KR0162869B1 - (알)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

(알)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 출발물질로서 다음 구조식(Ⅱ)의 (R)-4(트리클로로메틸)옥세탄-2-온을 산 촉매하에 C1-C18지방족 알코올 또는 벤질알코올과 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티르산 에스테르를 제조한 다음, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 4-위치를 선택적으로 탈염소화(Bis-dechlorination)시키는 것으로 이루어진 다음 일반식(Ⅰ)의 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R은 C1-C18의 지방족 알킬기 또는 벤질기이다.
본 발명의 제조방법은 (R)-카르니틴 또는 (R)-3-히드록시-4-아미노부티르산의 제조에 이용되는 핵심 중간체인 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르를 매우 높은 수율로 또한 광학적으로 순수한 형태로 얻을 수 있다.

Description

(알)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 광학적으로 순수한 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 R은 C1-C18의 지방족 알킬기 또는 벤질기이다.
일반식(Ⅰ)의 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르는 (R)-카르니틴(비타민 BT) 제조의 핵심 중간체로 사용되는 물질이다(참고문헌: Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1962, 37 5172; Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1985, 60 161953). (R)-카르니틴은 지방산의 대사를 촉진하는 물질로 각종 심장질환 치료에 이용되는 중요한 화합물이다. 이와는 반대로 (S)-카르니틴은 (R)-카르니틴 아실트랜스퍼라제에 대하여 억제제 역할을 한다. 따라서 (R)-카르니틴을 광학적으로 순수하게 제조하는 것은 공업적으로 매우 중요하다. 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 간질병이나 저혈압 치료제로 사용되는 (R)-3-히드록시-4-아미노부티르산(GABOB)의 제조에 이용되는 핵심 중간체이다(참고문헌; M.E. Jung, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6304; B.E. Rossiter, J. Org. Chem. 1984, 49, 3707).
이러한 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 및 그의 에스테르를 제조하는 공지의 방법은 4-클로로-3-옥소부티르산 에스테르를 효소(참고문헌; W.R. Shieh, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2993)나 광학활성 촉매 (참고문헌; R.Noyori, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1555)를 이용하여 광학 선택적으로 환원시키는 것이다. 그러나 이들 방법은 일반적으로 수율이 낮고 무엇보다도 생성물인 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르가 광학적으로 불순하다는 단점이 있다.
본 발명에서는 공지의 제조방법과는 전혀 다른 광학적으로 순수한 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온(구조식 (Ⅱ)의 화합물)을 출발물질로 사용하여 매우 높은 수율로 광학적으로 순수한 형태의 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르를 제조할 수 있다.
본 발명의 목적은 상기에 기술한 바와 같이 공업적으로 매우 중요한 화합물인 일반식(Ⅰ)의 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제조방법은 출발물질로서 다음 구조식(Ⅱ)의 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온을 산 촉매하에 C1-C18지방족 알코올 또는 벤질알코올과 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티르산 에스테르를 제조한 다음, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 4-위치를 선택적으로 탈염소화(Bis-dechlorination)시키는 것으로 이루어진다.
상기식에서 R은 C1-C18의 지방족 알킬기 또는 벤질기이다.
본 발명의 제조방법을 일예를 들어 보다 구체적으로 설명하면 다음 반응식과 같다:
상기식에서 R은 C1-C18의 지방족 알킬기 또는 벤질기이다.
상기 반응식에서 출발물질로서 사용된 (R)-4-(트리클로로메틸)옥세탄-2-온(구조식(Ⅱ)의 화합물)은 케텐과 클로랄을 퀴니딘이나 신코닌과 같은 알칼로이드 촉매하에 톨루엔 용매내에서 반응시켜 94% 이상의 화학적 수율과 98%의 광학적 순도로 합성된다(참고문헌; H. Wynberg, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 166; H. Wynberg, J. Org. Chem. 1985, 50, 1977; C.E. Song, Tetrahedeon: Asymmetry 1994, 5, 1215). 특히 구조식(Ⅱ)의 화합물은 메틸시클로헥산 등의 용매를 이용한 단순 재결정 정제방법에 의하여 손쉽게 광학적으로 완전히 순수한 화합물로 얻을 수 있다. 그러나 일반식(Ⅱ)의 화합물은 지금까지는 주로 (L)-말릭산의 원료로만 이용되어 왔다. 따라서 이 화합물을 (R)-카르니틴 또는 (R)-GABOB를 제조하기 위한 중간체로서 사용하는 것은 이전에 전혀 알려진 바 없다.
본 발명의 제조방법에서 일반식(Ⅲ)의 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티르산 에스테르는 출발물질인 상기 (R)-4(트리클로로메틸)옥세탄-2-온을 C1-C18의 지방족 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등, 또는 벤질알코올내에서 염산, 황산, 파라톨루엔술폰산 등과 같은 산 촉매하에 가열환류시킨 다음 해당 알코올을 증류제거하여 제조될 수 있다. 이 때 일반식(Ⅲ)의 화합물은 거의 정량적으로 합성된다. 한편, C1-C18의 지방족 알코올은 일반식(Ⅰ,Ⅲ,Ⅳ)에서 R기를 형성하는 화합물이며 (R)-카르니틴 또는 (R)-GABOB를 제조할 때 이탈되기 때문에 지방족 알코올의 탄소원자수의 크기에는 제한될 필요가 없으나, 편리한 정제과정을 위해서 일반식(Ⅲ)의 화합물이 메틸에스테르 또는 에틸에스테르인 메탄올 또는 에탄올이 가장 적당하다.
본 발명의 목적 화합물인 일반식(Ⅰ)의 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르는 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 4-위치를 선택적으로 탈염소화시킴으로서 제조될 수 있다.
이러한 선택적인 탈염소화 공정은 다음 두가지 방법으로 수행될 수 있다.
즉, 첫번째 방법은 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등과 같은, 할로겐 원자를 함유하고 있지 않는 용매내에서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 2 내지 3당량의 트리부틸틴히드리드(n-Bu3SnH)와 가열환류하여 반응시키는 것으로 이루어진다. 반응중에 반응시간을 단축하기 위하여 라디칼 반응 개시제를 첨가할 수 있다. 라디칼 반응 개시제로서는 아조디이소부티로니트릴(AIBN)이 사용되며 이 라디칼 반응 개시제를 사용함으로서 반응시간이 10시간 내지 20시간 이내에 완료되며 반응은 거의 정량적으로 수행된다.
반응 종결후 일반식(Ⅰ)의 화합물은 용매를 감압하에 증류 제거한 다음 잔류물을 직접 분별증류하여 정제함으로서 얻으질 수 있다. 또 다른 방법으로서 반응 용매를 증류 제거한 후에 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 부산물로 생성된 트리부틸틴클로라이드(n-Bu3SnCl)를 n-헥산으로 추출하여 생성물로부터 분리 제거하고 그후 아세토니트릴을 증류 제거하여 순도 98% 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 두번째 방법은 보다 경제적인 방법으로서 지방족 저급알코올 용매에서 트리부틸틴클로라이드를 소디움보로히드리드(NaBH4) 또는 소디움시아노보로히드리드(NaBH3CN)와 반응시켜 트리부틸틴히드리드를 반응용기내에 직접 발생시킨 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다. 즉, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 지방족 알코올 용매내에서 2 내지 3 당량의 NaBH4또는 NaBH3CN과 0.1 내지 3 당량의 n-Bu3SnCl과 가열환류하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 때 역시 AIBN을 라디칼 반응 개시제로 사용하면 약 6시간 이내에 반응이 완료된다.
반응 종결후에 일반식(Ⅰ)의 화합물은 용매를 감압하에 증류 제거한다음 잔류물을 직접 분별 증류하여 정제하여 얻어질 수 있다. 또 다른 정제방법은 반응용매를 증류 제거한 후에 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 후 트리부틸틴 클로리드를 n-헥산으로 추출하여 생성물로부터 분리 제거한 후 아세토니트릴을 증류 제거함으로서 순도 95% 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 1 내지 2 당량의 트리부틸틴히드리드와 실온에서 약 1시간 반응시키고 상기에 기술한 바와 같이 정제하면 (R)-3-히드록시-4,4-디클로로부티르산 에스테르(일반식(Ⅳ)의 화합물)가 89%의 수율로 얻어진다.
다음 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 국한되지 않는다.
[실시예 1]
[메틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부틸레이트의 합성]
50g(263.9mmol)의 (R)-4(트리클로로메틸)옥세탄-2-온과 0.5g의 톨루엔술폰산을 150ml의 무수 메탄올에 넣고 30시간 동안 가열 환류시킨 뒤, 에탄올을 감압하에 증류 제거한다. 잔류물에 400ml의 에틸 아세테이트를 넣고 물로 씻어준 뒤 에틸 아세테이트를 증류제거하면 59.5g(수울 96%)의 메틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트가 얻어진다.
mp 58-59℃; [α]D23+ 29.1(c 2.24, CHCl3);1H NMR(CDCl3) δ 2.78(dd, Jgem=16.5Hz, Jvic=9.6Hz, 1H), 3.09(dd, Jgem=16.5Hz, Jvic=2.4Hz, 1H),3.76(s, 3H), 3.98(bs, 1H), 4.64(dd, J=9.6Hz, J=2.4Hz);13CNMR(CDCl3) δ 37.04, 52.37, 79.16, 79.45, 102.17, 171.07.
[실시예 2]
[에틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트의 합성]
50g(263.9mmol)의 (R)-4(트리클로로메틸)옥세탄-2-온과 0.5g의 톨루엔술폰산을 400ml의 무수 에탄올에 넣고 28시간 동안 가열 환류시킨 뒤, 에탄올을 감압하에 증류 제거한다. 잔류물에 400ml의 에틸 아세테이트를 넣고 물로 씻어준 뒤 에틸 아세테이트를 증류제거하면 59.5g(수율 96%)의 에틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트가 얻어진다.
bp 87℃/0.5 mmHg; [α]D23+ 26.9(c 5.66, CHCl3);1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 2.76(dd, Jgem=16.1Hz, Jvic=9.4Hz, 1H), 3.07(dd, Jgem=16.1Hz, Jvic=2.2Hz, 1H), 4.07(d, J=5.2Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 4.62(sym.m, 1H);13C NMR(CDCl3) δ 14.06, 37.42, 61.45, 79.30, 102.40, 170,79; ; 분석 계산치; C, 30.60; H, 3.85. 실측치: C, 30.6; H, 3.78.
[실시예 3]
[벤질 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부틸레이트의 합성]
20g(105.5mmol)의 (R)-4(트리클로로메틸)옥세탄-2-온과 0.5g의 황산을 100ml의 벤질알코올과 함께 19시간 동안 가열 환류시킨 뒤, 감압 증류하여 남은 벤질알코올을 제거한다. 잔류물에 200ml의 에틸 아세테이트를 넣고 물로 씻어준 후 에틸 아세테이트를 증류제거하면 29.7g(수율 95%)의 벤질 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트가 얻어진다.
bp 167℃/0.5mmHg
[실시예 4]
[에틸 (R)-3-히드록시-4,4-디클로로부틸레이트의 합성]
20.39g(70.0mmol)의 트리부틸틴히드리드와 15g(63.7 mmol)의 에틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트를 100ml의 무수 테트라히드로푸란 용매내에서 1시간 동안 실온에서 교반하고 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 후 트리부틸틴클로라이드를 n-헥산으로 추출하여 제거한다. 아세토니트릴을 증류 제거하면 거의 순수한 11.2g(수율 89%)의 에틸 (R)-3-히드록시-4,4-디클로로부티레이트를 얻는다.
bp 75℃/0.5 mmHg; mp 31-32℃; [α]D23+ 26.8(c 3.79, CHCl3);1H NMR(CDCl3) δ 1.30(t, J=7.0Hz, 3H), 2.73(dd, Jgem=16.5Hz, Jvic=8.6Hz, 1H), 2.86(dd, Jgem=16.5Hz, Jvic=3.7Hz, 1H), 3.86(d, J=5.4Hz, 1H), 4.21(q, J=7.1Hz, 2H), 4.42(sym.m, 1H), 5.87(d, J=4.0Hz, 1H);13C NMR(CDCl3) δ 14.06, 36.67, 61.22, 72,78, 74,92, 171.28; 분석 계산치; C, 35.84; H, 5.01. 실측치: C, 35.9; H, 5.10.
[실시예 5]
[에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트의 합성]
7.87g(24.2 mmol)의 트리부틸틴클로라이드를 40ml의 무수 에탄올에 질소하에서 가한 뒤 여기에 1.52g(24.2 mmol)의 소디움시아노보로히드리드를 서서히 넣고 감압하에서 산소를 제거한 후 1시간 가열환류한다. 이어서 5g(21.2 mmol)의 에틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트를 넣고 12시간 가열 환류한 후 실온 냉각하여 생성된 침전물을 여과 제거한 후 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 생성된 트리부틸틴클로라이드를 n-헥산으로 추출하여 제거한다. 아세토니트릴을 증류하여 제거하면 3.84g(수율 90%)의 에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트가 얻어진다.
[실시예 6]
[에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트의 합성]
7.87g(24.2 mmol)의 트리부틸틴클로라이드를 40ml의 무수 에탄올에 질소하에서 가한 뒤 여기에 0.92g(24.4 mmol)의 소디움보로히드리드를 0℃에서 서서히 넣고 감압하에서 산소를 제거한 후 1시간 가열 환류한다. 이어서 5g(21.2 mmol)의 에틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트를 넣고 8시간 가열 환류한 후 실온으로 냉각하여 생성된 침전물을 여과 제거한다. 용매를 감압하에 증류하여 제거한 다음 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 생성된 트리부틸틴클로라이드를 헥산으로 추출하여 제거한다. 아세토니트릴을 증류하여 제거하면 2.74g(수율 64%)의 에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트가 얻어진다.
[실시예 7]
[에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트의 합성]
56.7g(195 mmol)의 트리부틸틴히드리드와 22g(93.4mmol)의 에틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트를 120ml의 무수 테트라히드로푸란 용매내에서 질소하에 28시간 동안 가열 환류시킨 뒤, 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 트리부틸틴클로라이드를 n-헥산으로 추출하여 제거한다. 아세토니트릴을 증류 제거하면 15g(수율 96%)의 에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트가 얻어진다.
bp 57℃/0.5 mmHg; [α]D23+ 22.4(c 4.57, CHCl3); .99% ee MTPA 에스테르의1H NMR분석에 의해;1H NMR(CDCl3) δ 1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 2.61(dd, Jgem=16.2Hz, Jvic=7.6Hz, 1H), 2.68(dd, Jgem=16.1Hz, Jvic=4.6Hz, 1H), 3.52(d, J=5.0Hz, 1H), 3.62(d, J=6.0Hz, 2H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 4.27(sym.m, 1H),13C NMR(CDCl3) δ 14.08, 38.66, 48.19, 60.93, 67.98, 171.67; 분석 계산치; C, 43.25; H, 6.65. 실측치: C, 42.7; H, 6.70.
[실시예 8]
[에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트의 합성]
14.51g(44.6 mmol)의 트리부틸틴클로라이드를 40ml의 무수 에탄올에 질소하에서 가한 뒤 여기에 0.14g의 ABIN과 1.69g(44.6 mmol)의 소디움보로히드리드를 0℃에서 서서히 넣고, 감압하에서 산소를 제거한 후 1시간 가열 환류한다. 이어서 5g(21.2 mmol)의 에틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트를 넣고 3시간 가열 환류한 후 실온 냉각하여 생성된 침전물을 여과 제거한 후 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 생성된 트리부틸틴클로라이드를 n-헥산으로 추출하여 제거한다. 아세토니트릴을 증류하여 제거하면 3.1g(수율 88%)의 에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트가 얻어진다.
[실시예 9]
[에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트의 합성]
14.51g(44.6 mmol)의 트리부틸틴클로라이드를 40ml의 무수 에탄올에 질소하에서 가한 뒤 여기에 0.14g의 AIB`과 2.80g(44.6 mmol)의 소디움시아노보보로히드리드를 서서히 넣고, 감압하에서 산소를 제거한 후 1시간 가열 환류한다. 이이서 5g(21.2 mmol)의 에틸 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티레이트를 넣고 4시간 가열 환류한 후 실온 냉각하여 생성된 침전물을 여과 제거한 후 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 생성된 트리부틸틴클로라이드를 n-헥산으로 추출하여 제거한다. 아세토니트릴을 증류하여 제거하면 2.0g(수율 57%)의 에틸 (R)-3-히드록시-4-클로로부티레이트가 얻어진다.

Claims (6)

  1. 출발물질로서 다음 구조식(Ⅱ)의 (R)-4(트리클로로메틸)옥세탄-2-온을 산 촉매하에 C1-C18지방족 알코올 또는 벤질알코올과 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 (R)-3-히드록시-4,4,4-트리클로로부티르산 에스테르를 제조한 다음, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 4-위치를 선택적으로 탈염소화시키는 것으로 이루어진 다음 일반식(Ⅰ)의 (R)-3-히드록시-4-클로로부티르산 에스테르의 제조방법:
    상기식에서 R은 C1-C18의 지방족 알킬기 또는 벤질기이다.
  2. 제1항에 있어서, 탈염소화 단계가 할로겐을 함유하지 않은 용매내에서 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 트리부틸틴히드리드와 가열환류하여 반응시키는 것으로 이루어진 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 탈염소화 단계가 지방족 저급알코올 용매내에서 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 트리부틸틴클로라이드 및 소디움보로히드리드 또는 소디움시아노보로히드리드와 가열환류하여 반응시키는 것으로 이루어진 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 할로겐을 함유하지 않은 용매가 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴 중에서 선택되는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 저급알코올 용매가 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중에서 선택되는 제조방법.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 라디칼 반응 개시제로서 아조디이소부티로니트릴의 존재하에 반응시키는 것으로 이루어진 제조방법.
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