdistettä 0 °C:ssa lisättiin pyridiiniä (0,61 ml) sekä 48-%:ista fluorivetyliuosta (1,83 ml). Tunnin kuluttua kuluttua 0 °C:ssa lisättiin TBAF:ia (0,61 ml, 1 M, 0,61 mmol). Lisää TBAFria lisättiin kunnes lähtöaine oli kulunut. Liuotin poistettiin sitten osittain ja jäännös 10 laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml), ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliu-oksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 95,6 mg (75 %) haluttua 15 tuotetta.
: Esimerkki 27 > 7-TES-C-4-syklobutyyliesteribakkatiinin valmistus
‘ ' AcO O oTES
.,': ho·"/ li 1
Esimerkin 26 mukaista 4 - syki obutyyl ibakkat iini a 20 (85 mg, 0,136 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliform- amidiin (1,4 ml) . Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imi-datsolia (36,9 mg, 0,543 mmol) sekä TESCl:ää (91,2 μΐ, 0,543 mmol). Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ’···’ (75 ml) ja pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella.
115056 53
Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (40 % etyyliasetaattia heksaa- nissa), jolloin saatiin 74 mg (73,6 %) haluttua tuotetta. Esimerkki 28 5 21,7-TES-4-syklobutyylipaklitakselin valmistus
Bz AcO_O oTES
ο·.·/ otes HO = o ^ o^“
Esimerkin 27 mukaista 7-TES-4-syklobutyylibakkatii-nia (41 mg, 0,055 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin 10 (1 ml) . Tämä liuos jäähdytettiin -40 °C:seen ja käsiteltiin LHMDS:llä (0,083 ml, IM, 0,083 mmol), sekä tetrahydrofu-raaniliuoksella (0,5 ml), jossa oli esimerkin 23 mukaista β-laktaamia (31,7 mg, 0,083 mmol). Reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin ammoniumklori-15 diliuoksella (2 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaa-,· tiliä (50 ml), ja pestiin vedellä ja natriumkloridiliuok- ; sella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuu-
3 I
, ·, missä, jäännös kromatografoitiin (20 - 30 % etyyliasetaat- ·..·_ tia heksaanissa) , jolloin saatiin 56 mg (90,2 %) haluttua ( 20 tuotetta.
Esimerkki 29 > i » ·’ 4-syklobutyylipaklitakselin valmistus
Bz AcO O OH
;i °" ho 1 ,· Esimerkin 28 mukaista 21,7-TES-4-syklobutyylitak- 25 solia (47 mg, 0,042 mmol) liuotettiin asetonitriiliin 115056 54 (1 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa pyridiiniä (0,125 ml) sekä 48-%:ista fluorivetyliuosta (0,375 ml). Reaktioseosta pidettiin 5 °C:ssa yön yli. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (50 ml), ja pestiin 1 N 5 kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliu-oksella ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-foitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 31,8 mg (84,9 %) haluttua tuotetta.
10 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,15 - 8,12 (m, 2H), 7,73 - 7,26 (m, 13H) , 6,96 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 6,17 (m, 1H) , 5,80 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 5,66 (d, J=7,l Hz, 1H) , 4,83 (m, 2H) , 4,41 (m, 1H), 4,26 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,78 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 3,57 (d, J=5,2 Hz, 1H) , 3,42 (m, 1 H), 2,61 15 - 1,14 (m, 25 H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,23, 1,76, 1,68, 1,23, 1,14, 3H kukin). HRMS laskettu C5oH56NOi4 (MH+): 894,3701, saatu: 894,3669.
Esimerkki 30
Bakkatiinin 7,13-TES-l-DMS-4-syklopentyyliesterin 2 0 valmistus
. . : AcO O oTES
,·’ TESO'»/ Il DMS0 obz t; * 1 1
Esimerkin 19 mukaisen yhdisteen (147 mg, 0,177 mmol) tetrahydrofuraaniliuos (3,5 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa LHMD-S:llä (0,230 ml, 1 M, 0,230 mmol). 30 minuutin kuluttua 25 lisättiin syklopentyylikarbonyylikloridia (32,3 μΐ, 0,266 mmol). Reaktioseosta tunnin ajan siinä lämpötilassa ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammoniumklori-'j’ diliuoksella. Reaktioseos uutettiin, pestiin ja kuivattiin :1": ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (10 % 30 etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 90 mg (55 %) 115056 55 haluttua tuotetta.
Esimerkki 31 C-4-syklopentyylibakkatiinin valmistus
Ac°9 OH
HO»'Y I I
5 Esimerkin 30 mukaisen tuotteen (75 mg, 0,081 mmol) asetonitriililiuos (1,6 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa pyridii-nillä (0,24 ml) sekä 48-%:isella fluorivetyliuoksella 0,72 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan, ja sitten lisättiin lisättiin TBAFria (0,405 ml, 1 M, 0,405 10 mmol) . Toiset viisi ekvivalenttia reagenssia lisättiin tunnin kuluttua. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) , ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja natriumkloridili-uoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin va-; 15 kuumissa. Jäännös kromatografoitiin (50 % etyyliasetaattia f heksaanissa), jolloin saatiin 44 mg (85 %) haluttua tuotet- . j ta.
Esimerkki 32 7-TES-C-4-syklopentyyliesteribakkatiinin valmistus
V : AcC2_9 OTES
HO»·'6
: i CT
2 0 1;* 4-syklopentyylibakkatiinia (35 mg, 0,055 mmol) liuo- f i i » tettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (1 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidatsolia (14,9 mg, 0,219 mmol) 115056 56 sekä TESCl:ää (36,8 μΐ, 0,219 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) . Orgaaninen kerros pestiin ja kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (40 % 5 etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 31 mg (75 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 33 2',7-TES-4-syklopentyyliesteribakkatiinin valmistus
Bz AC<\ /? OTES
O-.·) OTES Co ” »v
O
Esimerkin 32 mukaisen yhdisteen (24,5 mg, 0,0324 mmol) tetrahydrofuraaniliuos (0,6 ml) käsiteltiin -40 °C:ssa LHMDS-.llä (0,049 ml, 1 M, 0,049 mmol), sekä tet-rahydrofuraaniliuokella (0,3 ml), jossa oli esimerkin 23 15 mukaista β-laktaamia1 (18,6 mg, 0,049 mmol). Reaktioseosta : ' : sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin j sitten ammoniumkloridiliuoksella. Reaktioseos uutettiin ,v. etyyliasetaatilla (35 ml), ja pestiin, kuivattiin ja väke- voitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (20 - 30 - 50 20 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 15,5 mg (42 %) haluttua tuotetta sekä 7,8 mg (31,8 %) reagoimatonta * » » • lähtöainetta.
Esimerkki 34 C-4-syklopentyyliesteripaklitakselin valmistus tili »
t I
115056 57
Bz^ Ac(2_9 OH
HO OBz V"° 3~
Esimerkin 33 mukaisen tuotteen (13 mg, 0,0115 mmol) asetonitriililiuos (0,3 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa pyridii-nillä (0,035 ml) sekä 48-%:isella fluorivetyliuoksella (0,-5 103 ml). Reaktioseos pidettiin 5 °C:ssa yön yli. Reak- tioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml), ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaattiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (50 % 10 etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 7,3 mg (70,3 %) haluttua tuotetta.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,17 - 8,14 (m, 2H), 7,74 - 7,26 (m, 13H) , 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 5,75 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 5,69 (d, J=7,0 Hz, 1 H), . , 15 4,79 (m, 2H) , 4,44 (m, 1 H), 4,24 (AB q, J=8,4 Hz, 2H) , // 3,81 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 3,46 (d, J=4,7 Hz, 1H), 3,06 (m, 1 '<< : H), 2,56 - 1,15 (m, 27H, mukaan lukien singletit arvoilla V.: 2,24, 1,82, 1,68, 1,33, 1,15, 3H kukin).
• V HRMS laskettu C5iH57NOi4Na (MNa+) : 930,3677, saatu: 930,3714.
2 0 Esimerkki 35 t * * « : Furyylisivuket jullisen 2 1,7-silyloidun 4-syklopro- paanitaksaanin valmistus
Boc AcO O OTES
: ^o^5tes ;:ί " ^ 115056 58
Esimerkin 22 mukaisen tuotteen (75,8 mg, 0,104 mmol) tetrahydrofuraaniliuos (2 ml) käsiteltiin -40 °C:ssa LHMDS:llä (0,136 ml, 1 M, 0,136 mmol), sekä β-laktaamilla* (57,3 mg, 0,156 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 5 tunnin ajan ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (1 ml). Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin ja kuivattiin ja väkevöitiin va-kuumissa. Jäännös kromatografoitiin (20 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 113 mg (100 %) haluttua 10 tuotetta.
* a /P
B OD
A = bentsoyylioksikarbonyyli 15 B = 2-furyyli D = silyylisuojaryhmä
Menetelmät tämän β-laktaamin valmistamiseksi löytyvät US-patentista nro 5 227 400.
Esimerkki 36 ; 20 Furyylisivuketjullisen 4-syklopropyyliesteritaksaa- nin valmistus
: D AcO ,? OH
Boc'nh o \ JL
, H° OB^0
Esimerkin 35 mukaisen tuotteen asetonitriililiuos (2 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa pyridiinillä (0,27 ml) sekä 48-25 %:isella fluorivetyliuoksella (0,81 ml). Reaktioseos pidettiin 5 °C:ssa kolme tuntia, laimennettiin etyyliase-,,,* taatilla (75 ml), pestiin 1 N kloorivetyhapolla, natrium- bikarbonaattiliuoksella, natriumkloridiliuoksella sekä 59 115056 kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-foitiin (50 - 60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 68 mg (88,2 %) haluttua tuotetta.
^-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,09 - 8,06 (m, 2H) , 7,62 - 7,37 5 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H) , 6,37 - 6,30 (m, 3H) , 6,19 (m, 1H) , 5,65 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 5,37 (d, J=9,9 Hz, 1H) , 5,23 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J=4,l Hz, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,18 (AB q, J=8,4 Hz, 2H) , 3,85 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 3,37 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 2,55 - 1,01 (m, 10 33H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,23, 1,90, 1,66, 1,26, 1,14, 3H kukin, 1,33, 9H) .
HRMS laskettu C45H56NOi6 (MH+) : 866,3599, saatu: 866,3569. Esimerkki 37
Furyylisivuketjullisen 21,7-silyloidun 4-syklobu-15 tyyliesteritaksaanin valmistus
Boc'NH AC) { fTES
<Co^0TBS o
HO SbzVI
>=o » - · i » ' ; Esimerkin 22 mukaisen tuotteen tetrahydrof uraani- V liuos (0,8 ml) käsiteltiin -40 °C:ssa LHMDS:llä (0,050 ml, • ’.· 1 M, 0,050 mmol) . Kahden minuutin kuluttua lisättiin esi- 20 merkin 35 mukaista β-laktaamia* (18,2 mg, 0,050 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella. Reaktioseos uutettiin ja pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (20 % etyyliasetaat- ' » *’ 25 tia heksaanissa), jolloin saatiin 33,0 mg (89,4 %) haluttua » '>·.* tuotetta.
> * i 115056 60
Esimerkki 38
Furyy1isivuketj ui1isen 4 -syklobutyy1iesteritaksaanin valmistus
Boc Ac°% /? OH
B ' NiH O \ y— ” ^ 5 Esimerkin 37 mukaisen tuotteen (30,0 mg, 0,027 mmol) asetonitriililiuos (1 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa pyridiinillä (0,081 ml) sekä 48-%:isella fluorivetyliuoksella (0,243 ml). Reaktioseos pidettiin 5 °C:ssa yön yli ja laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) , pestiin 1 N kloori-10 vetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 22 mg (92,4 %) haluttua tuotetta.
15 hi-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,13 - 8,10 (m, 2H) , 7,62 - 7,45 : (m, 3H) , 6,426,38 (m, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 6,19 (m, 1H) , 5,65 : : (d, J=7,1 Hz, 1H) , 5,34 (d, J=9,6 Hz, 1H) , 5,18 (d, J=9,8 ,· Hz, 1H) , 4,90 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 4,73 (dd, J=2,0 Hz, J'=5,7 i Hz, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,25 (AB q, J=8,4 Hz, 2H) , 3,80 ;· 20 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,27 (d, J=5,8 Hz, 1H) , 2,61 - 1,15 (m, 34H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,24, 1,86, 1,68, 1,26, 1,15, 3H kukin, 1,33, 9H) .
♦ i * 115056 61
Esimerkki 39 7,13-TES-l-DMS-4-butyraattibakkatiinin valmistus AC<\ //° OTES TESO-./ Jf 1 DMSO OBz V n° CH3CH2CH2
Esimerkin 19 mukaista C-4-hydroksyylibakkatiinijoh-5 dannaista (181 mg, 0,218 mmol) liuotettiin kuivaan tetra-hydrofuraaniin (4,4 ml). Tämä liuos käsiteltiin 0 °C:ssa LHMDS:llä (0,262 ml, 1 M, 0,262 mmol), 30 minuutin kuluttua tässä lämpötilassa lisättiin butyryylikloridia (0,034 ml, 0,33 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan 10 ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammonium-kloridiliuoksella (3 ml) . Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml), ja pestiin vedellä ja natriumkloridi-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin va-kuumissa. Jäännös kromatografoitiin (10 % etyyliasetaattia 15 heksaanissa), jolloin saatiin 138 mg (70,3 %) haluttua , . tuotetta.
' Esimerkki 40 - · C-4-butyryyliesteribakkatiinin valmistus : .· AcC3 P oh ' · HO*'"<^ jfa, H0 0b2 s= o • : ch3ch2ch2 20
Esimerkin 39 mukaista 7,13-TES-l-DMS-4-butyraatti-bakkatiinia (527 mg, 0,586 mmol) liuotettiin kuivaan ase- * · - k tonitriiliin (19,5 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa ;· pyridiiniä (1,95 ml) sekä 48-%:ista fluorivetyliuosta (5,86 ; 25 ml) . Seosta pidettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa sekä yön yli 5 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaa- 115056 62 tiliä (400 ml) ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, natriumkloridi-liuoksella ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-foitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saa-5 tiin 286 mg (80 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 41
7-TES-4-butyraattibakkatiinin valmistus AcO o 0TES
HO·"·/ I I
HO jL_ o'''0 0Bz >=o ch3ch2ch2
Esimerkin 40 mukaista 4-butyraattibakkatiinia 10 (286 mg, 0,466 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliforma- midiin (2,3 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidat-solia (127 mg, 1,86 mmol) sekä TESClrää (0,313 ml, 1,86 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) . Reaktioseos pes-15 tiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin ja : väkevöitiin sitten vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin ; , (30 - 50 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 283,3 mg (83,5 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 42 ( 20 21,7-bis-TES-C-4-butyraattipaklitakselin valmistus
Bz AcCi P OTES
-H ° \ /—\lJL
· * i OTES
ho jL 6^ ; >=o , ·*, ch3ch2ch2 ' ' Esimerkin 41 mukaisen yhdisteen (300,6 mg, 0,413 ·;· mmol) tetrahydrofuraaniliuos (8,3 ml) jähdytettiin -40 °C:- seen ja käsiteltiin LHMDS:llä (0,619 ml, 0,619 mmol). Vii-25 den minuutin kuluttua lisättiin tetrahydrofuraaniliuos (4,1 115056 63 ml) , jossa oli esimerkin 23 mukaista β-laktaamia (236 mg, 0,619 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammo-niumkloridiliuoksella (3 ml). Reaktioseos uutettiin etyy-5 liasetaatilla (150 ml) , ja pestiin vedellä ja natriumklo-ridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa, jäännös kromatografoitiin (20 - 30 - 60 % etyyliasetaattia heksaanissa) , jolloin saatiin 377 mg (82,3 %) haluttua tuotetta sekä 5,1 mg (17 %) lähtöainetta.
10 Esimerkki 43 C-4-butyraattipaklitakselin valmistus
Bz Ac<* „° OH
' NH O \ y—(/1 I
O.··/ HO jL 6^° OBz v Λ >=° ch3ch2ch2
Esimerkin 42 mukaisen tuotteen (366 mg, 0,334 mmol) 15 asetonitriililiuos (15,3 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa pyridiin-illä (0,926 ml) sekä 48-%:isella fluorivetyliuoksella (2,78 ml) . Reaktioseos pidettiin 5 °C:ssa yön yli ja laimenin : nettiin etyyliasetaatilla (200 ml) , ja pestiin vedellä ja :Y: natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja ·'·*: 20 väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (60 % • · etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 274 mg (94,5 » · » * %) haluttua tuotetta.
• · · 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) <5: 8,12 - 8,09 (m, 2H) , 7,71 - 7,32 (m, 13H) , 7,00 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 6,16 (m, ·;;; 25 1H) , 5,73 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 5,64 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 4,85
’;·* (d, KJ=9,4 Hz, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,20 (AB
I’": q, J=8,4 Hz, 2H) , 3,77 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 3,70 (d, J=4,3 ·;··· Hz, 1H) , 2,66 - 0,85 (m, 26H, mukaan lukien singletit \ arvoilla 2,20, 1,76, 1,65, 1,21, 1,11 , 3H kukin, tripletti ;;; 30 arvolla 0,88, 3H) .
• i 115056 64
Esimerkki 44 7,13-TES-l-DMS-4-etyylikarbonaattibakkatiinin valmistus
Ac°P OTES TESO»»^ |Γ 11 DMS° OBz V ° >=0 ch3ch2o 5 Esimerkin 19 mukaisen yhdisteen (205 mg, 0,247 mmol) tetrahydrofuraaniliuos (5 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa LHMD-S:llä (0,296 ml, 1 M, 0,296 mmol). 30 minuutin kuluttua lisättiin etyyliklooriformiaattia (0,0354 ml, 0,370 mmol). Reaktioseosta tunnin ajan 0 °C:ssa ja reaktio lopetettiin 10 sitten kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella (3 ml) . Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml) , pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-foitiin (10 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saa-15 tiin 155 mg (69,6 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 45 » · .1 C-4-etyylikarbonaattibakkatiinin valmistus
'. V AcOO OH
y=0 , ch3ch2o : Asetonitriililiuokseen (5,6 ml), jossa oli esimerkin •t 20 44 mukaista tuotetta (152 mg, 0,169 mmol) lisättiin 0 °- C:ssa pyridiiniä (0,56 ml) sekä 48-%:ista fluorivetyliuosta (1,69 ml). Seosta pidettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa sekä yön ..yli 5 °C:ssa. Jäännös laimennettiin sitten etyyliasetaa-: tiliä (150 ml) , pestiin 1 N kloorivetyhapolla ja kyl- 25 lästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen ker- 115056 65 ros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromato-grafoitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 99 mg (95,4 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 46 5 7-TES-C-4-etyylikarbonaattibakkatiinin valmistus
AC\ /? OTES
Ibz (^=0 ch3ch2o
Esimerkin 45 mukaista 4-etyylikarbonaattibakkatiinia (95 mg, 0,154 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliforma-10 midiin (0,771 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imi-datsolia (42 mg, 0,617 mmol) sekä TESCl:ää (104 μΐ, 0,617 mmol). Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml), ja pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa.
15 Jäännös kromatografoitiin (40 % etyyliasetaattia heksaa- : : nissa), jolloin saatiin 95 mg (84,4 %) haluttua tuotetta.
• : Esimerkki 47 21,7-bis-TES-C-4-etyylikarbonaattipaklitakselin val-:v. mistus » t
·:· Bz AcC* ,? OTES
' NfH ° )—SJ ί
Ph^V^O jTjl
OTES
;:*!* H° 0Bz %o > · ch3ch2o 2 0
Esimerkin 46 mukaista 7-TES-4-etyylikarbonaattibak-*;" katiina (93,4 mg, 0,128 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraa- niin (2,6 ml). Tämä liuos jähdytettiin -40 °C:seen ja käsi- ’!!! teltiin LHMDSrllä (0,192 ml, 1 M, 0,192 mmol) sekä tet- • * ^ · 1 rahydrofuraaniliuoksella (1,3 ml), jossa oli (4,1 ml), 115056 66 jossa oli esimerkin 23 mukaista β-laktaamia (73,1 mg, 0,192 mmol) . Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammoniumkloridili-uoksella (3 ml) . Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla 5 (100 ml) , ja pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella.
Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin sitten va-kuumissa, jäännös kromatografoitiin (20 - 30 % etyy liasetaattia heksaanissa) , jolloin saatiin 118 mg (83,0 %) haluttua tuotetta.
10 Esimerkki 48 C-4-etyylikarbonaattipaklitakselin valmistus
Bz'nh o AcCt_ti °H
0-.( JQ
HO
OBz \ >=o ch3ch2o
Esimerkin 47 mukaista 21,7-TES-4-etyylikarbonaatti-taksolia (114 mg, 0,103 mmol) liuotettiin asetonitriiliin 15 (5,1 ml), tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa pyridiiniä . (0,285 ml) sekä 48-%:ista fluorivetyliuosta (0,855 ml).
,* Reaktioseosta pidettiin 5 °C:ssa yön yli. Reaktioseos lai- mennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml), pestiin 1 N kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliu-: 20 oksella ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-V ·* foitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa) , jolloin saa tiin 75 mg (82,8 %) haluttua tuotetta.
’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,09 - 8,06 (m, 2H) , 7,75 - 7,24 .··. 25 (m, 13H) , 7,14 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 6,10 (m, 1H) , 5,79 (d, J=7,l Hz, 1H) , 5,66 (d, J=6,9 Hz, 1H) , 4,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,41 - 4,16 (m, 5H), 3,89 (d, J=4,3 Hz, 1H), 3,81 (d, J=6,9 Hz, 1H), 2,56 - 1,11 (m, ·· 23H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,21, 1,75, 1,65, 30 1,18, 1,11, 3H kukin, tripletti arvolla 1,22, 3H) .
115056 67
Esimerkki 49
Furyylisivuketjullisen 21,7-silyloidun 4-C-buty- raattitaksaanin valmistus
'X S AcO O OTES
o \ H0 OBZ V n p=o ch3ch2ch2 5
Esimerkin 41 mukaisen 7-silyyli-4-butyraatti-bakkatiinin (266 mg, 0,365 mmol) tetrahydrofuraaniliuos (7,3 ml) käsiteltiin -40 °C:ssa LHMDS:llä (0,548 ml, 1 M, 0,548 mmol). Kahden minuutin kuluttua lisättiin tetrahyd-10 rofuraaniliuos (3,6 ml), jossa oli esimerkin 35 mukaista β-laktaamia (201 mg, 0,548 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella. Reaktioseos uutettiin ja pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös 15 kromatografoitiin (20 % etyyliasetaattia heksaanissa), jol-loin saatiin 399,0 mg (99 %) haluttua tuotetta.
*
Esimerkki 50 i »
Furyylisivuketjullisen C-4-butyraattitaksaanin valm- IV. istus * »
!* f AcO O OH
^ nh o x Μιχ : HO obz^0 :: CH3CH2CH2 ! ‘' ‘: 2 0 . ! Esimerkin 49 mukaisen tuotteen (399,0 mg, 0,364 mmol) asetonitriililiuos (18,2 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa • » ···· pyridiinillä (1,01 ml) sekä 48-%:isella fluorivetyliuok- sella (3,03 ml). Reaktioseos pidettiin 5 °C:ssa yön yli ja 115056 68 laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml), pestiin 1 N kloo-rivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin 5 (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 305 mg (96,5 %) haluttua tuotetta.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8,05 - 8,02 (m, 2H), 7,56 - 7,35 (m, 4H), 6,33 - 6,26 (m, 3H), 6,15 (m, 1 H), 5,59 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 5,40 (d, J=9,7 Hz, 1H) , 5,26 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 10 4,85 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 4,17 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,76 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 3,64 (J=6,0
Hz, 1 H), 2,65 - 0,91 (m, 35H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,18, 1,82, 1,62, 1,21, 1,09, 3H kukin, 1,28, 9H, tripletti arvolla 0,94, 3H).
15 Esimerkki 51 7,13-bis-TES-l-DMS-C-4-metyylikarbonaattibakkatiinin valmistus
AcO O OTES TESO»·/ Γ 1 ·’ DMSO OBz V"0 /=0 : ch3o ; Esimerkin 19 mukaista yhdistettä (118 mg, 0,150 :. 20 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (3 ml) . Tähän liuok- ,· , seen lisättiin 0 °C:ssa LHMDS:ää (0,180 ml, 1 M, 0,180 * * mmol). 30 minuutin kuluttua lisättiin metyyliklooriformi- aattia (0,174 ml, 0,225 mmol). Vielä 30 minuutin kuluttua reaktio lopetettiin ammoniumkloridiliuoksella. Reaktioseos » 1 25 uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaninen kerros : : pestiin vedellä (10 ml x 2) ja natriumkloridiliuoksella (10 • ml). Orgaaninen kerros kuivattiin sitten ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (5 - 10 % etyylias- *;;; etaattia heksaanissa), jolloin saatiin 104 mg (82,1 %) 3 0 haluttua tuotetta.
115056 69
Esimerkki 52
C-4-metyylikarbonaattibakkatiinin valmistus AcO O OH
ch3o
Esimerkin 51 mukaista yhdistettä (89,0 mg, 0,105 5 mmol) liuotettiin asetonitriiliin (3,5 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa pyridiiniä (0,30 ml) sekä 48-%:ista fluorivetyliuosta (1,05 ml). Reaktioseosta sekoitettiin kuusi tuntia 0 °C:ssa ja laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml) . Reaktioseos pestiin 1 N kloorivetyhapolla 10 (10 ml) ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (10 ml x 3) . Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin vakuu-missa. Jäännös kromatografoitiin (50 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 70 mg (100 %) haluttua tuotetta .
15 Esimerkki 53 ·. : 7-TES-C-4-metyylikarbonaattibakkatiinin valmistus ♦ * : AcO o otes ' HO""^ Il H0 ; : /=° ch3o ··. Esimerkin 52 mukaista yhdistettä (115,5 mg, 0,192 • ♦ » * mmol) liuotettiin dimetyyliformamidiin (0,960 ml). Tähän 20 liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidatsolia (52,2 mg, 0,767 '"J mmol) sekä TESCl:ää (0,128 ml, 0,767 mmol). 30 minuutin ku- ‘ ‘ luttua reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla j. (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (10 ml x 2) ja natriumkloridiliuoksella (10 ml). Orgaaninen kerros kuivat-25 tiin sitten ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra- 115056 70 foitiin (40 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 133 mg (96,8 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 54
Furyylisivuketjullisen 2',7-silyloidun 4-C-metyyli-5 karbonaattitaksaanin valmistus
^ JJ Ac0% P OTES
nh O v >—\i X
OTES
H° OB, °>0 ch3o
Esimerkin 53 mukaisen 7-silyyli-4-metyylikarbonaat-tibakkatiinin (227,8 mg, 0,318 mmol) tetrahydrofuraaniliuos (6,4 ml) käsiteltiin -40 °C:ssa LHMDS:llä (0,350 ml, 1 M, 10 0,350 mmol). Kahden minuutin kuluttua lisättiin tetrahyd- rofuraaniliuos (3,6 ml), jossa oli esimerkin 35 mukaista β-laktaamia (140 mg, 0,382 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja reaktio lopetettiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella. Reaktioseos uutettiin ja pes-15 tiin, kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kroma-j tografoitiin (20 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin : : : saatiin 332,0 mg (96,3 %) haluttua tuotetta.
:V: Esimerkki 55
Furyylisivuketjullisen C-4-metyylikarbonaattitaksaa-2 0 nin valmistus : )( S AcO O oh ° -H ° H° ^ W >=0 ! , · ch3o
Esimerkin 54 mukaisen tuotteen (332,0 mg, 0,307 mmol) asetonitriililiuos (15,3 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa pyridiinillä (1,7 ml) sekä 48-%:isella fluorivetyliuoksella 25 (5,1 ml). Reaktioseos pidettiin 5 °C:ssa yön yli ja laimen- 1 1 5056 71 nettiin etyyliasetaatilla (200 ml), pestiin 1 N kloori-vetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin 5 (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 260 mg (99,0 %) haluttua tuotetta.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,05 - 8,02 (m, 2H), 7,53 - 7,37 (m, 4H) , 6,29 - 6,15 (m, 4H) , 5,62 (d, J=6,9 Hz, 1H) , 5,40 (d, J=9,6 Hz, 1H) , 5,30 (d, J=9,6 Hz, 1H) , 4,91 (d, J=9,3 10 Hz, 1H) , 4,68 (m, 1H), 4,34 (m, 1H) , 4,16 (AB q, J=8,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=5,5
Hz, 1H) , 2,63 - 1,08 (m, 28H, mukaan lukien singletit ar voilla 2,18, 1,85, 1,60, 1,20, 1,08, 3H kukin, 1,26, 9H). Esimerkki 56 15 2',7-silyloidun C-4-metyylikarbonaattipaklitakselin valmistus
Bz Ac0% ,? OTES
NH O χ__Α~λΙ 1
Ph^v^o,,,,( yf,r otes : H° °Bz>=o : ch3o ,· ·_ Esimerkin 53 mukaista yhdistettä (113,3 mg, ! 0,158 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (3,16 ml).
’ ; 20 Tähän liuokseen lisättiin -40 °C:ssa LHMDS:ää (0,237 ml, 1 M, 0,237 mmol) sekä esimerkin 23 mukaista β-laktaamia ’1' ' (90,43 mg, 0,237 mmol). Käyttämällä edelle olevaa menetel mää saatiin 159 mg (91,6 %) haluttua tuotetta.
» t % r
9 ! I
115056 72
Esimerkki 57 C-4-metyylikarbonaattipaklitakselin valmistus
Bz„ AcQ P OH
O··»/ och3 5 Esimerkin 56 mukaista yhdistettä (149 mg, 0,136 mmol) liuotettiin asetonitriiliin (6,8 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa pyridiiniä (0,377 ml) sekä 48-%:ista fluorivetyliuosta (1,132 ml). Käyttämällä edellä olevaa menetelmää saatiin 103,4 mg (87,6 %) haluttua tuo-10 tetta.
Esimerkki 58 C-4-syklopropyyliesteri-7-TES-C-13-oksatsolyyli-bakkatiinin valmistus
Ph O AC°V/ °TES
V ^ • I % !! 15 Suspensioon, jossa oli esimerkin 22 mukaista tuo tetta (72 mg, 0,099 mmol) ja esimerkin 6 mukaista tuotetta (29,4 mg, 0,110 mmol) tolueenissa lisättiin DMAPrtä (13,4 mg, 0,110 mmol). Kymmenen minuutin kuluttua lisättiin : DCC:tä (22,6 mg, 0,110 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin .20 kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin , ensin celiten läpi ja huuhdeltiin etyyliasetaatilla. Or- i gaaninen kerros väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-· ‘ foitiin (30 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saa- ',,,· tiin99mg (100%) haluttua tuotetta.
25 1H-NMR (CDC13) δ: 8,27 - 8,24 (m, 2H) , 8,03 - 7,26 (m, 115056 73 13H) , 6,42 (s, 1 H), 6,08 (m, 1H) , 5,67 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 5,60 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,92 (d, 94 J=6,l Hz, 1H), 4,87 (d,
J=8,3Hz, 1H), 4,50 (dd, J=6,6 Hz, J'=10,3 Hz, 1H), 4,16 (AB
q, J=8,3 Hz, 2H) , 3,85 (d, J=6,9 Hz, 1H) , 2,56 - 0,52 (m, 5 39H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,15, 2,02, 1,68, 1,20, 1,18, 3H kukin, tripletit arvoilla 0,92, 9H).
HRMS laskettu C55H66NOi3Si (MH+) : 976,4303, saatu: 976,4271.
Esimerkki 59
Paklitakselin C-4-syklopropyyliesterin valmistus
o. AcO O OH
NH O vV-^ll
ÖH
HO = O^ OBz 10
Liuokseen, jossa oli esimerkin 58 mukaista tuotetta (83,4 mg, 0,084 mmol) tetrahydrofuraanissa (0,8 ml) ja metanolissa (0,8 ml) lisättiin 0 °C:ssa 1 N kloorivetyhap-poa (0,42 ml). Reaktioseosta pidettiin 14 tuntia 4 °C:ssa.
. 15 Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta (2,1 ml) lisättiin. Reak-;·/ tioseosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja '·' se kaadettiin sitten veteen. Reaktioseos uutettiin etyyli asetaatilla (4 x 20 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset 20 kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-J ί foitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saa tiin 45 mg (60 %) haluttua tuotetta.
·· Esimerkki 60
„ (l 7 HOB2N O
: n’ TT^OCH;, öh : BMS-189892-01 1 25 74 115056
Uunikuivatussa 25 ml:n pullossa, joka oli huuhdeltu argonilla, liuotettiin BMS-189892-01 (485 mg, 3,0 mmol) (huomautus 1) kuivaan metanoliin (5,0 ml). Tähän pulloon lisättiin trimetyylisilyylikloridia (326 mg, 3,0 mmol) 5 tipoittain injektioruiskulla 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa viisi minuuttia ja sitten jäähaude poistettiin. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin vakuumissa ja kuivattiin suurvakuumissa, jolloin saatiin 1: tä kvantita-10 tiivisesti (691 mg, 100 %) valkoisena vaahtona.
1. Chem. Abs.: 34408-064-33.
Esimerkki 61
HOHjN O Ph NH O
och3 °ch3
OH ° OH
1 2 25 ml:n pullossa liuotettiin edellä mainittua l:tä 15 (691 mg, 3,0 mmol) kyllästettyyn natriumbikarbonaatti- liuokseen (10 ml). Tähän liuokseen lisättiin bentsoyyli-• ’· klooriformiaattia (512 mg, 3,0 mmol) huoneenlämpötilassa.
: Reaktioseosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa, \V jolloin muodostui valkoinen saostuma. Valkoinen saostima 1 ' i 20 suodatettiin pois ja pestiin vedellä (2x5 ml) ja heksaa-·;· nilla (2x5 ml) . Kiintoaine kuivattiin suurvakuumissa, ; jolloin saatiin 1 valkeana kiintoaineena (745 mg, 86 %) .
Esimerkki 62 *·:" O Ph
X I
Ph NH O N^O
/x? X -- Ϊ °CH3 vco2cHj
oh LJ
2 3 25 75 115056
Uunikuivatussa 25 ml-.n pullossa, joka oli huuhdeltu argonilla ja varustettu Dean-Stark-loukulla, liuotettiin 2: ta (745 mg, 2,58 mmol) tolueeniin (12 ml) ja dime-tyyliforamidiin (2,5 ml). Tähän liuokseen lisättiin PPTS:ää 5 (502 mg, 2,0 mmol). Reaktioseosta refluksoitiin sitä samalla sekoittaen 28 tuntia. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja pestiin vedellä (20 ml). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 10 väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa 3:a (630 mg, 77 %) tummana öljynä. Raaka 3 puhdistettiin pylväskromato-grafisesti (silikageeli, 2 x 12 cm, 10 % etyyliasetaattia heksaanissa eluenttina), jolloin saatiin 3 paksuna värittömänä öljynä (540 mg, 66 %).
15 Esimerkki 63 Ϋ Ph
Γ,0 N^O
\_/ __ \_/
C02CH3 ^V''^co2H
3 ° 4 • · ·.'·· 25 ml:n pullossa liuotettiin 3.-a (540 mg, 2,1 mmol) *,· * tetrahydrofuraaniin (6 ml) ja veteen (3 ml) . Tähän liuok- :V: seen lisättiin kiinteätä litiumhydroksidia (82 mg, 2,0 20 mmol) yhtenä annoksena huoneenlämpötilassa. Syntynyttä seosta 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio lopetettiin
Iti· lisäämällä kloorivetyhappoa (2,4 ml 1,0 N liuosta) tipot- » » · tain huoneenlämpötilassa. Seuraavaksi seos kaadettiin veteen (10 ml), se uutettiin metyleenikloridilla (4 x 25 15 ml) , kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa 4:ä (420 mg, : 82 %) keltaisena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraa- ·;: vassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.
I · 115056 76
Esimerkki 64
^Ph kQf\ AcQ
Q'^CCH ηοΛ^ΡΙ^0 '^oX^h^Ä0 ° 4 OBz V *° OBz BMS-184260-01 ° 0 5
Uunikuivatussa 25 ml:n pullossa, joka oli huuhdeltu argonilla, suspendoitiin 4:ä (140 mg, 0,54 mmol), BMS- 5 184260-01 (346 mg, 0,495 mmol) ja N,N-dimetyyliaminopyri- diiniä (66 mg, 0,54 mmol) tolueeniin (10 ml) huoneenlämpö-tilassa. Kun suspensiota oli sekoitettu 20 minuuttia lisättiin 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidia (DCC) (111 mg, 0,54 mmol) yhtenä annoksena ja seosta sekoitettiin kaksi 10 tuntia huoneenlämpötilassa. Seuraavaksi N,N-dimetyyliami-nopyridiiniä (66 mg, 0,54 mmol) ja 1,3-disykloheksyylikar-bodi-imidia (DCC) (111 mg, 0,54 mmol) lisättiin reak-tioseokseen. Reaktioseosta sekoitettiin 14 tuntia. Seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (20 ml) .
15 ja se uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaninen uute suodatettiin celiten läpi ja celitekerros huuhdeltiin etyy-liasetaatilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset ·,· · kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi- : tiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa 5:ttä (582 mg, 125 20 %) . Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti (sili- ·· kageeli, 2 x 12 cm, 5 % etyyliasetaattia heksaanissa elu- t I I t enttina) , jolloin saatiin 5 (413 mg, 89 %) värittömänä « öljynä.
1 * · « 115056 77
Esimerkki 65
AcO O OSiEb AcO O OH
H^Q hoh2n o yk^o r^^V' V °" ^HO ^ ÖAc °' '^HO 2 H ÖAc
Lo; 5 g 082 ^-O O^Ph OBz / " ’
AcO O OH
NHBz O jr^js— °' Vm^ ÖAc V O OH H° OBz
Uunikuivatussa 25 ml:n pullossa liuotettiin 5:ttä 5 (92 mg, 0,094 mmol) tetrahydrofuraaniin (2,0 ml) ja veteen (2,0 ml). Tähän pulloon lisättiin kloorivetyhappoa (0,5 ml 2,0 N liuosta) 0 °C:ssa. Liuos laitettiin sitten 6 °C:een kylmähauteeseen 14 tunnin ajaksi. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja tähän pulloon lisättiin kyllästettyä ;'j 10 natriumbikarbonaattiliuosta (5,0 ml). Reaktioseosta sekoi- : \ tettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin t>V veteen (10 ml) ja se uutettiin metyleenikloridilla (4 x 20 • · .! ml) . Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin magnesium- ' ; sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jol- * 1‘1 15 loin saatiin raakatuote (70 mg) valkoisena kiintoaineena.
* Lämpimään liuokseen, jossa raakatuote oli liuotettuna me- tanoliin (3,0 ml) lisättiin vettä (noin 1,0 ml) kunnes » liuos sameni. Liuosta jäähdytettiin jääkaapissa yön yli.
: : Valkoinen kiintoaine suodatettiin pois käyttäen keskikar- ,’.f 20 keata lasisintterisuodatinta ja kuivattiin suurvakuumissa, jolloin saatiin lopputuote (51 mg, 64 %) valkoisena kiin- - » · t . toaineena.
» 115056 78
Esimerkki 66 C-13(oksatsolyylifuryyli)sivuketjullisen C-4-syklo-propyyliesteri-7-TES-bakkatiinin valmistus
<X i JKT
ΝΓ^ν^Ο»··/ JT 'l Ph ho L 6^"° V* 5 Tolueenisuspensioon (2,5 ml), jossa oli esimerkin 22 mukaista tuotetta (92,3 mg, 0,127 mmol) ja esimerkin 63 mukaista tuotetta (36,0 mg, 0,140 mmol) lisättiin huoneenlämpötilassa DMAP:tä (17,1 mg, 0,140 mmol). Kymmenen minuutin kuluttua lisättiin myös DCC:tä (28,8 mg, 0,140 10 mmol). Kun reaktioseos oli ollut kaksi tuntia huoneenläm pötilassa siihen lisättiin toinen annos reagensseja. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos suodatettiin ja huuhdeltiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-15 foitiin (30 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saa- » * * '· ’· tiin 125 mg (100 %) haluttua tuotetta.
: 1H-NMR (CDC13) δ: 8,20 - 7,80 (m, 4H) , 7,62 - 7,39 (m, 7H) , \V 6,38 (m, 3H) , 6,08 (m, 1 H), 5,67 (m, 2H) , 5,20 (d, J=5,9
Hz, 1 H), 5,20 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 4,88 (d, J=9,2 Hz, 1H) , 20 4,49 (dd, J=6,6 Hz, J1 =10,2 Hz, 1H) , 4,16 (AB q, J=8,4 Hz, 2H) , 3,86 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 2,54 - 0,52 (m, 39H, mukaan
lukien singletit arvoilla 2,14, 2,03, 1,67, 1,21, 1,15, 3H
kukin, tripletti arvolla 0,91, 9H) .
HRMS laskettu C53H64NO14S1 (MH+) : 966,4096, saatu: 966,4134.
» t * » * » 115056 79
Esimerkki 67
Furyylisivuketjullisen C-4-syklopropyyliesteritak- saanin valmistus
Bz AcO O OH
5 Esimerkin 66 mukaista tuotetta (69 mg, 0,0715 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (1,4 ml) . Tämä liuos käsiteltiin 0 °C:ssa 1 N kloorivetyhapolla (0,716 ml). Kun reaktioseosta oli pidetty 14 tuntia 4 °C:ssa se lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja käsiteltiin kyllästetyllä nat-10 riumbikarbonaattiliuoksella (6,5 ml). Kun reaktioseosta oli pidetty kuusi tuntia huoneenlämpötilassa se uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-foitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saa- 15 tiin 37,4 mg (60 %) haluttua tuotetta.
1H-NiyiR (CDC13) δ: 8,12 - 8,09 (m, 2H) , 7,74 - 7,26 (m, 7H) , • 6,85 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 6,39 (s, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 6,20 (m, 1 H), 5,93 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 5,67 (d, J=7,0 Hz, 1 H), H.1. 4,88 (s, 1 H), 4,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,20 • · ‘ 20 (AB q, J=8,5 Hz, 2H) , 3,85 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 2,54 - 0,88 "!.1 (m, 24H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,23, 1,88, 1,67, V ’ 1,24, 1,14, 3H kukin) .
HRMS laskettu C47H52NOi5 (MH+) : 870,3337, saatu: 870,3307.
i ä i * >
< » t I
·
Esimerkki 68 C-4-syklopropyyliesteri-21-etyylikarbonaatin valmis tus 80 115056
AcO O OH
BZ "H ° V >^l JL
OCOjEt «° aaz\_0 5 Esimerkin 24 mukaisen tuotteen (1,333 mg, 1,52 mmol) dikloorimetaaniliuokseen (22,8 ml) lisättiin 0 °C:ssa EtPr2N:ää (1,586 ml, 9,10 mmol) sekä etyyliklooriformi-aattia (0,87 ml, 9,10 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin kuusi tuntia 0 °C:ssa. Sitten reaktioseos laimennettiin 10 etyyliasetaatilla (200 ml), pestiin vedellä (20 ml x 3) ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (50 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 1,281 g (88,8 %) haluttua tuotetta sekä 86 mg (6,5 %) lähtöainetta.
15 ^-NMR (CDC13) δ: 8,12 - 8,10 (m, 2H) , 7,76 - 7,26 (m, » , ! 13H), 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,27 (m, 2H), 6,01 (dd, J=2,1 ' ; * Hz, Jl = 9 3 Hz, 1H) , 5,68 (d, J=7,0 Hz,m 1 H), 5,55 (d, : J=2,4 Hz, 1 H), 4,83 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 4,44 (m, 1 H), * ·': 4,23 (m, 4H) , 3,83 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 2,53 - 0,87 (m, 27H, t 20 mukaan lukien singletit arvoilla 2,22, 1,95, 1,87, 1,67, ,V, 1/26, 3H kukin, tripletti arvolla 1,32, 3H) .
HRMS laskettu C52H58NO16 (MH+) : 952,3756, saatu: 952,3726.
t ! » i 81 115056
Esimerkki 69 C-4-syklopropaani-2'-etyylikarbonaatti-7-substi-tuoidun prekursorin valmistus
Bz Ac££ „° OCH2SMe
'nh 0 \ y—\\ JL
ρΗ^ν^ο.-( ocOjEi ’ 5 Esimerkin 68 mukaista 21-etyylikarbonaattia (53 mg, 0,056 mmol) liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (0,5 ml), ja seokseen lisättiin etikkahappoanhydridia (0,5 ml). Reak-tioseosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (50 ml), 10 pestiin vedellä (5 ml x 3) , kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (40 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 56,3 mg (100 %) haluttua tuotetta.
15 1H-NMR (CDC13) δ: 8,10 - 8,07 (m, 2H) , 7,76 - 7,26 (m, 13H) , 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,23 (m, i: 1 H), 6,03 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 5,70 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 5,58 V (d, J=2,1 Hz, 1 H), 4,84 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2H) , i 4,21 (m, 5H) , 3,91 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 2,80 - 0,87 (m, 30H, :* 20 mukaan lukien singletit arvoilla 2,17, 2,12, 2,11, 1,75, ; 1/22, 1,20, 3H kukin, tripletti arvolla 1,32, 3H) .
t 1 ·
Esimerkki 70 C-4-syklopropaani-21-etyylikarbonaatti-7-fosfaatti- prekursorin valmistus 82 115056
Bt Ac°, ° OCH2OP(O)(0Bn)2
' -H ° \ s—\l I
OCC^Et O
HO * OBz \__ 5 Esimerkin 69 mukaisen tuotteen (1,30 mg, 1,286 mmol) dikloorimetaaniliuokseen (25,7 ml) lisättiin 4 Ä:n molekyyliseuloja (1,30 g) sekä tetrahydrofuraaniliuos (25,7 ml), jossa oli NIS:ää (434 mg, 1,929) ja dibentso-yylifosfaattia (537 mg, 1,929 mmol). Reaktioseosta sekoi-10 tettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin celiten läpi ja huuhdeltiin etyyliasetaatilla. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml), pestiin l-%:isella natriumbisulfiittiliuok-sella, natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsul-·_ ; 15 faatilla. Orgaaninen kerros väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (50 % etyyliasetaattia heksaanissa), jol-loin saatiin 1,278 g (80,1 %) tuotetta.
^-NMR (CDC13) δ: 8,10 - 8,07 (m, 2H) , 7,76 - 7,26 (m, : V 23H) , 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,23 (m, 20 1 H) , 6,02 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 5,68 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,04 (m, 4H) , 4,75 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 4,20 (m, 5H), 3,89 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 2,78 - 0,86 (m, ··· 27H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,18, 1,99, 1,67, 1/18, 1,05, 3H kukin, tripletti arvolla 1,31, 3H) .
Esimerkki 71 C-4-syklopropaani-2'-etyylikarbonaatti-7-fosfaatin valmistus 83 115056
Bz. Ac(i „° 0CH20P(0)(0H), NH o \ Ίγί cicojEt HO * v° 5
Esimerkin 70 mukaista yhdistettä (1,278 mg, 1,03 mmol) liuotettiin kuivaan etyyliasetaattiin (41,2 ml). Tähän liuokseen lisättiin Pd/C-katalyyttiä (438 mg, 10 %, 0,412 mmol). Reaktioseosta hydrogenoitiin 12 tuntia pai-10 neessa 50 psi (6,9 kPa). Reaktioseos suodatettiin sitten ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,08 g (100 %) raakatuotetta.
Raakatuote käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri karakterisointia.
15 Esimerkki 72 < C-4-syklopropaani-21-etyylikarbonaatti-7-fosfaatti- : trietanoliamiinisuolan valmistus
Rz AcCi P OCH2OP(0)(OH)/N(CH2CH2OH)3
: ·': 'NH o —\!JL
Ph'''~V''^v o OC02Et ' q HO 1 O^" V°
Esimerkin 71 mukaisen tuotteen (1,08 mg, 1,02 mmol) : ,’· 20 etyyliasetaattiliuokseen (6,8 ml) lisättiin trietanoliam- : iinin (6,8 ml, 0,15 M) 0,100 M etyyliasetaattiliuosta.
Syntynyt seos laitettiin -20 °C:seen yöksi. Seos suodatettiin sitten ja kiintoaine pestiin kylmällä 10-%:isella etyyliasetaatti/heksaani-seoksella ja kuivattiin 12 tuntia 84 115056 vakuumissa, jolloin saatiin 1,00 g (81,2 %) haluttua esiastetta. Lopputuotteen puhtaus määritettiin (HPLC:llä) olevan > 97 %.
1H-NMR (CD3OH) δ: 8,10 - 8,07 (m, 2H) , 7,80 - 7,26 (m, 5 14H) , 6,38 (s, 1 H), 6,07 (m, 1 H), 5,89 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 5,63 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 5,55 (d, J-5,2 Hz, 1 H), 5,22 (m, 1H) , 4,87 (m, 2H) , 4,23 (m, 5H) , 3,88 (d, J=7,0
Hz, 1H) , 3,80 (m, 6H) , 3,30 (m, 1H) , 3,18 (m, 6H) , 2,97 - 0,86 (m, 26H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,15, 1,94, 10 1,69,1,57, 1,13, 3H kukin, tripletti arvolla 1,30, 3H).
HRMS laskettu C53H61NO20P (MH+, M = happo): 1062,3525, saatu: 1 062,3550.
Esimerkki 73 7-TES-13-TMS-bakkatiinin valmistus
AcC? 0 OTES
TMSOh../ Γ 1 HO § AcO^° OBz 15
Esimerkin 10 mukaista 7-TES-bakkatiinia (1,895 g, ’* '· 2,707 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin : (10,8 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidatsolia ,·,· (736,4 mg, 10,83 mmol) sekä TMSCl:ää (1,37 ml, 10,83 mmol).
• ’,· 2 0 Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (400 ml) ja pestiin ; vedellä (20 ml x 3) ja natriumkloridiliuoksella (15 ml) .
Orgaaninen kerros kuivattiin sitten ja väkevöitiin vakuu-missä. Jäännös kromatografoitiin (20 % etyyliasetaattia ,··, 25 heksaanissa) , jolloin saatiin 1,881 g (90 %) haluttua tuo tetta.
t 1 1 5056 85
Esimerkki 74 7-TES-13-TMS-l-DMS-bakkatiinin valmistus
AcO O OTES
DMSO Ϊ AcO^ OBz
Esimerkin 73 mukaista 7-TES-13-TMS-bakkatiinia 5 (305 mg, 0,430 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliforma- midiin (2 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidat-solia (87,6 mg, 1,289 mmol) sekä klooridimetyylisilaania (122 mg, 1,289 mmol). Tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (150 ml) , pestiin vedellä 10 (10 ml x 3) ja natriumkloridiliuoksella (10 ml) . Syntynyt orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (10 % etyyliasetaattia heksaa- nissa), jolloin saatiin 305 mg (92,4 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 75 15 7-TES-13-TMS-l-DMS-C-4-hydroksibakkatiinin valmistus
\ ; Ac° ° OTES
TMSO"»^ y^ /L dmso : ho'''0 ; obz « » *
* · M
.•'ί': Esimerkin 74 mukaista l-DMS-7-TES-13-TMS-bakkatiinia liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (8 ml) . Tähän li- 20 uokseen lisättiin 0 °C:ssa Red-Al: ia (0,314 ml, 60 paino-%, ,···, 1,61 mmol). Seosta sekoitettiin 40 minuuttia 0 °C:ssa, reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä natriumtartraat- '...· tiliuoksella (1 ml) kahdessa minuutissa. Reaktioseos > "· uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml), pestiin vedellä (15 25 ml x 2) ja natriumkloridiliuoksella (15 ml) . Orgaaninen ···, kerros kuivattiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (10 i - 20 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 143,8 86 115056 mg (45,3 %) haluttua tuotetta.
XH-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,10 - 8,06 (m, 2H), 7,55 - 7,39 (m, 3H) , 6,39 (s, 1H) , 5,59 (d, J=5,5 Hz, 1H) , 4,68 (dd,
Jl=3,9 Hz, J2=9,6 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,21 5 (AB q, J=7,8 Hz, 2H) , 4,03 (dd, Jl=6,l Hz, J2 = ll,6 Hz, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,48 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 2,74 - 0,48 (m, 34H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,15, 2,06, 1,54, 1,16, 0,92, 3H kukin), 0,28 (s, 9H) , -0,015 & -0,32 (dubletiti, 3H kukin) 10 Esimerkki 76 7- TES-13- TMS-l-DMS-C-4- [OC (O) CH=CH2] bakkatiinin valmistus
AcO O OTES
TMSO·'··/ DMSO l 6^° OBz >=0 ch2=ch
Esimerkin 75 mukaista yhdistettä (99 mg, 0,125 mmol) 15 liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (2,5 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa LHMDS:ää (0,150 ml, 1 M, 0,150 i : mmol) . 30 minuutin kuluttua lisättiin akroyylikloridia (0,0153 ml, 0,188 mmol). Vielä 30 minuutin kuluttua reaktio jV. lopetettiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella. Rea- 20 ktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml) , ja pestiin vedellä (10 ml x 2) ja natriumkloridiliuoksella (10 ml) . Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (5 - 10 % etyyliasetaattia hek-·*·*· saanissa) , jolloin saatiin 57,5 mg (54,6 %) haluttua 25 tuotetta.
t 115056 87
Esimerkki 77
C-4- [OC (O) CH=CH2] bakkatiinin valmistus Ac° 0 OH
HO-/ li HO i ό^°
081 >=0 CHjsCH
5 Esimerkin 76 mukaista yhdistettä (105 mg, 0,125 mmol) liuotettiin asetonitriiliin (2,5 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa pyridiiniä (0,374 ml) sekä 48-%:ista fluorivetyliuosta (1,12 ml). Reaktioseosta pidettiin 4 °C:ssa yön yli. Reaktioseos laimennettiin sitten etyy-10 liasetaatilla (75 ml) . Reaktioseos pestiin 1 N kloorivety-hapolla (5 ml) , kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliu-oksella (5 ml x 3) ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kro-matografoitiin (60 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin 15 saatiin 60,6 mg (81,3 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 78 '·* 7-TES-C-4-[OC(O)CH=CH2]bakkatiinin valmistus
Act2 ° OTES
• j · HO11·1^ Ji : : ; HO i <5^° OBz >-o ch2=ch 1
Esimerkin 77 mukaista triolla (60,0 mg, 0,100 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (0,66 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidatsolia (27,2 mg, 0,400 * mmol) sekä TESCl:ää (0,0672 ml, 0,400 mmol). 30 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla , 25 (75 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (5 ml x 2) ja natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin 115056 88 sitten ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (40 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 56,0 mg (78,4 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 79 5 2 1,7-bis-TES-4-[OC (O) CH=CH2] paklitakselin valmistus
Bz. Ac°. ,? OTES
NH O \_A~\I 1 ρΗχχν=^°""\ Jljl OTES \0 H0 082 °>0 ch2=ch
Esimerkin 78 mukaista bakkatiinia (50 mg, 0,0702 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (1,4 ml). Tähän liuokseen lisättiin -40 °C:ssa LHMDSrää (0,0843 ml, 1 M, 10 0,0843 mmol), sekä heti tämän jälkeen tetrahydrofuraani- liuos (0,7 ml), jossa oli esimerkin 23 mukaista β-laktaamia (40,1 mg, 0,105 mmol). Kun reaktioseosta oli pidetty kaksi minuuttia -40 °C:ssa sitä sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Reaktio lopetettiin sitten kyllästetyllä ammo- 15 niumkloridiliuoksella. Reaktioseos uutettiin etyyliaset- ’·’ aatilla ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja : : : väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (20 - 30 ‘.V % etyyliasetaattia heksaanissa) , jolloin saatiin 66 mg (86 • V %) haluttua tuotetta.
* 2 0 Esimerkki 80 : C-4-[OC (O) CH=CH2] paklitakselin valmistus B2' NH Ac<\ //° O” '·. Ph'^V^'0··'.^
OH
• HO = OBz ch2=ch
Esimerkin 79 mukaista yhdistettä (46 mg, 0,0421 mmol) liuotettiin asetonitriiliin (0,85 ml). Tähän liuok-25 seen lisättiin 0 °C:ssa pyridiiniä (0,125 ml) sekä 89 115056 48-%:ista fluorivetyliuosta (0,375 ml). Reaktioseosta pidettiin 4 °C:ssa yön yli. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (40 ml), pestiin 1 N kloorivetyhapolla (3 ml) ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (3 ml x 5 3), Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa.
Jäännös kromatografoitiin (70 % etyyliasetaattia hek- saanissa), jolloin saatiin 28 mg (76,9 %) haluttua tuotetta .
Esimerkki 81 10 7,13-bis-TES-l-DMS-C-4- [C (O) C6H5] bakkatiinin val mistus
Ac\° OTES TESO»»^ \j^ f" '1 DMSO l o^°
OBz V
CeHs °
Esimerkin 19 mukaista yhdistettä (279 mg, 0,336 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (7 ml). Tähän 15 liuokseen lisättiin 0 °C:ssa LHMDSrää (0,403 ml, IM, 0,403 mmol) . 3 0 minuutin kuluttua lisättiin bentsoyylikloridia (0,504 ml, 0,188 mmol). 30 minuutin kuluttua reaktio : ; · lopetettiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella. Rea- ·',,· ktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml). Orgaaninen ‘ : 2 0 kerros pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella ja ·;’· kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra- foitiin (10 % etyyliasetaattia heksaanissa) , jolloin saatiin 215,5 mg (68,6 %) haluttua tuotetta.
• t I · » » * » · > · » * > » - » * I · 115056 90
Esimerkki 82 C-4-bentsoyylibakkatiinin valmistus
Ac°0 OH
HO'"/ V* Γ 1 ho I 6^”° OBz >*0 CtHs 5 Esimerkin 81 mukaista yhdistettä (161 mg, 0,172 mmol) liuotettiin asetonitriiliin. Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa pyridiiniä (0,57 ml) sekä 48-%:ista fluori-vetyliuosta (1,80 ml). Kun reaktioseosta oli pidetty viisi tuntia 4 °C:ssa lisättiin toinen reagenssiannos. Reaktio-10 seosta pidettiin 4 °C:ssa yön yli. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (105 ml) ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla (5 ml) ja kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella (5 ml x 3). Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Näin saatu jäännös kromatogra-15 foitiin (30 - 50 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 48 mg (43,0 %) haluttua lopputuotetta.
Esimerkki 83 ; : 7-TES-C-4-bentsoyylibakkatiinin valmistus
: AcO O OTES
* HO'"Y II
HO Ξ o*' °*Z>0 : CeHs :20
Esimerkin 82 mukaista triolia (48,0 mg, 0,074 mmol) liuotettiin dimetyyliformamidiin (0,40 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 °C:ssa imidatsolia (20,1 mg, 0,296 mmol) sekä TESCl:ää (0,0496 ml, 0,296 mmol). 30 minuutin kuluttua 25 reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (45 ml) , ja pestiin vedellä (1 ml x 2) ja natriumkloridiliuoksella. Or- 91 115056 gaaninen kerros kuivattiin sitten ja väkevöitiin vakuu-missa. Jäännös kromatografoitiin (40 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 48 mg (85,0 %) haluttua lopputuotetta .
5 Esimerkki 84 C-4-bentsoyylipaklitakselin valmistus
Bz, AcQ £ OH
OH O
HO
C«Hs
Esimerkin 83 mukaista yhdistettä (364,6 mg, 0,478 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (9,6 ml). Tähän 10 liuokseen lisättiin -40 °C:ssa LHMDS:ää (0,718 ml, 1 M, 0,718 mmol), sekä esimerkin 23 mukaista β-laktaamia (273,5 mg, 0,718 mmol). Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin edellisessä esimerkissä saatiin 415 mg (75,9 %) yhdistettä.
Sen jälkeen paklitakselianalogi, josta suojaryhmä on 15 poistettu voidaan saada liuottamalla edellä mainittu ; ',· yhdiste asetonitriiliin (16,5 ml) ja lisäämällä tähän • 0 °C:ssa pyridiiniä (0,36 ml) sekä 48-%:ista fluori- vetyliuosta (3,0 ml). Seuraamalla esimerkissä 80 kuvattuja vaiheita saatiin 315 mg (94,8 %) paklitakselianalogia.
• · ,· 2 0 Esimerkki 85 • * ·
Furyylisivuketjullisen 4-syklobutaanitaksaanin vai- * * · mistus (A) /η, Ac(l° otes ; * 0 j.
* * 25 115056 92
Esimerkin 27 mukaista 7-TES-C-4-syklobutyylibakka-tiinia (154 mg, 0,208 mmol) liuotettiin kuivaan tolueeniin (4 ml) . Tähän liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa esimerkin 63 mukaista vapaata happoa (64,2 mg, 0,250 mmol) ja 5 DMAP:tä (30,5 mg, 0,250 mmol). Kymmenen minuutin kuluttua lisättiin DCC:tä (51,4 mg, 0,250 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia ja toinen DCC/DMAP-annos lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 12 tuntia. Reaktioseos suodatettiin celiten läpi ja kakku huuhdeltiin 10 etyyliasetaatilla. Yhdistetty orgaaninen kerros väkevöitiin vakuumissa, ja jäännös kromatografoitiin (30 - 40 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin 222 mg (100 %) haluttua tuotetta.
(B)
Rt AcO P OH
NH o \ H° °Bz°\=n 1 2 3 4 5 6 2
Liuosta, jossa oli (A) :ta (182 mg, 0,186 mmol) tet- 3 ll j rahydrofuraanissa (2 ml) ja metanolissa (2 ml) käsiteltiin 4 0 °C:ssa 1 N kloorivetyhapolla (1,86 ml). Tunnin kuluttua 5 ·'·*. 0 °C:ssa reaktioseosta pidettiin yön yli 4 °C:ssa. Reak- 6 tioseos käsiteltiin sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaa- ttiliuoksella (9,6 ml). Viiden tunnin jälkeen huoneenläm- * > ·
Potilassa reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (120 . ml) , ja pestiiin vedellä (4 x 10 ml) . Orgaaninen kerros *;;; kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin f · ';·* 25 vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin (40 - 60 % etyyli- ; asetaattia heksaanissa) , jolloin saatiin 77 mg (47 %) ha- :··· luttua tuotetta.
\ ^H-NMR (CDCls) δ: 8,15 - 8,12 (m, 2H), 7,73 - 7,35 (m, 9H), 6,87 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 6,44 (m, 2H) , 6,28 (s, 1 H), 6,20 30 (m, 1 H), 5,89 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 5,66 (d, J=7,l Hz, 1H) , 115056 93 4,90 (d, J=8,1 Hz, 1H) , 4,85 (s, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 4,27 (AB q, J=8,4 Hz, 2H) , 3,80 (d, J=7,0 Hz, 1 H) , 3,56 (m, 1 H) , 2,61-0,92 (m, 25H, mukaan lukien singletit arvoilla 2,22, 1,83, 1,69, 1,23, 1,13 3H kukin).
5 13C-NMR (CDCls) δ: 203,6, 174,4, 172,4, 171,2, 166,9, 166,8, 150,9, 142,5, 142,0, 133,5, 133,3, 132,9, 131,9, 130,1, 130,0, 129,7, 129,0, 128,5, 127,0, 110,8, 108,0, 84,6, 80,8, 78,9, 76,4, 75,4 75,0, 72,5, 72,0, 71,3, 58,5, 50,1, 45,6, 43,1, 38,8, 35,6, 35,5, 26,7, 25,3, 25,1, 21,9, 20,7, 10 18,2, 14,6, 9,5, HRMS laskettu C48H54NO15 (MH+) : 884,3493, saatu: 884,3472. Esimerkki 86 Paklitakselin valmistus
Esimerkin 10 (b) mukaista yhdistettä lisättiin 15 5 ml:n pulloon ja liuotettiin tetrahydrofuraaniin. Metano- lia lisättiin ja hiukan kellertävä liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Kloorivetyä lisättiin ja syntynyttä homogeenista liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa puoli tuntia ja siirrettiin 4 °C:een kylmähuoneeseen. 19,5 tuntia kloorivedyn lisäämi-20 sen jälkeen TLC osoitti että lähtöainetta ei ollut läsnä. Reaktioliuos lisättiin pulloon, jossa oli 20 ml puolikyl-lästettyä natriumkloridiliuosta. Syntynyttä heterogeenista · ; I seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia. Seos : : : suodatettiin ja kiintoaine pestiin 15 ml :11a vettä ja il- 25 makuivattiin sintratulla suppilolla. Kiintoaine pestiin ··’. sitten sintratun suppilon läpi liuottamalla se tetrahydro- furaaniin toiseen pulloon ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,169 g lasimaista kiintoainetta. Tämä aine siirrettiin . ampulliin ja liuotettiin 1 ml:aan tetrahydrofuraania. Tri- 30 etyyliamiinia (4 ekvivalenttia, 0,63 mmol, 88 ml) lisät-tiin, jolloin muodostui saostuma. Heterogeeninen seos se-: koitettiin huoneenlämpötilassa. TLC osoitti että reaktio ; oli oleellisesti mennyt loppuun 4,25 tuntia trietyyliamii- nilisäyksen jälkeen. Seos laimennettiin 5 ml :11a etyyli-;;; 35 asetaattia ja 5 ml :11a vettä ja ravistettiin. Kerrokset ’ erotettiin. Vesifraktio uutettiin kahdesti 5 ml :11a etyyli- 115056 94 asetaattia. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestiin 5 ml :11a kloorivetyhappoa (in), 5 ml :11a kyllästettyä natriumklo- ridiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,127 g (93,9 %) valkoista 5 kiintoainetta (paklitakselia).
* * » » f »

Claims (13)

95 1 1 5056 Vu
1. Menetelmä kaavan III mukaisen oksatsoliini-sivuketjullisen taksaanin tai sen suolan valmistamiseksi 5 R1 «•A/ (III) r3 ' XC(0)-0-T jossa R1 on R5, R7-0-, R7-S- tai (R5) (R6)N-;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-5 nettu siitä, että mainittu taksaani tai tämän suola, jossa on hydroksyyliryhmä sidottuna suoraan tämän C-13-hiileen, on yhdiste, jolla on kaava IX R\J R? dx) OH \ 5-c(0)r10
0-C(0)Rn 10 jossa R8 on vety, hydroksyyli, R14-0-, R15-C(0)-0- tai R15-0-C(0) -O-; R9 on vety, hydroksyyli, fluori, R14-0-, R15-C(0)-0- tai 15 R15-0-C (O) -O- ; R10 ja R11 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alky-• nyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyk- : lo; ; R14 on hydroksyylin suojaryhmä; ja
20 R15 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyklo; tai tämän suola.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kytkentäaine on yhdiste, joka • 25 on valittu ryhmästä disykloheksyylikarbodi-imidi, 1,3-di- isopropyylikarbodi-imidi, 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-; etyylikarbodi-imidihydrokloridi, bis(2-okso-3-oksatsolidi- ; nyyli)fosfonihappokloridi, karbonyylidi-imidatsoli, pivalo- yylikloridi ja 2,4,6-trikloori-bentsoyylikloridi; yhdessä 30 yhdisteen kanssa, joka on valittu ryhmästä 1-hydroksi- ' bentsotriatsoli, N-hydroksi-sukkinimidi, trietyyliamiini, 115056 97 pyridiini ja pyridiini, joka on substituoitu 4-asemassa ryhmällä -N(R16) (R17) , jossa R16 ja R17 valitaan itsenäisesti ryhmästä alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, syk-loalkenyyli ja heterosyklo, tai R16 ja R17 muodostavat hete-5 rosykloryhmän yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet .
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on aryyli tai alkoksi, R3 on aryyli tai heterosyklo, R4 on vety, R8 on hydroksyyli tai alkyyli- 10 karbonyylioksi, R9 on hydroksyyliryhmä tai suojattu hydrok-syyliryhmä, R10 on alkyyli ja R11 on aryyli.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on fenyyli tai t-butyylioksi, R3 on fenyyli, furyyli tai tienyyli, R8 on hydroksyyli tai ase- 15 tyylioksi, R9 on hydroksyyli tai trialkyylisilyylioksi, R10 on metyyli ja R11 on fenyyli.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kaavan II mukainen oksatso-liini on (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsoli- 20 karboksyylihappo tai (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolikarboksyylihappo tai näiden seos, ja mainittu tak-'· saani on 7-trietyylisilyylibakkatiini III tai 7-trimetyyli- • silyylibakkatiini III.
7. Kaavan III mukainen oksatsoiiinisivuketjullinen ,‘ 25 taksaani tai sen suola r1 k‘ \_/ I111» O RJ ' \(0)-0-T ^ * "· jossa R1 on R5, R7-0-, R7-S- tai (R5) (R6)N-;
30 R3 ja R4 ovat itsenäisesti R5, R5-0-C(0)- tai (R5) (R6) N-C (O) - ; 115056 98 R5 ja R6 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alky-nyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai hetero-syki o; R7 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, syklo-5 alkenyyli, aryyli tai heterosyklo; ja T on taksaaniryhmä, joka on sitoutunut suoraan mainitun ryhmän C-13-hiilen kautta.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, jossa T on ryhmä R6 | R? Ö-C(0)R10
0-C(0)Rn 10 jossa R8 on vety, hydroksyyli, R14-0-, R15-C(0)-0- tai R15-0-C(0) -O-; R9 on vety, hydroksyyli, fluori, R14-0-, R15-C(0)-0- tai . 15 R15-0-C (O) -O- ; R10 ja R11 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alky-’ nyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyk- : lo; R14 on hydroksyylin suojaryhmä; ja 20 R15 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyklo.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, jossa R1 on aryyli tai alkoksi, R3 on aryyli tai heterosyklo, R4 on vety, R8 on hydroksyyli tai alkyylikarbonyylioksi, R9 on 25 hydroksyyli ryhmä tai suojattu hydroksyyli ryhmä, R10 on alkyyli ja R11 on aryyli.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, jossa v R1 on fenyyli tai t-butyylioksi, R3 on fenyyli, furyyli tai tienyyli, R8 on hydroksyyli tai asetyylioksi, R9 on hydrok- 115056 99 syyli tai trialkyylisilyylioksi, R10 on metyyli ja R11 on fenyyli.
10 R3 ja R4 ovat itsenäisesti R5, R5-0-C(0)- tai (R5) (R6)N-C(0) -; R5 ja R6 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alky-nyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyk-lo;
15 R7 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli tai heterosyklo; ja · T on taksaaniryhmä, joka on sitoutunut suoraan mainitun j ryhmän C-13-hiilen kautta; ; tunnettu siitä, että se käsittää vaiheen, jossa kaavan 20. ii mukainen oksatsoliini tai sen suola R1 «tl_/ <rl» r3 ' XC(0)-0H t jossa R1, R3 ja R4 ovat kuten edellä määritelty, saatetaan ;;; 25 kosketukseen taksaanin tai tämän suolan kanssa, jossa on “** hydroksyyliryhmä sidottuna suoraan tämän C-13-hiileen, kyt- 115056 96 kentäaineen läsnäollessa, jolloin muodostuu mainittu kaavan III mukainen oksatsoliinisivuketjullinen taksaani tai sen suola.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, joka on 7-trietyylisilyyli-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-dife-5 nyyli-5-oksatsolyyli]-karbonyyli]bakkatiini III tai 7-tri-metyylisilyyli-13 -[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyyli-5-oksatsolyyli]karbonyyli]bakkatiini III. 115056 100
FI943852A 1992-12-23 1994-08-22 Uusia välituotteena käytettäviä oksatsoliinisivuketjullisia taksaaneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi FI115056B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99544392A 1992-12-23 1992-12-23
US99544392 1992-12-23
PCT/US1993/012173 WO1994014787A1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof
US9312173 1993-12-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943852A FI943852A (fi) 1994-08-22
FI943852A0 FI943852A0 (fi) 1994-08-22
FI115056B true FI115056B (fi) 2005-02-28

Family

ID=25541806

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943852A FI115056B (fi) 1992-12-23 1994-08-22 Uusia välituotteena käytettäviä oksatsoliinisivuketjullisia taksaaneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
FI20031464A FI20031464A (fi) 1992-12-23 2003-10-07 Uusia sivuketjullisia taksaaneja ja niiden välituotteita

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20031464A FI20031464A (fi) 1992-12-23 2003-10-07 Uusia sivuketjullisia taksaaneja ja niiden välituotteita

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP1251127B1 (fi)
JP (2) JP3492690B2 (fi)
KR (3) KR100378612B1 (fi)
CN (4) CN1089761C (fi)
AT (1) ATE309229T1 (fi)
AU (3) AU679206B2 (fi)
CA (1) CA2119261C (fi)
CZ (1) CZ292993B6 (fi)
DE (1) DE69333905T2 (fi)
DK (1) DK1251127T3 (fi)
ES (1) ES2252362T3 (fi)
FI (2) FI115056B (fi)
HK (1) HK1048310B (fi)
HU (3) HU0203995D0 (fi)
IL (13) IL121539A (fi)
NO (7) NO304521B1 (fi)
NZ (1) NZ261070A (fi)
PL (1) PL186176B1 (fi)
RU (1) RU2125042C1 (fi)
TW (1) TW247908B (fi)
WO (1) WO1994014787A1 (fi)
ZA (1) ZA939672B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
ATE309235T1 (de) * 1995-09-12 2005-11-15 Zeneus Pharma Ltd Hydrolyse-einleitende hydrophobe taxane derivate
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
US5773629A (en) * 1996-06-14 1998-06-30 Industrial Technology Research Institute Synthesis of (4S, 5R) -2, 4-diphenyl-5-carboxy-oxazoline derivative as taxol side-chain precursor
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
AU759030B2 (en) 1997-12-31 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs
CA2381401A1 (en) 1999-08-11 2001-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of a paclitaxel c-4 methyl carbonate analog
EP1391459A1 (en) * 1999-08-11 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog and intermediates
CO5280224A1 (es) 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
US6916942B2 (en) 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
EP1318794A2 (en) 2000-09-22 2003-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US7063977B2 (en) 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
AU2003256861C1 (en) 2002-08-04 2008-08-28 Phyton Holdings, Llc Methods and compositions for converting taxane amides to paclitaxel or other taxanes
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
JP4499383B2 (ja) * 2003-07-11 2010-07-07 良明 木曽 水溶性プロドラッグ
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
CN1960721A (zh) 2004-03-05 2007-05-09 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C7乳酰氧基取代的紫杉烷类
PL1871753T3 (pl) 2005-03-31 2012-12-31 Accord Healthcare Inc Wytwarzanie taksanów z 9-dihydro-13-acetylobakatyny iii
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
US20110118473A1 (en) * 2007-08-22 2011-05-19 6570763 Canada Inc. Process for converting 9-dihydro-13acetylbaccatin iii paclitaxel and docetaxel
CA3152081A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90 TARGETING CARDIAC IMAGING AND TREATMENT THEREOF
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55145650A (en) * 1979-04-28 1980-11-13 Nippon Kayaku Co Ltd Intermediate and its preparation
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
JP2503994B2 (ja) * 1986-09-02 1996-06-05 味の素株式会社 オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法
DE3825242A1 (de) * 1987-07-27 1989-02-09 Ciba Geigy Ag Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
JP2847584B2 (ja) * 1991-06-21 1999-01-20 高砂香料工業株式会社 シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法
EP0884314B1 (en) * 1991-09-23 2004-01-21 Florida State University Metal alkoxides
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
WO1993022298A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
NO310238B1 (no) * 1992-12-24 2001-06-11 Bristol Myers Squibb Co Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater

Also Published As

Publication number Publication date
FI943852A (fi) 1994-08-22
IL121541A0 (en) 1998-02-08
CN1235973A (zh) 1999-11-24
HU0203995D0 (en) 2003-04-28
NO982744L (no) 1994-08-16
CN1094725A (zh) 1994-11-09
CN1230542A (zh) 1999-10-06
ATE309229T1 (de) 2005-11-15
IL121539A (en) 2004-07-25
HK1048310B (zh) 2006-02-17
IL121540A (en) 2005-05-17
IL121541A (en) 2000-11-21
NO973256D0 (no) 1997-07-14
HU9401449D0 (en) 1994-09-28
EP0626953A4 (en) 1995-05-03
FI943852A0 (fi) 1994-08-22
NO311217B1 (no) 2001-10-29
CZ292993B6 (cs) 2004-01-14
NO20033865L (no) 1994-08-16
PL186176B1 (pl) 2003-11-28
NO973253D0 (no) 1997-07-14
CA2119261C (en) 2006-01-31
WO1994014787A1 (en) 1994-07-07
HU222175B1 (hu) 2003-04-28
RU2125042C1 (ru) 1999-01-20
IL122209A0 (en) 1998-04-05
NO943021D0 (no) 1994-08-16
KR950700269A (ko) 1995-01-16
EP1251127A1 (en) 2002-10-23
HU225294B1 (en) 2006-09-28
IL145280A (en) 2007-05-15
DE69333905D1 (de) 2005-12-15
NO973254D0 (no) 1997-07-14
CZ146594A3 (en) 1995-06-14
EP0626953A1 (en) 1994-12-07
HK1048310A1 (en) 2003-03-28
JP2003113166A (ja) 2003-04-18
NO313802B1 (no) 2002-12-02
AU679206B2 (en) 1997-06-26
IL121542A (en) 2001-03-19
CN1109026C (zh) 2003-05-21
DK1251127T3 (da) 2006-03-06
NO973255L (no) 1994-08-16
IL108161A (en) 1999-03-12
IL145280A0 (en) 2002-06-30
NO973254L (no) 1994-08-16
FI20031464A (fi) 2003-10-07
DE69333905T2 (de) 2006-08-03
KR100327625B1 (ko) 2002-11-07
CN1150178C (zh) 2004-05-19
IL121542A0 (en) 1998-02-08
KR100378612B1 (ko) 2003-04-03
JP3492690B2 (ja) 2004-02-03
AU715633B2 (en) 2000-02-10
AU697836B2 (en) 1998-10-15
ES2252362T3 (es) 2006-05-16
NO314355B1 (no) 2003-03-10
CN1590386A (zh) 2005-03-09
NZ261070A (en) 1997-10-24
TW247908B (fi) 1995-05-21
NO973253L (no) 1994-08-16
NO973256L (no) 1994-08-16
CN1089761C (zh) 2002-08-28
NO943021L (no) 1994-08-16
NO982744D0 (no) 1998-06-15
IL122208A0 (en) 1998-04-05
IL121539A0 (en) 1998-02-08
ZA939672B (en) 1995-06-23
IL121540A0 (en) 1998-02-08
IL108161A0 (en) 1994-04-12
AU3246397A (en) 1997-10-30
NO304521B1 (no) 1999-01-04
NO309426B1 (no) 2001-01-29
KR100356448B1 (ko) 2002-10-19
AU6014694A (en) 1994-07-19
NO316071B1 (no) 2003-12-08
HUT75195A (en) 1997-04-28
EP1251127B1 (en) 2005-11-09
NO20033865D0 (no) 2003-09-01
NO973255D0 (no) 1997-07-14
CA2119261A1 (en) 1994-06-24
JPH07504444A (ja) 1995-05-18
AU3246497A (en) 1997-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115056B (fi) Uusia välituotteena käytettäviä oksatsoliinisivuketjullisia taksaaneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
RU2122545C1 (ru) 7-дезоксипроизводные таксола, производные баккатина, 10-пентафторфенилбаккатин, 7-[(метилтио)карбонотиоилокси]-13-триэтилсилилоксибаккатин, фармацевтическая композиция
US5808102A (en) Phosphorus bearing taxanes intermediates
KR100378972B1 (ko) 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물
JPH10502077A (ja) ７−エーテル−タキソールアナログ、抗新生生物用途およびそれを含有する医薬組成物
US6365750B1 (en) Methods for the preparation of taxanes using oxazolidine intermediates
AU758418B2 (en) Taxane derivatives
US5608073A (en) Baccatin derivatives and processes for preparing the same
AU2003267049B8 (en) Taxane derivatives functionalized at the 14- position and a process for the preparation thereof
IL122990A (en) Taxane derivatives and processes for their preparation
WO1999025334A1 (en) Halogenated paclitaxel derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 115056

Country of ref document: FI