JP2847584B2 - シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法 - Google Patents
シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法Info
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- Organic Chemistry (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒトレニン（Human re
nin）阻害作用を示し、高血圧症治療剤として有用な次
式（８）
nin）阻害作用を示し、高血圧症治療剤として有用な次
式（８）
【０００２】
【化１５】
【０００３】（式中、R3は炭素数１〜７のアルキル基を
示す）で表わされるペプチド化合物（特開昭62-234071
号公報）の構成をなすもので、特にその不斉構成部分と
して重要な次式（９）
示す）で表わされるペプチド化合物（特開昭62-234071
号公報）の構成をなすもので、特にその不斉構成部分と
して重要な次式（９）
【０００４】
【化１６】
【０００５】（式中、R4は水素原子又は炭素数１〜７の
アルキル基を示す）で表わされる光学活性（2R, 3S）−
シクロヘキシルノルスタチン類の新規な製造法及びこの
製造法の中間体として有用なシクロヘキシル酪酸誘導体
に関する。
アルキル基を示す）で表わされる光学活性（2R, 3S）−
シクロヘキシルノルスタチン類の新規な製造法及びこの
製造法の中間体として有用なシクロヘキシル酪酸誘導体
に関する。
【０００６】
【従来の技術】上記一般式（８）で表わされるペプチド
化合物の立体配置は活性に影響を与え、特にカルボン酸
エステル側の２個の不斉炭素は（2R, 3S）−配置である
のが好ましいことが確認されている。従って、上記ペプ
チド化合物の重要な不斉部分を構成する次式（９）
化合物の立体配置は活性に影響を与え、特にカルボン酸
エステル側の２個の不斉炭素は（2R, 3S）−配置である
のが好ましいことが確認されている。従って、上記ペプ
チド化合物の重要な不斉部分を構成する次式（９）
【０００７】
【化１７】
【０００８】（式中、R4は前記と同じものを示す）で表
わされる光学活性（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタ
チン類を工業的に有利に製造する方法が望まれていた。
わされる光学活性（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタ
チン類を工業的に有利に製造する方法が望まれていた。
【０００９】従来、（2R, 3S）−シクロヘキシルノルス
タチンを製造する方法としては、J.Chem. Soc., Chem.
Commun., 1989, 1678頁、Chem. Lett., 1990, 723頁、
J. Med. Chem., 1990, 2707頁、及び特開平1-172365号
公報に、フェニルアラニンを原料とする方法、すなわち
これから誘導したアルコールを酸化してアルデヒドと
し、青酸ガスを付加するなどして２つの光学活性点を作
り出す方法が報告されている。しかしながら、この方法
では酸化反応及び有害なシアン化合物を用いる工程を有
するため、工業化にあたっては問題があると共に、中間
で生成するアルデヒドは非常に不安定であり、ラセミ化
しやすく、光学純度の高いものを得るのは極めて困難で
あった。
タチンを製造する方法としては、J.Chem. Soc., Chem.
Commun., 1989, 1678頁、Chem. Lett., 1990, 723頁、
J. Med. Chem., 1990, 2707頁、及び特開平1-172365号
公報に、フェニルアラニンを原料とする方法、すなわち
これから誘導したアルコールを酸化してアルデヒドと
し、青酸ガスを付加するなどして２つの光学活性点を作
り出す方法が報告されている。しかしながら、この方法
では酸化反応及び有害なシアン化合物を用いる工程を有
するため、工業化にあたっては問題があると共に、中間
で生成するアルデヒドは非常に不安定であり、ラセミ化
しやすく、光学純度の高いものを得るのは極めて困難で
あった。
【００１０】また、特開平2-121963号公報には、４−シ
クロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体から製造
する方法が報告されているが、この方法も収率、光学純
度において満足のいくものではなかった。
クロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体から製造
する方法が報告されているが、この方法も収率、光学純
度において満足のいくものではなかった。
【００１１】さらに、特開昭６３−１８３５５１号公報
には、Ｚ−４−シクロヘキシル−２−ブテン−１−オー
ルを原料とし、次式のように２，３−エポキイ化、酸
化、アジド化、エステル化及び還元を経て（３Ｓ）−ア
ミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸
エステルを得る方法が記載されている。
には、Ｚ−４−シクロヘキシル−２−ブテン−１−オー
ルを原料とし、次式のように２，３−エポキイ化、酸
化、アジド化、エステル化及び還元を経て（３Ｓ）−ア
ミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸
エステルを得る方法が記載されている。
【００１２】
【化１８】
【００１３】しかしながら、この方法はエポキシアルコ
ールを酸化してエポキシカルボン酸を得る工程を経由す
る等酸化工程が２回あり、そのため収率が低く、満足で
きるものではなかった。
ールを酸化してエポキシカルボン酸を得る工程を経由す
る等酸化工程が２回あり、そのため収率が低く、満足で
きるものではなかった。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、光
学純度の高い（2R,3S）−シクロヘキシルノルスタチン
類を簡単な操作で、安全かつ高収率にて製造する方法を
提供することを目的とするものである。
学純度の高い（2R,3S）−シクロヘキシルノルスタチン
類を簡単な操作で、安全かつ高収率にて製造する方法を
提供することを目的とするものである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−シクロヘ
キシル−２−ハロゲノ−３−オキソ酪酸エステルを出発
原料とし、新規なシクロヘキシル酪酸誘導体を経由して
光学活性（2S,3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導
体を製造することに成功し、本発明を完成した。
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−シクロヘ
キシル−２−ハロゲノ−３−オキソ酪酸エステルを出発
原料とし、新規なシクロヘキシル酪酸誘導体を経由して
光学活性（2S,3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導
体を製造することに成功し、本発明を完成した。
【００１６】本発明方法は次の反応式によって示され
る。
る。
【００１７】
【化１９】
【００１８】（式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素
原子又は低級トリアルキルシリル基を、R3は炭素数１〜
７のアルキル基を、Xはハロゲン原子を示し、波線は2S
−配置及び／又は2R−配置を意味する）
原子又は低級トリアルキルシリル基を、R3は炭素数１〜
７のアルキル基を、Xはハロゲン原子を示し、波線は2S
−配置及び／又は2R−配置を意味する）
【００１９】本発明方法は、４−シクロヘキシル−２−
ハロゲノ−３−オキソ酪酸エステル（１）をルテニウム
−ホスフィン錯体の存在下で不斉水素化して４−シクロ
ヘキシル−２−ハロゲノ−（3R）−ヒドロキシ酪酸エス
テル（２）となし、次いでこれを塩基の存在下エポキシ
化して４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸
エステル（３）となし、更にこれにルイス酸の存在下低
級トリアルキルシリルアジドを反応せしめて（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
（４）を製造する方法である。
ハロゲノ−３−オキソ酪酸エステル（１）をルテニウム
−ホスフィン錯体の存在下で不斉水素化して４−シクロ
ヘキシル−２−ハロゲノ−（3R）−ヒドロキシ酪酸エス
テル（２）となし、次いでこれを塩基の存在下エポキシ
化して４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸
エステル（３）となし、更にこれにルイス酸の存在下低
級トリアルキルシリルアジドを反応せしめて（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
（４）を製造する方法である。
【００２０】更に、本発明方法は、（3S）−アジド−４
−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル（４）を
水素化分解して（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチ
ン誘導体（５）となし、次いでこれの２位の立体配置を
反転させて（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン
（６）又は、その塩となし、更に所望によりこれにアル
コール(R3OH)を反応させて（2R, 3S）−シクロヘキシル
ノルスタチンエステル（７）を製造する方法である。
−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル（４）を
水素化分解して（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチ
ン誘導体（５）となし、次いでこれの２位の立体配置を
反転させて（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン
（６）又は、その塩となし、更に所望によりこれにアル
コール(R3OH)を反応させて（2R, 3S）−シクロヘキシル
ノルスタチンエステル（７）を製造する方法である。
【００２１】本発明において、低級アルキル基として
は、通常炭素数１〜４のものを示し、低級トリアルキル
シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、トリブチルシリル基、トリイソブチルシリル基、
トリsec−ブチルシリル基、トリtert−ブチルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基、ジメチルテキシル
シリル基等が挙げられる。
は、通常炭素数１〜４のものを示し、低級トリアルキル
シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、トリブチルシリル基、トリイソブチルシリル基、
トリsec−ブチルシリル基、トリtert−ブチルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基、ジメチルテキシル
シリル基等が挙げられる。
【００２２】出発原料の化合物（１）は、４−シクロヘ
キシル−３−オキソ酪酸エステルをハロゲン化すること
により得られる（J. Org. Chem., 29, 1964, 1956
頁）。
キシル−３−オキソ酪酸エステルをハロゲン化すること
により得られる（J. Org. Chem., 29, 1964, 1956
頁）。
【００２３】４−シクロヘキシル−２−ハロゲノ−（3
R）−ヒドロキシ酪酸エステル（２）は、化合物（１）
をルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として立体選択的
に水素添加することにより得られる。ルテニウム−ホス
フィン錯体としては、特開昭61-63690号公報、特開平2-
191289号公報に記載のルテニウム−ホスフィン錯体、具
体的には次の一般式（１１）及び（１２）で表わされる
ものが挙げられる。
R）−ヒドロキシ酪酸エステル（２）は、化合物（１）
をルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として立体選択的
に水素添加することにより得られる。ルテニウム−ホス
フィン錯体としては、特開昭61-63690号公報、特開平2-
191289号公報に記載のルテニウム−ホスフィン錯体、具
体的には次の一般式（１１）及び（１２）で表わされる
ものが挙げられる。
【００２４】
【化２０】
【００２５】
【化２１】
【００２６】ルテニウム−ホスフィン錯体は化合物
（１）に対して0.0002〜0.01倍モル、特に0.001〜0.005
倍モル用いるのが好ましい。溶媒としてはメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、tert−ブチルアルコール、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン等の通常使用される有機溶媒を
用いることができる。これらの溶媒は以下の反応におい
ても同様に使用される。本反応において、溶媒は化合物
（１）に対して２〜10倍量（容量）用いるのが好まし
い。反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃で、水素
圧は10〜150atm、好ましくは50〜100atmで、15〜40時間
反応を行なうのがよい。精製は例えばシリカゲルカラム
クロマトグラフィー等により行なうことができる。
（１）に対して0.0002〜0.01倍モル、特に0.001〜0.005
倍モル用いるのが好ましい。溶媒としてはメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、tert−ブチルアルコール、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン等の通常使用される有機溶媒を
用いることができる。これらの溶媒は以下の反応におい
ても同様に使用される。本反応において、溶媒は化合物
（１）に対して２〜10倍量（容量）用いるのが好まし
い。反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃で、水素
圧は10〜150atm、好ましくは50〜100atmで、15〜40時間
反応を行なうのがよい。精製は例えばシリカゲルカラム
クロマトグラフィー等により行なうことができる。
【００２７】４−シクロヘキシル−（２Ｓ，３Ｒ）−エ
ポキシ酪酸エステル（３）は、化合物（２）と塩基を反
応温度−２０℃〜３０℃、好ましくは−５℃〜５℃で、
反応時間１〜３時間で反応させることにより得られる。
塩基としてはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピ
ラート、ナトリウムブチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−
ブチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラー
ト、カリウムプロピラート、カリウムイソプロピラー
ト、カリウムブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラー
ト等のアルカリ金属アルコキサイドが挙げられる。溶媒
は化合物（２）の１〜３倍量（容量）用いるとよい。精
製は、例えば、反応後にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を
加え、溶媒を留去した後、トルエン、酢酸エチル、エー
テル、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒で抽出し、
溶媒を留去した後、蒸留することにより行なわれる。
ポキシ酪酸エステル（３）は、化合物（２）と塩基を反
応温度−２０℃〜３０℃、好ましくは−５℃〜５℃で、
反応時間１〜３時間で反応させることにより得られる。
塩基としてはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピ
ラート、ナトリウムブチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−
ブチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラー
ト、カリウムプロピラート、カリウムイソプロピラー
ト、カリウムブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラー
ト等のアルカリ金属アルコキサイドが挙げられる。溶媒
は化合物（２）の１〜３倍量（容量）用いるとよい。精
製は、例えば、反応後にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を
加え、溶媒を留去した後、トルエン、酢酸エチル、エー
テル、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒で抽出し、
溶媒を留去した後、蒸留することにより行なわれる。
【００２８】（3S）−アジド−４−シクロヘキシル−
（2S）−置換酪酸エステル（４）は、化合物（３）と低
級トリアルキルシリルアジドとを、ルイス酸の存在下反
応させることにより得られる。低級トリアルキルシリル
アジドとしては、トリメチルシリルアジド、トリエチル
シリルアジド、トリプロピルシリルアジド、トリイソプ
ロピルシリルアジド、トリブチルシリルアジド、トリイ
ソブチルシリルアジド、トリsec −ブチルシリルアジ
ド、トリtert−ブチルシリルアジド、tert−ブチルジメ
チルシリルアジド、ジメチルテキシルシリルアジド等が
挙げられる。ルイス酸としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、
四塩化チタン、四臭化チタン、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム、テトライソプロポキシチタン、トリイソ
プロポキシアルミニウム、二塩化スズ、四塩化スズ等が
挙げられる。低級トリアルキルシリルアジドは化合物
（３）に対し１〜1.2 倍モル、ルイス酸は化合物（３）
に対し５〜20モル％用いるのが好ましい。反応温度は50
〜100 ℃、特に60〜80℃が、反応時間は10〜30時間が好
ましい。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等
により行なうことができる。
（2S）−置換酪酸エステル（４）は、化合物（３）と低
級トリアルキルシリルアジドとを、ルイス酸の存在下反
応させることにより得られる。低級トリアルキルシリル
アジドとしては、トリメチルシリルアジド、トリエチル
シリルアジド、トリプロピルシリルアジド、トリイソプ
ロピルシリルアジド、トリブチルシリルアジド、トリイ
ソブチルシリルアジド、トリsec −ブチルシリルアジ
ド、トリtert−ブチルシリルアジド、tert−ブチルジメ
チルシリルアジド、ジメチルテキシルシリルアジド等が
挙げられる。ルイス酸としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、
四塩化チタン、四臭化チタン、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム、テトライソプロポキシチタン、トリイソ
プロポキシアルミニウム、二塩化スズ、四塩化スズ等が
挙げられる。低級トリアルキルシリルアジドは化合物
（３）に対し１〜1.2 倍モル、ルイス酸は化合物（３）
に対し５〜20モル％用いるのが好ましい。反応温度は50
〜100 ℃、特に60〜80℃が、反応時間は10〜30時間が好
ましい。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等
により行なうことができる。
【００２９】光学活性（2S, 3S）−シクロヘキシルノル
スタチン誘導体（５）は、化合物（４）を、化合物
（４）に対し１〜10重量％の５〜10％パラジウム−炭素
等の触媒を用いて水素化分解することにより得られる。
反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃、水素圧は１
〜30atm、好ましくは15〜25atm、反応時間は10〜40時間
で行なうのがよい。溶媒量は特に限定されないが化合物
（４）の３〜５倍量（容量）用いることが望ましい。こ
こで、溶媒としてアルコールを用いた場合は２位の低級
トリアルキルシリル基はヒドロキシ基に変わるが、テト
ラヒドロフラン等を用いた場合には変化しない。精製
は、反応後触媒を除去し、溶媒を留去した後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により行なうことができ
る。
スタチン誘導体（５）は、化合物（４）を、化合物
（４）に対し１〜10重量％の５〜10％パラジウム−炭素
等の触媒を用いて水素化分解することにより得られる。
反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃、水素圧は１
〜30atm、好ましくは15〜25atm、反応時間は10〜40時間
で行なうのがよい。溶媒量は特に限定されないが化合物
（４）の３〜５倍量（容量）用いることが望ましい。こ
こで、溶媒としてアルコールを用いた場合は２位の低級
トリアルキルシリル基はヒドロキシ基に変わるが、テト
ラヒドロフラン等を用いた場合には変化しない。精製
は、反応後触媒を除去し、溶媒を留去した後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により行なうことができ
る。
【００３０】このようにして得られた光学活性（２Ｓ，
３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体（５）から
（２Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン（６）へ
の立体配置反転は、次の反応式で示される公知の方法
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９年，７１
巻，１１０１頁）によって行なうことができる。
３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体（５）から
（２Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン（６）へ
の立体配置反転は、次の反応式で示される公知の方法
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９年，７１
巻，１１０１頁）によって行なうことができる。
【００３１】
【化２２】
【００３２】（式中、R6は低級アルキル基又は置換基を
有していてもよいフェニル基を示し、R1及びR2は前記と
同じものを示す）
有していてもよいフェニル基を示し、R1及びR2は前記と
同じものを示す）
【００３３】化合物（１４）は、化合物（５）に塩化ア
シル化合物を塩基の存在下反応させることにより得られ
る。塩化アシル化合物としては、塩化アセチル、塩化プ
ロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル、塩化２−
メチルベンゾイル、塩化３−メチルベンゾイル、塩化４
−メチルベンゾイル、塩化２−メトキシベンゾイル、塩
化３−メトキシベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイ
ル、塩化２−クロロベンゾイル、塩化３−クロロベンゾ
イル、塩化４−クロロベンゾイル等が挙げられる。塩基
としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等が挙げられる。また、塩基は化合物（５）に
対して１〜１．２倍モル用いるとよい。反応は一２０℃
〜３０℃の温度で、６〜２０時間反応させることにより
行なわれる。溶媒量は特に限定されないが化合物（５）
に対して３〜５倍量（容量）用いることが好ましい。精
製は、反応後１Ｎ−塩酸で処理し、溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により行なうこ
とができる。
シル化合物を塩基の存在下反応させることにより得られ
る。塩化アシル化合物としては、塩化アセチル、塩化プ
ロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル、塩化２−
メチルベンゾイル、塩化３−メチルベンゾイル、塩化４
−メチルベンゾイル、塩化２−メトキシベンゾイル、塩
化３−メトキシベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイ
ル、塩化２−クロロベンゾイル、塩化３−クロロベンゾ
イル、塩化４−クロロベンゾイル等が挙げられる。塩基
としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等が挙げられる。また、塩基は化合物（５）に
対して１〜１．２倍モル用いるとよい。反応は一２０℃
〜３０℃の温度で、６〜２０時間反応させることにより
行なわれる。溶媒量は特に限定されないが化合物（５）
に対して３〜５倍量（容量）用いることが好ましい。精
製は、反応後１Ｎ−塩酸で処理し、溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により行なうこ
とができる。
【００３４】化合物（１５）は、化合物（１４）とその
１〜３倍モルの塩化チオニルとを反応させることにより
得られる。反応は−20℃〜50℃の温度で、１〜３時間反
応させることにより行なわれる。溶媒量は特に限定され
ないが、化合物（１４）に対して１〜３倍量（容量）用
いることが好ましい。反応後、溶媒を留去すれば化合物
（１５）が得られる。ここで化合物（１５）は、塩化チ
オニルを用いた場合には、塩酸塩として得られる。
１〜３倍モルの塩化チオニルとを反応させることにより
得られる。反応は−20℃〜50℃の温度で、１〜３時間反
応させることにより行なわれる。溶媒量は特に限定され
ないが、化合物（１４）に対して１〜３倍量（容量）用
いることが好ましい。反応後、溶媒を留去すれば化合物
（１５）が得られる。ここで化合物（１５）は、塩化チ
オニルを用いた場合には、塩酸塩として得られる。
【００３５】化合物（６）は、化合物（１５）を、その
５〜10倍量（容量）の20〜25％塩酸に溶かし、反応温度
80〜100 ℃、反応時間５〜20時間で反応させることによ
り得られる。反応溶液を濃縮することにより化合物
（６）が得られる。なお、化合物（１５）を塩酸塩のま
ま使用した場合、化合物（６）も塩酸塩として得られ
る。
５〜10倍量（容量）の20〜25％塩酸に溶かし、反応温度
80〜100 ℃、反応時間５〜20時間で反応させることによ
り得られる。反応溶液を濃縮することにより化合物
（６）が得られる。なお、化合物（１５）を塩酸塩のま
ま使用した場合、化合物（６）も塩酸塩として得られ
る。
【００３６】このようにして得られた化合物（６）から
エステル体（７）を得るには、例えば乾燥塩酸ガス−ア
ルコール混合液にとかし、70〜100 ℃の温度で、１〜５
時間反応させてエステル化を行ない、更に中和を行なえ
ばよい。
エステル体（７）を得るには、例えば乾燥塩酸ガス−ア
ルコール混合液にとかし、70〜100 ℃の温度で、１〜５
時間反応させてエステル化を行ない、更に中和を行なえ
ばよい。
【００３７】ここで使用するアルコールとしては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブチルアル
コール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
乾燥塩酸ガス−アルコール混合溶液は、化合物（６）の
３〜５倍量（容量）用いることが好ましい。中和は、反
応溶媒を留去した後、残留物をその３〜５倍量（容量）
の溶液に溶かし、そこへ約１〜３倍モル量の塩基の水溶
液を加え、温度−２０℃〜３０℃で反応させることによ
り行なうことができる。使用する溶媒としてはトルエ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、
塩化メチレン等が挙げられる。使用する塩基としては炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム等が挙げられる。精製は、中和操作終了
後、分液操作を行ない有機層を濃縮して再結晶すること
により行なわれる。
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブチルアル
コール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
乾燥塩酸ガス−アルコール混合溶液は、化合物（６）の
３〜５倍量（容量）用いることが好ましい。中和は、反
応溶媒を留去した後、残留物をその３〜５倍量（容量）
の溶液に溶かし、そこへ約１〜３倍モル量の塩基の水溶
液を加え、温度−２０℃〜３０℃で反応させることによ
り行なうことができる。使用する溶媒としてはトルエ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、
塩化メチレン等が挙げられる。使用する塩基としては炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム等が挙げられる。精製は、中和操作終了
後、分液操作を行ない有機層を濃縮して再結晶すること
により行なわれる。
【００３８】
【発明の効果】叙上の如く、本発明方法は安全に収率よ
く光学純度の高い光学活性シクロヘキシルノルスタチン
誘導体を製造することのできる工業的に有利な方法であ
る。
く光学純度の高い光学活性シクロヘキシルノルスタチン
誘導体を製造することのできる工業的に有利な方法であ
る。
【００３９】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。実施例中の測定は特に限定しない限り、次の分析機
器及び条件の下で行なった。 １．ガスクロマトグラフィー 機 器：島津ＧＣ−９Ａ（株式会社島津製作所製） カラム：ＯＶ−１０１ シリカキャピラリー φ０．２５ｍｍ×２５ｍ （ジーエルサイエンス株式会社製） 測定温度：１００〜２５０℃で１０℃／分で昇温 注入温度：２００℃ ２．高速液体クロマトグラフィー 機 器：ウォーターズ５１０（ウォーターズ社製） 検出器：ＵＶ検出器ウォーターズ４８４（ウォーターズ社製） ３．ＮＭＲ 機 器：ＡＭ−４００型装置 ４００ＭＨｚ （ブルッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン ４．旋光度 機器：ＤＩＰ−４型装置（日本分光工業株式会社製） ５．元素分析 機器：ＣＨＮ−２４００（パーキンエルマー社製） ６．質量分析 機器：Ｍ８０Ｂ（株式会社日立製作所製）
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。実施例中の測定は特に限定しない限り、次の分析機
器及び条件の下で行なった。 １．ガスクロマトグラフィー 機 器：島津ＧＣ−９Ａ（株式会社島津製作所製） カラム：ＯＶ−１０１ シリカキャピラリー φ０．２５ｍｍ×２５ｍ （ジーエルサイエンス株式会社製） 測定温度：１００〜２５０℃で１０℃／分で昇温 注入温度：２００℃ ２．高速液体クロマトグラフィー 機 器：ウォーターズ５１０（ウォーターズ社製） 検出器：ＵＶ検出器ウォーターズ４８４（ウォーターズ社製） ３．ＮＭＲ 機 器：ＡＭ−４００型装置 ４００ＭＨｚ （ブルッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン ４．旋光度 機器：ＤＩＰ−４型装置（日本分光工業株式会社製） ５．元素分析 機器：ＣＨＮ−２４００（パーキンエルマー社製） ６．質量分析 機器：Ｍ８０Ｂ（株式会社日立製作所製）
【００４０】実施例１ (2SR)−クロロ−４−シクロヘキシル−（3R）−ヒドロ
キシ酪酸メチルの合成：２−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−３−オキソ酪酸メチル23.25g（0.1mol）及び Ru2Cl
4 ((+)-BINAP)2NEt3 169mg(0.1mmol) をメタノール15ml
及び塩化メチレン105mlの混合溶液に溶かして500mlのオ
ートクレーブに仕込み、水素圧100atm、20℃で20時間反
応を行なった。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、(2SR) −クロロ−４−シク
ロヘキシル−（3R）−ヒドロキシ酪酸メチル23.30g（収
率99％）を得た。ガスクロマトグラフィーの分析によ
り、シン体が65％、アンチ体が35％であることがわかっ
た。 光学純度 シン体 92％ee （96：４） アンチ体 82％ee （91：９） 光学純度の決定は、(2SR)−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−（3R）−ヒドロキシ酪酸メチル47mg（0.2mmol）及
び(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニ
ル酢酸クロリド51mg（0.2mmol）をピリジン１ml中で５
時間反応させ、(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロ
メチルフェニル酢酸のエステル化合物とすることによ
り、HPLC分析により決定した。以下、その分析条件を示
す。 カラム：YMC-PAK A-003-3 φ 4.6×250mm （株式会社 ワイエムシイ製） 溶離液：ヘキサン：テトラヒドロフラン＝99：１ 流 速：１ml／分 検出波長：254nm また、シン体のうち（2S, 3R）−体のものと（2R, 3S）
−体のものの比は96：４であり、アンチ体のうち（2R,
3R）−体のものと（2S, 3S）−体のものの比は91：９で
あることがわかった。このことは本実施例以降に誘導し
た化合物のデータより割り出した。1 H-NMR (CDCl3, δppm)： シン体 0.84-1.85(m,13H,CH), 2.43(s,1H,OH),3.82(s,1H,OH),
3.82(s,3H,OCH3), 4.08-4.16(m,1H,CHO),4.20(d,1H,J=
6.50Hz,CHCl) アンチ体 0.82-1.86(m,13H,CH), 2.38(br s,1H,OH), 3.82(s,3H,O
CH3),4.18-4.23(m,1H,CHO), 4.30(d,1H,J=3.98Hz,CHCl)
キシ酪酸メチルの合成：２−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−３−オキソ酪酸メチル23.25g（0.1mol）及び Ru2Cl
4 ((+)-BINAP)2NEt3 169mg(0.1mmol) をメタノール15ml
及び塩化メチレン105mlの混合溶液に溶かして500mlのオ
ートクレーブに仕込み、水素圧100atm、20℃で20時間反
応を行なった。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、(2SR) −クロロ−４−シク
ロヘキシル−（3R）−ヒドロキシ酪酸メチル23.30g（収
率99％）を得た。ガスクロマトグラフィーの分析によ
り、シン体が65％、アンチ体が35％であることがわかっ
た。 光学純度 シン体 92％ee （96：４） アンチ体 82％ee （91：９） 光学純度の決定は、(2SR)−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−（3R）−ヒドロキシ酪酸メチル47mg（0.2mmol）及
び(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニ
ル酢酸クロリド51mg（0.2mmol）をピリジン１ml中で５
時間反応させ、(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロ
メチルフェニル酢酸のエステル化合物とすることによ
り、HPLC分析により決定した。以下、その分析条件を示
す。 カラム：YMC-PAK A-003-3 φ 4.6×250mm （株式会社 ワイエムシイ製） 溶離液：ヘキサン：テトラヒドロフラン＝99：１ 流 速：１ml／分 検出波長：254nm また、シン体のうち（2S, 3R）−体のものと（2R, 3S）
−体のものの比は96：４であり、アンチ体のうち（2R,
3R）−体のものと（2S, 3S）−体のものの比は91：９で
あることがわかった。このことは本実施例以降に誘導し
た化合物のデータより割り出した。1 H-NMR (CDCl3, δppm)： シン体 0.84-1.85(m,13H,CH), 2.43(s,1H,OH),3.82(s,1H,OH),
3.82(s,3H,OCH3), 4.08-4.16(m,1H,CHO),4.20(d,1H,J=
6.50Hz,CHCl) アンチ体 0.82-1.86(m,13H,CH), 2.38(br s,1H,OH), 3.82(s,3H,O
CH3),4.18-4.23(m,1H,CHO), 4.30(d,1H,J=3.98Hz,CHCl)
【００４１】実施例２ ４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メチル
の合成：28％−ナトリウムメチラートのメタノール溶液
85g (0.441mol)及びメタノール100ml を反応器に入れ、
氷浴にて５℃まで冷却した。そこへ実施例１で合成した
(2SR) −クロロ−４−シクロヘキシル−（3R）−ヒドロ
キシ酪酸メチル100g (0.426mol) をメタノール200ml に
溶かした溶液を冷却下滴下した。滴下後、５℃で２時間
撹拌した。その後、０℃に冷却した0.1Mリン酸緩衝液
*(pH=7) 500mlの中へ反応液を加えた後、メタノールを
減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去
した後、粗生成物を単蒸留（102〜110℃／0.1mmHg）し
て、４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メ
チル56.91g（収率75％）を得た。 ＊0.1Mリン酸緩衝液の組成： リン酸一ナトリウム (NaH2PO4・2H2O) 5.55g リン酸二ナトリウム (Na2HPO4・12H2O) 21.5g 水 1000ml GLC 分析により得られたエポキシ化合物のシス：トラン
ス比は５：95であることがわかった。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.84-1.84(m,13H,CH), 3.15-
3.19(m,2H,CH), 3.78(s,3H,CH3) [α]D ＋30.60°(C＝2.25, メタノール) 元素分析 C11H18O3 として
の合成：28％−ナトリウムメチラートのメタノール溶液
85g (0.441mol)及びメタノール100ml を反応器に入れ、
氷浴にて５℃まで冷却した。そこへ実施例１で合成した
(2SR) −クロロ−４−シクロヘキシル−（3R）−ヒドロ
キシ酪酸メチル100g (0.426mol) をメタノール200ml に
溶かした溶液を冷却下滴下した。滴下後、５℃で２時間
撹拌した。その後、０℃に冷却した0.1Mリン酸緩衝液
*(pH=7) 500mlの中へ反応液を加えた後、メタノールを
減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去
した後、粗生成物を単蒸留（102〜110℃／0.1mmHg）し
て、４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メ
チル56.91g（収率75％）を得た。 ＊0.1Mリン酸緩衝液の組成： リン酸一ナトリウム (NaH2PO4・2H2O) 5.55g リン酸二ナトリウム (Na2HPO4・12H2O) 21.5g 水 1000ml GLC 分析により得られたエポキシ化合物のシス：トラン
ス比は５：95であることがわかった。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.84-1.84(m,13H,CH), 3.15-
3.19(m,2H,CH), 3.78(s,3H,CH3) [α]D ＋30.60°(C＝2.25, メタノール) 元素分析 C11H18O3 として
【００４２】実施例３ （3S）−アジド−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメ
チルシロキシ酪酸メチルの合成：実施例２で得た４−シ
クロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メチル14.43g
(72.9mmol) 、トリメチルシリルアジド8.4g (73mmol)
及び塩化亜鉛1.0g (73mmol) を反応器に入れ、70℃にて
20時間撹拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））
で精製し、（3S）−アジド−４−シクロヘキシル−（2
S）−トリメチルシロキシ酪酸メチル20.29g(収率91％)
を得た。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.14-0.18(m,9H,SiCH3), 0.76
-1.82(m,13H,CH),3.49-3.53(m,1H,CHN3), 3.75(s,3H,OC
H3),4.34(d,1H,J=3.97Hz,CHO) 元素分析 C14H27N3O3Siとして
チルシロキシ酪酸メチルの合成：実施例２で得た４−シ
クロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メチル14.43g
(72.9mmol) 、トリメチルシリルアジド8.4g (73mmol)
及び塩化亜鉛1.0g (73mmol) を反応器に入れ、70℃にて
20時間撹拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））
で精製し、（3S）−アジド−４−シクロヘキシル−（2
S）−トリメチルシロキシ酪酸メチル20.29g(収率91％)
を得た。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.14-0.18(m,9H,SiCH3), 0.76
-1.82(m,13H,CH),3.49-3.53(m,1H,CHN3), 3.75(s,3H,OC
H3),4.34(d,1H,J=3.97Hz,CHO) 元素分析 C14H27N3O3Siとして
【００４３】実施例４ （3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメ
チルシロキシ酪酸メチルの合成：実施例３で得た（3S）
−アジド−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメチルシ
ロキシ酪酸メチル50.0g (159.5mmol) 、その２重量％の
５％パラジウム−炭素2.5g及び４倍量（容量）の乾燥テ
トラヒドロフラン200mlを500mlのオートクレーブに入
れ、水素圧25atm 、室温にて48時間反応させた。 TLC
（ベンゼン：酢酸エチル＝８：２（容量比））で原料が
消失したのを確認した後、セライトを用いて触媒を除去
した。溶媒を留去し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキ
シル−（2S）−トリメチルシロキシ酪酸メチル36.7g
（収率80％）を得た。元素分析 C14H29NO3Si として
チルシロキシ酪酸メチルの合成：実施例３で得た（3S）
−アジド−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメチルシ
ロキシ酪酸メチル50.0g (159.5mmol) 、その２重量％の
５％パラジウム−炭素2.5g及び４倍量（容量）の乾燥テ
トラヒドロフラン200mlを500mlのオートクレーブに入
れ、水素圧25atm 、室温にて48時間反応させた。 TLC
（ベンゼン：酢酸エチル＝８：２（容量比））で原料が
消失したのを確認した後、セライトを用いて触媒を除去
した。溶媒を留去し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキ
シル−（2S）−トリメチルシロキシ酪酸メチル36.7g
（収率80％）を得た。元素分析 C14H29NO3Si として
【００４４】実施例５ （3S）−ベンズアミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−
ヒドロキシ酪酸メチルの合成：実施例４で得た（3S）−
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメチルシロ
キシ酪酸メチル10.0g (34.8mmol)、その10倍量（容量）
の乾燥テトラヒドロフラン100ml を反応器に入れ、氷浴
にて内温０℃とし、塩化ベンゾイル4.89g (34.8mmol)を
ゆっくりと滴下した。室温までもどした後16時間撹拌し
た。反応液に５％−塩酸水溶液10mlを加え、反応を停止
した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１〜５：１（容量比））で精製し、（3S）−ベンズ
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−ヒドロキシ酪酸
メチル10.3g （収率92％）を得た。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.78-1.94(m,13H,CH), 3.82
(s,3H,OCH3),4.43(d,1H,J=2.95Hz,CHO), 4.62-4.71(m,1
H,CHN),6.31(d,1H,J=9.06Hz,NH), 7.40-7.80(m,5H,ArH) 元素分析 C18H25NO4として MS m/e：320(M+1)+
ヒドロキシ酪酸メチルの合成：実施例４で得た（3S）−
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメチルシロ
キシ酪酸メチル10.0g (34.8mmol)、その10倍量（容量）
の乾燥テトラヒドロフラン100ml を反応器に入れ、氷浴
にて内温０℃とし、塩化ベンゾイル4.89g (34.8mmol)を
ゆっくりと滴下した。室温までもどした後16時間撹拌し
た。反応液に５％−塩酸水溶液10mlを加え、反応を停止
した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１〜５：１（容量比））で精製し、（3S）−ベンズ
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−ヒドロキシ酪酸
メチル10.3g （収率92％）を得た。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.78-1.94(m,13H,CH), 3.82
(s,3H,OCH3),4.43(d,1H,J=2.95Hz,CHO), 4.62-4.71(m,1
H,CHN),6.31(d,1H,J=9.06Hz,NH), 7.40-7.80(m,5H,ArH) 元素分析 C18H25NO4として MS m/e：320(M+1)+
【００４５】実施例６ （3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−ヒドロ
キシ酪酸塩酸塩の合成：実施例５で得た（3S）−ベンズ
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−ヒドロキシ酪酸
メチル10.0g (31.3mmol)をその３倍量（容量）のトルエ
ン30mlに溶かし、氷冷下５℃にて塩化チオニル9.3g (7
8.3mmol) を滴下した後、30℃として2.5時間撹拌した。
溶媒を回収した後得られた残渣にその10倍量（容量）の
6N−塩酸100ml を加え、加温（内温90℃）下、16時間撹
拌した。トルエンで洗浄し、安息香酸を、除去した後に
水層を濃縮し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−
（2R）−ヒドロキシ酪酸塩酸塩6.37g（収率85％）を得
た。1 H-NMR (D2O,δppm)：0.90-1.81(m,13H,CH), 3.72-3.78
(m,1H,CHN),4.44(d,1H,J=3.53Hz,CHO)
キシ酪酸塩酸塩の合成：実施例５で得た（3S）−ベンズ
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−ヒドロキシ酪酸
メチル10.0g (31.3mmol)をその３倍量（容量）のトルエ
ン30mlに溶かし、氷冷下５℃にて塩化チオニル9.3g (7
8.3mmol) を滴下した後、30℃として2.5時間撹拌した。
溶媒を回収した後得られた残渣にその10倍量（容量）の
6N−塩酸100ml を加え、加温（内温90℃）下、16時間撹
拌した。トルエンで洗浄し、安息香酸を、除去した後に
水層を濃縮し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−
（2R）−ヒドロキシ酪酸塩酸塩6.37g（収率85％）を得
た。1 H-NMR (D2O,δppm)：0.90-1.81(m,13H,CH), 3.72-3.78
(m,1H,CHN),4.44(d,1H,J=3.53Hz,CHO)
【００４６】実施例７ （3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−ヒドロ
キシ酪酸イソプロピルの合成：実施例６で得た（3S）−
アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−ヒドロキシ酪酸
塩酸塩4.2g (14.6mmol) をその10倍量（容量）のイソプ
ロパノール−塩酸ガスの溶液42mlに溶解し、80℃にて３
時間撹拌した。溶媒を回収し、得られた残渣にクロロホ
ルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作
を行なった。得られた有機層を減圧下濃縮することによ
り粗生成物を4.1g（収率95％）得た。得られた粗生成物
をジイソプロピルエーテルに溶かし、ヘキサンを加えて
再結晶化を行なった。析出した白色針状結晶をろ過、乾
燥し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル3.36g （収率82％）を得
た。ガスクロマトグラフィーにより化学純度98％である
ことがわかった。 m.p. 85.5〜86℃ [α]24 D −21.50 °(C=1.03, CHCl3)1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.82-1.82(m,13H,CH), 1.29
(d,J=6.26Hz,6H,CH3),3.20-3.90(m,1H,CHN), 3.97(d,J=
2.38Hz,CHO),5.08-5.19(m,1H,OCH)
キシ酪酸イソプロピルの合成：実施例６で得た（3S）−
アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−ヒドロキシ酪酸
塩酸塩4.2g (14.6mmol) をその10倍量（容量）のイソプ
ロパノール−塩酸ガスの溶液42mlに溶解し、80℃にて３
時間撹拌した。溶媒を回収し、得られた残渣にクロロホ
ルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作
を行なった。得られた有機層を減圧下濃縮することによ
り粗生成物を4.1g（収率95％）得た。得られた粗生成物
をジイソプロピルエーテルに溶かし、ヘキサンを加えて
再結晶化を行なった。析出した白色針状結晶をろ過、乾
燥し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル3.36g （収率82％）を得
た。ガスクロマトグラフィーにより化学純度98％である
ことがわかった。 m.p. 85.5〜86℃ [α]24 D −21.50 °(C=1.03, CHCl3)1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.82-1.82(m,13H,CH), 1.29
(d,J=6.26Hz,6H,CH3),3.20-3.90(m,1H,CHN), 3.97(d,J=
2.38Hz,CHO),5.08-5.19(m,1H,OCH)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/28 Ｃ０７Ｃ 229/28 247/12 247/12 Ｃ０７Ｄ 303/48 Ｃ０７Ｄ 303/48 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 69/675 C07C 69/635 C07C 227/04 C07C 227/18 C07C 227/30 C07C 229/28 C07C 247/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式（４） 【化１】 （式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素原子又は低級
トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステ
ル。 - 【請求項２】 次の一般式（２） 【化２】 （式中、R1は低級アルキル基を、X はハロゲン原子を示
し、波線は2S−配置及び／又は2R−配置を意味する）で
表わされる４−シクロヘキシル−２−ハロゲノ−（3R）
−ヒドロキシ酪酸エステル。 - 【請求項３】 次の一般式（３） 【化３】 （式中、R1は低級アルキル基を示す）で表わされる４−
シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸エステル。 - 【請求項４】 一般式（１） 【化４】 （式中、R1は低級アルキル基を、Xはハロゲン原子を示
す）で表わされる４−シクロヘキシル−２−ハロゲノ−
３−オキソ酪酸エステルをルテニウム−ホスフィン錯体
の存在下で不斉水素化して一般式（２） 【化５】 （R1は低級アルキル基を、Xはハロゲン原子を示し、波
線は2S−配置及び／又は2R−配置を意味する）で表わさ
れる４−シクロヘキシル−２−ハロゲノ−（3R）−ヒド
ロキシ酪酸エステルとなし、次いでこれを塩基の存在下
エポキシ化して一般式（３） 【化６】 （式中、R1は低級アルキル基を示す）で表わされる４−
シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸エステルと
なし、更にこれにルイス酸の存在下低級トリアルキルシ
リルアジドを反応せしめることを特徴とする一般式
（４） 【化７】 （式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素原子又は低級
トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
の製造法。 - 【請求項５】 一般式（４） 【化８】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子又は
低級トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（３
Ｓ）−アジド−４−シクロヘキシル−（２Ｓ）−置換酪
酸エステルを水素化分解して一般式（５） 【化９】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じものを示す）で表わ
される（２Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン誘
導体となし、次いでこれの２位の立体配置を反転させる
ことを特徴とする式（６） 【化１０】 で表わされる（２Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタ
チン又はその塩の製造法。 - 【請求項６】 一般式（４） 【化１１】 （式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素原子又は低級
トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
を水素化分解して一般式（５） 【化１２】 （式中、R1及びR2は前記と同じものを示す）で表わされ
る（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体とな
し、次いでこれの２位の立体配置を反転させて式（６） 【化１３】 で表わされる（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン
となし、更にこれに炭素数１〜７のアルコールを反応さ
せることを特徴とする式（７） 【化１４】 （式中、R3は炭素数１〜７のアルキル基を示す）で表わ
される（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチンエステ
ルの製造法。
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