JP3494465B2 - 光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性α−アミノ酸
誘導体の製造方法に関するものであり、主に非天然型の
光学活性α−アミノ酸の製造に利用できる。 【０００２】 【従来の技術】非天然型の光学活性α−アミノ酸は、各
種生理活性ペプチドのアナログ化合成原料として有用な
化合物として知られると共に、Mol. Carcinog.，第２
巻，１５９頁に記載のアザチロシン（Ｌ−β−（５−ヒ
ドロキシ−２−ピリジル）アラニン）のように、光学活
性α−アミノ酸そのものに抗癌活性があるものも知られ
ており、医薬品としての用途も期待されている。 【０００３】また、光学活性アジリジン−２−カルボン
酸誘導体は、光学活性α−アミノ酸の活性誘導体と見な
され、光学活性α−アミノ酸誘導体の汎用原料として産
業上期待されていた。光学活性アジリジン−２−カルボ
ン酸誘導体は、Bull. Chem. Soc. Japan,第５１巻,
１５７７頁及びBull. Chem. Soc. Japan, 第５２巻，３
５７９頁に記載のように、Ｌ−セリン又はＬ−スレオニ
ンから数段階の反応を経て合成する方法、又は特願平
４−１６２７９７号明細書に記載のように、クロロアラ
ニン誘導体から、ニトリル溶媒中、弱塩基を用いて分子
内環化反応で合成する方法で調製できる。 【０００４】これらの方法で調製した、カルボキシル基
をエステル体で、イミノ基をベンジルオキシカルボニル
基で保護した（Ｓ）−又は（Ｒ）−アジリジン−２−カ
ルボン酸誘導体を原料にした光学活性α−アミノ酸誘導
体の従来の製造方法としては、Tetrahedron Letters,
第３０巻，Ｎｏ．３１，４０７３頁に記載されている
ように、ルイス酸であるトリフルオロメタンスルホン酸
亜鉛の存在下、インドール環誘導体を作用させ、トリプ
トファン誘導体を合成する方法がある。 【０００５】このの方法は、収率が低く、トリプトフ
ァン誘導体に限られた条件であり、α−アミノ酸誘導体
一般に適用できず、工業的に汎用、有利な方法ではな
い。また、Tetrahedron Letters, 第２６巻，Ｎｏ．
９，１１５３頁には、ジオルガノ銅酸リチウムによる種
々のＮ−置換アジリジン誘導体の開裂がフッ化ホウ素−
ジエチルエーテルで促進されることが記載されている。
しかしながら、アジリジン環の環構成炭素に置換基を有
するものについて検討されているのは、不斉点のない２
−ジメチル体のみであり、光学活性アジリジン−２−カ
ルボン酸誘導体については検討されていない。更に、J.
E. Baldwin らは、の方法をラセミ体のアジリジン−
２−カルボン酸誘導体に適用しているが、目的とするα
−アミノ酸誘導体はほとんど得られないか、得られても
収率及びアジリジン環の開環位置の選択性は低かった
（ J. Chem. Soc., Chem. Commun., １８５２頁（１９
８９））。また、J. E. Baldwin らは、光学活性アジリ
ジン−２−カルボン酸誘導体を、ルイス酸であるＣｕＢ
ｒ・Ｓ（ＣＨ3 ）2 の存在下、テトラヒドロフランとヘ
キサメチルホスホルアミド混合溶媒中、種々のグリニャ
ール試薬で処理することにより、収率を向上させている
が、アジリジン環の開環位置の選択性が低いため、副生
成物の収率が高く、工業的に有利な方法ではない。 【０００６】このように、カルボキシル基とイミノ基を
保護した（Ｓ）−又は（Ｒ）−アジリジン−２−カルボ
ン酸誘導体を原料にした光学活性α−アミノ酸誘導体の
汎用な製造方法がなく、産業上の期待に応えるだけの充
分な成果が上がっていなかった。 【０００７】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性α
−アミノ酸誘導体の工業的に有利な製造方法を提供する
ことを目的とする。 【０００８】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）： 【０００９】 【化３】 【００１０】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は相異な
り、それぞれ１価の非芳香族炭化水素基又はアラルキル
基を表す。）で示される（Ｓ）−又は（Ｒ）−アジリジ
ン−２−カルボン酸誘導体を原料に、一般式（II）： Ｒ3 2ＣｕＬｉ （II） （式中、Ｒ3 は１価の非芳香族炭化水素基、アラルキル
基又はアリール基を表す。）で示されるジオルガノ銅酸
リチウムを作用させて、前記原料の立体配置を保ったま
ま、アジリジン環を開環させることを特徴とする一般式
(III) ： 【００１１】 【化４】 【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義
である。）で示される光学活性α−アミノ酸誘導体の製
造方法である。本発明の方法は、前記一般式（Ｉ）で示
される原料の立体配置を保ったまま、アジリジン環を開
環し、前記一般式（II）で示されるジオルガノ銅酸リチ
ウムのＲ3 を付加し、光学活性α−アミノ酸誘導体を製
造することが特徴であり、原料の（Ｓ）−体、（Ｒ）−
体の選択により、光学異性体の作り分けが可能である。 【００１３】前記一般式（Ｉ）、（II）又は(III) にお
いて、Ｒ1 、Ｒ2 又はＲ3 で表される１価の非芳香族炭
化水素基としては、炭素数１〜１０の非芳香族炭化水素
基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブ
チル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基等の炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐状のアルキル
基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等の炭素数
２〜１０のアルケニル基；エチニル基、プロパルギル基
等の炭素数２〜１０のアルキニル基；シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；シクロブ
テニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等
の炭素数４〜１０のシクロアルケニル基等が挙げられ
る。 【００１４】前記一般式（II）及び(III) において、Ｒ
3 で表されるアリール基としては、例えば、フェニル
基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；ピリジル基、イ
ミダゾリル基、インドリル基等の芳香族複素環基が挙げ
られる。前記一般式（Ｉ）、（II）又は(III) におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 又はＲ3 で表されるアラルキル基として
は、前記炭素数１〜１０のアルキル基が前記アリール基
で置換された基が好ましく、例えばベンジル基、フェネ
チル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基が挙げ
られる。 【００１５】また、前述した１価の非芳香族炭化水素
基、アリール基及びアラルキル基は、水酸基、メルカプ
ト基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
キルチオ基、カルボキシル基、炭素数２〜６のアルコキ
シカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基等の適当な置
換基で置換されていてもよい。置換された１価の非芳香
族炭化水素基としては、例えばヒドロキシメチル基、カ
ルボキシメチル基、アミノメチル基が挙げられ；置換さ
れたアリール基としては、例えばｐ−ヒドロキシフェニ
ル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジル基が挙げられ；置
換されたアラルキル基としては、例えばｐ−ヒドロキシ
ベンジル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジルメチル基が
挙げられる。 【００１６】一般式（Ｉ）で示されるアジリジン−２−
カルボン酸誘導体を、一般式（II）で示されるジオルガ
ノ銅酸リチウムと反応させるにあたって、攪拌を容易に
して反応を円滑に進めるためには溶媒の使用を必要とす
る。溶媒はアジリジン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）と
ジオルガノ銅酸リチウム（II）を溶解し、またそれらの
化合物と反応しない溶媒であればいずれでもよい。かか
る溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類を例示できるが、特にジエチルエ
ーテルが好ましい。 【００１７】本発明は、前記一般式（II）で示されるジ
オルガノ銅酸リチウムが、ルイス酸のような働きをする
と共に、そのＲ3 が位置選択的に反応するので、他のル
イス酸の不存在下に反応を行うことが必要である。これ
は本発明の反応系にフッ化ホウ素のようなルイス酸を共
存させると、アジリジン環の開環位置の選択性が低下
し、目的とするα−アミノ酸誘導体の収率が低下してし
まうからである。 【００１８】一般式（II）で示されるジオルガノ銅酸リ
チウムは、一般式（Ｉ）で示される原料のアジリジン−
２−カルボン酸誘導体に対して１モル当量で充分である
が、過剰に使用することによって、反応は促進される方
向にある。反応温度は、−８０℃から５０℃の範囲が好
ましい。溶媒の沸点、反応の選択性の点から、−８０℃
から室温の範囲が特に好ましい。 【００１９】反応後の処理方法としては、生成物の分離
の点から、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いたジオル
ガノ銅酸リチウムのクエンチング、及びアンモニア水を
用いた銅化合物の可溶化処理を行うことが好ましい。一
般式（Ｉ）で示される原料のアジリジン−２−カルボン
酸誘導体は、前述のように、Ｌ−セリンからの反応、又
はクロロアラニン誘導体からの反応により調製できる
が、市販されている場合はそのものを用いればよい。 【００２０】また、一般式（II）で示されるジオルガノ
銅酸リチウムは、ヨウ化銅と相当するアルキルリチウ
ム、アラルキルリチウム、アリールリチウム等から簡単
に調製できるが、この系内に原料のアジリジン−２−カ
ルボン酸誘導体を加えるのも本発明の実施態様であり、
ジオルガノ銅酸リチウムの調製と次の反応を一つの装置
でできるという利点を有している。 【００２１】 【実施例】以下、実施例に基いて、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
るものではない。 （実施例１）（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］ヘプタン酸メチルの合成 【００２２】 【化５】 【００２３】ヨウ化銅２３１mg（１．２１mmol，１．９
２ eq.）を１時間減圧乾燥し、これに窒素雰囲気下、ジ
エチルエーテル５mlを加え、−４０℃で冷却攪拌した。
１０分後、１．７３Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液
１．４０ml（２．４２mmol，３．８４ eq.）を１０分間
かけて滴下した。更に３０分間攪拌後、−７８℃に冷却
し、これに（２Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アジ
リジンカルボン酸メチル１０１mg（０．６３mmol，１．
００ eq.）のジエチルエーテル溶液２．００mlを滴下
し、−７８℃で１時間攪拌した。この溶液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液２mlと２８％アンモニア水３mlを加
え、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。得られた深
青色の水層をジエチルエーテル１５mlで３回抽出した。
集めた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾別して濃縮
後、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル５０ml、ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）、リサイクル型ＨＰＬＣ（ D・SIL-5-06-B、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１．５：１）により精製を行い、淡黄
色油状の（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミノ］
ヘプタン酸メチル８９mg（０．４３mmol）を得た。当該
化合物の収率は６８％であった。 【００２４】以下、当該化合物の赤外吸収スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析(1ＨＮＭＲ）及び旋光度
分析の結果を示す。当該化合物の構造については、核磁
気共鳴スペクトル分析で確認した。また、生成物は、ほ
ぼ光学的に純粋であることが、ユウロピウムシフト試薬
（トリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラト］ユウロピウム(III) ）を用い
た核磁気共鳴スペクトル分析(1Ｈ ＮＭＲ）で示され
た。 【００２５】（理化学的特性） 淡黄色油状 ＩＲ（液膜） 3370, 2975, 2880, 1730, 1530, 1440, 1
360, 1220, 1120,1060 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, 270MHz) ： δ＝ 5.17-5.25(br., 1H), 4.31-4,40(t-like, 1H), 3.
75(s, 3H),3.69(s, 3H), 1.57-1.85(m, 2H), 1.21-1.40
(m, 6H),0.88(t, 3H, J=6.59Hz) ［α］D 20＋18.3 (C=1.58, CHCl3 ） （実施例２）（２Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］酪酸ベンジルの合成 【００２６】 【化６】 【００２７】ヨウ化銅３８３mg（２．０１mmol，２．１
６ eq.）を１時間減圧乾燥し、これに窒素雰囲気下、ジ
エチルエーテル５mlを加え、氷冷下で攪拌した。１０分
後、１．２０Ｍメチルリチウムのヘキサン溶液３．３０
ml（３．９６mmol，４．２６eq.）を１５分間かけて滴
下した。更に１５分間攪拌後、氷冷下において、これに
（２Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アジリジ
ンカルボン酸ベンジル２９０mg（０．９３mmol，１．０
０ eq.）のジエチルエーテル溶液２．００mlを滴下し、
氷冷下で２時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液２０ml、ジエチルエーテル１０mlを加え、氷
冷下で１時間攪拌した後、得られた深青色の水層をジエ
チルエーテル１５mlで４回抽出した。集めた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾別して濃縮後、粗生成物を
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル７０ml、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、リサイク
ル型ＨＰＬＣ（ D・SIL-5-06-B、ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）により精製を行い、淡黄色油状の（２Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］酪酸ベンジル
６３mg（０．２０mmol）を得た。当該化合物の収率は２
１％であった。また、副生成物として３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジル
１７mg（０．０６mmol）を得た。 【００２８】以下、当該化合物の赤外吸収スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析(1ＨＮＭＲ）及び旋光度
分析の結果を示す。当該化合物の構造については、核磁
気共鳴スペクトル分析で確認した。また、生成物は、ほ
ぼ光学的に純粋であることが、ユウロピウムシフト試薬
（トリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラト］ユウロピウム(III) ）を用い
た核磁気共鳴スペクトル分析(1Ｈ ＮＭＲ）で示され
た。 【００２９】（理化学的特性） 淡黄色油状 ＩＲ（液膜） 3350, 2975, 1740, 1685, 1530, 1345, 1
210, 1060, 750,700 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, 60MHz)： δ＝7.20(s, 10H), 5.12(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.90(b
r., 1H),4.08-4.55(m, 1H), 1.50-2.10(m, 2H), 0.85
(t, 3H, J=7.2Hz) ［α］D 20−2.44 (C=1.26, CHCl3 ） （実施例３）（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］酪酸メチルの合成 【００３０】 【化７】 【００３１】ヨウ化銅２３０mg（１．２１mmol，２．０
０ eq.）を１時間減圧乾燥し、これに窒素雰囲気下、ジ
エチルエーテル５mlを加え、氷冷下で攪拌した。１０分
後、１．２０Ｍメチルリチウムのヘキサン溶液２．００
ml（２．４０mmol，４．００eq.）を１５分間かけて滴
下した。更に１５分間攪拌後、氷冷下において、これに
（２Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アジリジンカル
ボン酸メチル１００mg（０．６０mmol，１．００ eq.）
のジエチルエーテル溶液２．００mlを滴下し、氷冷下で
２時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶
液１５ml、ジエチルエーテル１０mlを加え、氷冷下で１
時間攪拌した後、得られた深青色の水層をジエチルエー
テル１５mlで４回抽出した。集めた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾別して濃縮後、粗生成物を得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０m
l、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、リサイクル型Ｈ
ＰＬＣ（ D・SIL-5-06-B、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製を行い、淡黄色油状の（２Ｓ）−［（メ
トキシカルボニル）アミノ］酪酸メチル６９mg（０．３
９ mmol)を得た。当該化合物の収率は６６％であった。
また、副生成物として３−メトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロピオン酸メチル１７mg（０．１０mmol）
を得た。 【００３２】以下、当該化合物の赤外吸収スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析(1ＨＮＭＲ）及び旋光度
分析の結果を示す。当該化合物の構造については、核磁
気共鳴スペクトル分析で確認した。また、生成物は、ほ
ぼ光学的に純粋であることが、ユウロピウムシフト試薬
（トリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラト］ユウロピウム(III) ）を用い
た核磁気共鳴スペクトル分析(1Ｈ ＮＭＲ）で示され
た。 【００３３】（理化学的特性） 淡黄色油状 ＩＲ（液膜） 3350, 2975, 1730, 1530, 1440, 1360, 1
210, 1090, 1000,780 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, 270MHz) ： δ＝5.20-5.35(br., 1H), 4.30-4.37(q-like, 1H), 3.7
9(s, 3H),3.69(s, 3H), 1.60-1.95(m, 2H), 0.93(t, 3
H, J=7.2Hz) ［α］D 20＋8.7 (C=1.49, CHCl3 ） （実施例４）（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルの合成 【００３４】 【化８】 【００３５】ヨウ化銅２２９mg（１．２０mmol，２．０
０ eq.）を１時間減圧乾燥し、これに窒素雰囲気下、ジ
エチルエーテル５mlを加え、氷冷下で攪拌した。１０分
後、１．０７Ｍフェニルリチウムのシクロヘキサン：ジ
エチルエーテル＝７：３溶液１．４０ml（２．４０mmo
l，４．００ eq.）を１０分間かけ滴下した。更に２５
分間攪拌後、−７８℃に冷却し、これに（２Ｓ）−Ｎ−
（メトキシカルボニル）アジリジンカルボン酸メチル１
００mg（０．６０mmol，１．００ eq.）のジエチルエー
テル溶液２．００mlを滴下し、−７８℃で２時間攪拌し
た。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液２mlと２８
％アンモニア水３mlを加え、室温まで昇温しながら１時
間攪拌した。得られた深青色の水層をジエチルエーテル
１５mlで３回抽出した。集めた有機層を炭酸カリウムで
乾燥し、濾別して濃縮後、粗生成物を得た。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ml、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で不純物を取り除いた後、酢
酸エチルで留出し、リサイクル型ＨＰＬＣ（ D・SIL-5-
06-B、ヘキサン：酢酸エチル＝１．５：１）により精製
を行い、淡黄色油状の（２Ｓ）−［（メトキシカルボニ
ル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル５０mg
（０．３５mmol）を得た。当該化合物の収率は３５％で
あった。 【００３６】以下、当該化合物の赤外吸収スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析(1ＨＮＭＲ）及び旋光度
分析の結果を示す。当該化合物の構造については、核磁
気共鳴スペクトル分析で確認した。また、生成物は、ほ
ぼ光学的に純粋であることが、ユウロピウムシフト試薬
（トリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラト］ユウロピウム(III) ）を用い
た核磁気共鳴スペクトル分析(1Ｈ ＮＭＲ）で示され
た。 【００３７】（理化学的特性） 淡黄色油状 ＩＲ（液膜） 3350, 2970, 1730, 1530, 1440, 1360, 1
160, 910, 735,700 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, 270MHz) ： δ＝7.24-7.38(m, 3H), 7.10-7.18(m, 2H), 5.10-5.22
(br., 1H),4.60-4.73(t-like, 1H), 3.72(s, 3H), 3.66
(s, 3H),0.88(m, 2H) ［α］D 20＋45.1 (C=1.00, CHCl3） 【００３８】 【発明の効果】本発明は、光学活性なアジリジン−２−
カルボン酸誘導体を原料にして、光学活性α−アミノ酸
誘導体を簡便に製造する方法を提供するものであり、本
発明により得られる光学活性α−アミノ酸誘導体は、合
成中間体原料、医薬品として有用である。
誘導体の製造方法に関するものであり、主に非天然型の
光学活性α−アミノ酸の製造に利用できる。 【０００２】 【従来の技術】非天然型の光学活性α−アミノ酸は、各
種生理活性ペプチドのアナログ化合成原料として有用な
化合物として知られると共に、Mol. Carcinog.，第２
巻，１５９頁に記載のアザチロシン（Ｌ−β−（５−ヒ
ドロキシ−２−ピリジル）アラニン）のように、光学活
性α−アミノ酸そのものに抗癌活性があるものも知られ
ており、医薬品としての用途も期待されている。 【０００３】また、光学活性アジリジン−２−カルボン
酸誘導体は、光学活性α−アミノ酸の活性誘導体と見な
され、光学活性α−アミノ酸誘導体の汎用原料として産
業上期待されていた。光学活性アジリジン−２−カルボ
ン酸誘導体は、Bull. Chem. Soc. Japan,第５１巻,
１５７７頁及びBull. Chem. Soc. Japan, 第５２巻，３
５７９頁に記載のように、Ｌ−セリン又はＬ−スレオニ
ンから数段階の反応を経て合成する方法、又は特願平
４−１６２７９７号明細書に記載のように、クロロアラ
ニン誘導体から、ニトリル溶媒中、弱塩基を用いて分子
内環化反応で合成する方法で調製できる。 【０００４】これらの方法で調製した、カルボキシル基
をエステル体で、イミノ基をベンジルオキシカルボニル
基で保護した（Ｓ）−又は（Ｒ）−アジリジン−２−カ
ルボン酸誘導体を原料にした光学活性α−アミノ酸誘導
体の従来の製造方法としては、Tetrahedron Letters,
第３０巻，Ｎｏ．３１，４０７３頁に記載されている
ように、ルイス酸であるトリフルオロメタンスルホン酸
亜鉛の存在下、インドール環誘導体を作用させ、トリプ
トファン誘導体を合成する方法がある。 【０００５】このの方法は、収率が低く、トリプトフ
ァン誘導体に限られた条件であり、α−アミノ酸誘導体
一般に適用できず、工業的に汎用、有利な方法ではな
い。また、Tetrahedron Letters, 第２６巻，Ｎｏ．
９，１１５３頁には、ジオルガノ銅酸リチウムによる種
々のＮ−置換アジリジン誘導体の開裂がフッ化ホウ素−
ジエチルエーテルで促進されることが記載されている。
しかしながら、アジリジン環の環構成炭素に置換基を有
するものについて検討されているのは、不斉点のない２
−ジメチル体のみであり、光学活性アジリジン−２−カ
ルボン酸誘導体については検討されていない。更に、J.
E. Baldwin らは、の方法をラセミ体のアジリジン−
２−カルボン酸誘導体に適用しているが、目的とするα
−アミノ酸誘導体はほとんど得られないか、得られても
収率及びアジリジン環の開環位置の選択性は低かった
（ J. Chem. Soc., Chem. Commun., １８５２頁（１９
８９））。また、J. E. Baldwin らは、光学活性アジリ
ジン−２−カルボン酸誘導体を、ルイス酸であるＣｕＢ
ｒ・Ｓ（ＣＨ3 ）2 の存在下、テトラヒドロフランとヘ
キサメチルホスホルアミド混合溶媒中、種々のグリニャ
ール試薬で処理することにより、収率を向上させている
が、アジリジン環の開環位置の選択性が低いため、副生
成物の収率が高く、工業的に有利な方法ではない。 【０００６】このように、カルボキシル基とイミノ基を
保護した（Ｓ）−又は（Ｒ）−アジリジン−２−カルボ
ン酸誘導体を原料にした光学活性α−アミノ酸誘導体の
汎用な製造方法がなく、産業上の期待に応えるだけの充
分な成果が上がっていなかった。 【０００７】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性α
−アミノ酸誘導体の工業的に有利な製造方法を提供する
ことを目的とする。 【０００８】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）： 【０００９】 【化３】 【００１０】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は相異な
り、それぞれ１価の非芳香族炭化水素基又はアラルキル
基を表す。）で示される（Ｓ）−又は（Ｒ）−アジリジ
ン−２−カルボン酸誘導体を原料に、一般式（II）： Ｒ3 2ＣｕＬｉ （II） （式中、Ｒ3 は１価の非芳香族炭化水素基、アラルキル
基又はアリール基を表す。）で示されるジオルガノ銅酸
リチウムを作用させて、前記原料の立体配置を保ったま
ま、アジリジン環を開環させることを特徴とする一般式
(III) ： 【００１１】 【化４】 【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義
である。）で示される光学活性α−アミノ酸誘導体の製
造方法である。本発明の方法は、前記一般式（Ｉ）で示
される原料の立体配置を保ったまま、アジリジン環を開
環し、前記一般式（II）で示されるジオルガノ銅酸リチ
ウムのＲ3 を付加し、光学活性α−アミノ酸誘導体を製
造することが特徴であり、原料の（Ｓ）−体、（Ｒ）−
体の選択により、光学異性体の作り分けが可能である。 【００１３】前記一般式（Ｉ）、（II）又は(III) にお
いて、Ｒ1 、Ｒ2 又はＲ3 で表される１価の非芳香族炭
化水素基としては、炭素数１〜１０の非芳香族炭化水素
基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブ
チル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基等の炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐状のアルキル
基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等の炭素数
２〜１０のアルケニル基；エチニル基、プロパルギル基
等の炭素数２〜１０のアルキニル基；シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；シクロブ
テニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等
の炭素数４〜１０のシクロアルケニル基等が挙げられ
る。 【００１４】前記一般式（II）及び(III) において、Ｒ
3 で表されるアリール基としては、例えば、フェニル
基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；ピリジル基、イ
ミダゾリル基、インドリル基等の芳香族複素環基が挙げ
られる。前記一般式（Ｉ）、（II）又は(III) におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 又はＲ3 で表されるアラルキル基として
は、前記炭素数１〜１０のアルキル基が前記アリール基
で置換された基が好ましく、例えばベンジル基、フェネ
チル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基が挙げ
られる。 【００１５】また、前述した１価の非芳香族炭化水素
基、アリール基及びアラルキル基は、水酸基、メルカプ
ト基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
キルチオ基、カルボキシル基、炭素数２〜６のアルコキ
シカルボニル基、アミノ基、グアニジノ基等の適当な置
換基で置換されていてもよい。置換された１価の非芳香
族炭化水素基としては、例えばヒドロキシメチル基、カ
ルボキシメチル基、アミノメチル基が挙げられ；置換さ
れたアリール基としては、例えばｐ−ヒドロキシフェニ
ル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジル基が挙げられ；置
換されたアラルキル基としては、例えばｐ−ヒドロキシ
ベンジル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジルメチル基が
挙げられる。 【００１６】一般式（Ｉ）で示されるアジリジン−２−
カルボン酸誘導体を、一般式（II）で示されるジオルガ
ノ銅酸リチウムと反応させるにあたって、攪拌を容易に
して反応を円滑に進めるためには溶媒の使用を必要とす
る。溶媒はアジリジン−２−カルボン酸誘導体（Ｉ）と
ジオルガノ銅酸リチウム（II）を溶解し、またそれらの
化合物と反応しない溶媒であればいずれでもよい。かか
る溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類を例示できるが、特にジエチルエ
ーテルが好ましい。 【００１７】本発明は、前記一般式（II）で示されるジ
オルガノ銅酸リチウムが、ルイス酸のような働きをする
と共に、そのＲ3 が位置選択的に反応するので、他のル
イス酸の不存在下に反応を行うことが必要である。これ
は本発明の反応系にフッ化ホウ素のようなルイス酸を共
存させると、アジリジン環の開環位置の選択性が低下
し、目的とするα−アミノ酸誘導体の収率が低下してし
まうからである。 【００１８】一般式（II）で示されるジオルガノ銅酸リ
チウムは、一般式（Ｉ）で示される原料のアジリジン−
２−カルボン酸誘導体に対して１モル当量で充分である
が、過剰に使用することによって、反応は促進される方
向にある。反応温度は、−８０℃から５０℃の範囲が好
ましい。溶媒の沸点、反応の選択性の点から、−８０℃
から室温の範囲が特に好ましい。 【００１９】反応後の処理方法としては、生成物の分離
の点から、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いたジオル
ガノ銅酸リチウムのクエンチング、及びアンモニア水を
用いた銅化合物の可溶化処理を行うことが好ましい。一
般式（Ｉ）で示される原料のアジリジン−２−カルボン
酸誘導体は、前述のように、Ｌ−セリンからの反応、又
はクロロアラニン誘導体からの反応により調製できる
が、市販されている場合はそのものを用いればよい。 【００２０】また、一般式（II）で示されるジオルガノ
銅酸リチウムは、ヨウ化銅と相当するアルキルリチウ
ム、アラルキルリチウム、アリールリチウム等から簡単
に調製できるが、この系内に原料のアジリジン−２−カ
ルボン酸誘導体を加えるのも本発明の実施態様であり、
ジオルガノ銅酸リチウムの調製と次の反応を一つの装置
でできるという利点を有している。 【００２１】 【実施例】以下、実施例に基いて、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
るものではない。 （実施例１）（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］ヘプタン酸メチルの合成 【００２２】 【化５】 【００２３】ヨウ化銅２３１mg（１．２１mmol，１．９
２ eq.）を１時間減圧乾燥し、これに窒素雰囲気下、ジ
エチルエーテル５mlを加え、−４０℃で冷却攪拌した。
１０分後、１．７３Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液
１．４０ml（２．４２mmol，３．８４ eq.）を１０分間
かけて滴下した。更に３０分間攪拌後、−７８℃に冷却
し、これに（２Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アジ
リジンカルボン酸メチル１０１mg（０．６３mmol，１．
００ eq.）のジエチルエーテル溶液２．００mlを滴下
し、−７８℃で１時間攪拌した。この溶液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液２mlと２８％アンモニア水３mlを加
え、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。得られた深
青色の水層をジエチルエーテル１５mlで３回抽出した。
集めた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾別して濃縮
後、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル５０ml、ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）、リサイクル型ＨＰＬＣ（ D・SIL-5-06-B、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１．５：１）により精製を行い、淡黄
色油状の（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミノ］
ヘプタン酸メチル８９mg（０．４３mmol）を得た。当該
化合物の収率は６８％であった。 【００２４】以下、当該化合物の赤外吸収スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析(1ＨＮＭＲ）及び旋光度
分析の結果を示す。当該化合物の構造については、核磁
気共鳴スペクトル分析で確認した。また、生成物は、ほ
ぼ光学的に純粋であることが、ユウロピウムシフト試薬
（トリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラト］ユウロピウム(III) ）を用い
た核磁気共鳴スペクトル分析(1Ｈ ＮＭＲ）で示され
た。 【００２５】（理化学的特性） 淡黄色油状 ＩＲ（液膜） 3370, 2975, 2880, 1730, 1530, 1440, 1
360, 1220, 1120,1060 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, 270MHz) ： δ＝ 5.17-5.25(br., 1H), 4.31-4,40(t-like, 1H), 3.
75(s, 3H),3.69(s, 3H), 1.57-1.85(m, 2H), 1.21-1.40
(m, 6H),0.88(t, 3H, J=6.59Hz) ［α］D 20＋18.3 (C=1.58, CHCl3 ） （実施例２）（２Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］酪酸ベンジルの合成 【００２６】 【化６】 【００２７】ヨウ化銅３８３mg（２．０１mmol，２．１
６ eq.）を１時間減圧乾燥し、これに窒素雰囲気下、ジ
エチルエーテル５mlを加え、氷冷下で攪拌した。１０分
後、１．２０Ｍメチルリチウムのヘキサン溶液３．３０
ml（３．９６mmol，４．２６eq.）を１５分間かけて滴
下した。更に１５分間攪拌後、氷冷下において、これに
（２Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アジリジ
ンカルボン酸ベンジル２９０mg（０．９３mmol，１．０
０ eq.）のジエチルエーテル溶液２．００mlを滴下し、
氷冷下で２時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液２０ml、ジエチルエーテル１０mlを加え、氷
冷下で１時間攪拌した後、得られた深青色の水層をジエ
チルエーテル１５mlで４回抽出した。集めた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾別して濃縮後、粗生成物を
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル７０ml、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、リサイク
ル型ＨＰＬＣ（ D・SIL-5-06-B、ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）により精製を行い、淡黄色油状の（２Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］酪酸ベンジル
６３mg（０．２０mmol）を得た。当該化合物の収率は２
１％であった。また、副生成物として３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジル
１７mg（０．０６mmol）を得た。 【００２８】以下、当該化合物の赤外吸収スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析(1ＨＮＭＲ）及び旋光度
分析の結果を示す。当該化合物の構造については、核磁
気共鳴スペクトル分析で確認した。また、生成物は、ほ
ぼ光学的に純粋であることが、ユウロピウムシフト試薬
（トリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラト］ユウロピウム(III) ）を用い
た核磁気共鳴スペクトル分析(1Ｈ ＮＭＲ）で示され
た。 【００２９】（理化学的特性） 淡黄色油状 ＩＲ（液膜） 3350, 2975, 1740, 1685, 1530, 1345, 1
210, 1060, 750,700 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, 60MHz)： δ＝7.20(s, 10H), 5.12(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.90(b
r., 1H),4.08-4.55(m, 1H), 1.50-2.10(m, 2H), 0.85
(t, 3H, J=7.2Hz) ［α］D 20−2.44 (C=1.26, CHCl3 ） （実施例３）（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］酪酸メチルの合成 【００３０】 【化７】 【００３１】ヨウ化銅２３０mg（１．２１mmol，２．０
０ eq.）を１時間減圧乾燥し、これに窒素雰囲気下、ジ
エチルエーテル５mlを加え、氷冷下で攪拌した。１０分
後、１．２０Ｍメチルリチウムのヘキサン溶液２．００
ml（２．４０mmol，４．００eq.）を１５分間かけて滴
下した。更に１５分間攪拌後、氷冷下において、これに
（２Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アジリジンカル
ボン酸メチル１００mg（０．６０mmol，１．００ eq.）
のジエチルエーテル溶液２．００mlを滴下し、氷冷下で
２時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶
液１５ml、ジエチルエーテル１０mlを加え、氷冷下で１
時間攪拌した後、得られた深青色の水層をジエチルエー
テル１５mlで４回抽出した。集めた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾別して濃縮後、粗生成物を得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０m
l、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、リサイクル型Ｈ
ＰＬＣ（ D・SIL-5-06-B、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製を行い、淡黄色油状の（２Ｓ）−［（メ
トキシカルボニル）アミノ］酪酸メチル６９mg（０．３
９ mmol)を得た。当該化合物の収率は６６％であった。
また、副生成物として３−メトキシカルボニルアミノ−
２−メチルプロピオン酸メチル１７mg（０．１０mmol）
を得た。 【００３２】以下、当該化合物の赤外吸収スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析(1ＨＮＭＲ）及び旋光度
分析の結果を示す。当該化合物の構造については、核磁
気共鳴スペクトル分析で確認した。また、生成物は、ほ
ぼ光学的に純粋であることが、ユウロピウムシフト試薬
（トリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラト］ユウロピウム(III) ）を用い
た核磁気共鳴スペクトル分析(1Ｈ ＮＭＲ）で示され
た。 【００３３】（理化学的特性） 淡黄色油状 ＩＲ（液膜） 3350, 2975, 1730, 1530, 1440, 1360, 1
210, 1090, 1000,780 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, 270MHz) ： δ＝5.20-5.35(br., 1H), 4.30-4.37(q-like, 1H), 3.7
9(s, 3H),3.69(s, 3H), 1.60-1.95(m, 2H), 0.93(t, 3
H, J=7.2Hz) ［α］D 20＋8.7 (C=1.49, CHCl3 ） （実施例４）（２Ｓ）−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルの合成 【００３４】 【化８】 【００３５】ヨウ化銅２２９mg（１．２０mmol，２．０
０ eq.）を１時間減圧乾燥し、これに窒素雰囲気下、ジ
エチルエーテル５mlを加え、氷冷下で攪拌した。１０分
後、１．０７Ｍフェニルリチウムのシクロヘキサン：ジ
エチルエーテル＝７：３溶液１．４０ml（２．４０mmo
l，４．００ eq.）を１０分間かけ滴下した。更に２５
分間攪拌後、−７８℃に冷却し、これに（２Ｓ）−Ｎ−
（メトキシカルボニル）アジリジンカルボン酸メチル１
００mg（０．６０mmol，１．００ eq.）のジエチルエー
テル溶液２．００mlを滴下し、−７８℃で２時間攪拌し
た。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液２mlと２８
％アンモニア水３mlを加え、室温まで昇温しながら１時
間攪拌した。得られた深青色の水層をジエチルエーテル
１５mlで３回抽出した。集めた有機層を炭酸カリウムで
乾燥し、濾別して濃縮後、粗生成物を得た。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ml、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で不純物を取り除いた後、酢
酸エチルで留出し、リサイクル型ＨＰＬＣ（ D・SIL-5-
06-B、ヘキサン：酢酸エチル＝１．５：１）により精製
を行い、淡黄色油状の（２Ｓ）−［（メトキシカルボニ
ル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル５０mg
（０．３５mmol）を得た。当該化合物の収率は３５％で
あった。 【００３６】以下、当該化合物の赤外吸収スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析(1ＨＮＭＲ）及び旋光度
分析の結果を示す。当該化合物の構造については、核磁
気共鳴スペクトル分析で確認した。また、生成物は、ほ
ぼ光学的に純粋であることが、ユウロピウムシフト試薬
（トリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラト］ユウロピウム(III) ）を用い
た核磁気共鳴スペクトル分析(1Ｈ ＮＭＲ）で示され
た。 【００３７】（理化学的特性） 淡黄色油状 ＩＲ（液膜） 3350, 2970, 1730, 1530, 1440, 1360, 1
160, 910, 735,700 cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(CDCl3, 270MHz) ： δ＝7.24-7.38(m, 3H), 7.10-7.18(m, 2H), 5.10-5.22
(br., 1H),4.60-4.73(t-like, 1H), 3.72(s, 3H), 3.66
(s, 3H),0.88(m, 2H) ［α］D 20＋45.1 (C=1.00, CHCl3） 【００３８】 【発明の効果】本発明は、光学活性なアジリジン−２−
カルボン酸誘導体を原料にして、光学活性α−アミノ酸
誘導体を簡便に製造する方法を提供するものであり、本
発明により得られる光学活性α−アミノ酸誘導体は、合
成中間体原料、医薬品として有用である。
フロントページの続き
(72)発明者 亀山 明代
栃木県小山市稲葉郷941−１ サンビレ
ッジアイランドＩ−102
(72)発明者 金沢 潤
神奈川県逗子市久木２−６ Ｃ−７
(56)参考文献 特開 昭57−156447（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 269/00
C07C 271/22
C07B 53/00
C07D 203/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は相異なり、それぞれ
１価の非芳香族炭化水素基又はアラルキル基を表す。）
で示される（Ｓ）−又は（Ｒ）−アジリジン−２−カル
ボン酸誘導体を原料に、一般式（II）： Ｒ3 2ＣｕＬｉ （II） （式中、Ｒ3 は１価の非芳香族炭化水素基、アラルキル
基又はアリール基を表す。）で示されるジオルガノ銅酸
リチウムを作用させて、前記原料の立体配置を保ったま
ま、アジリジン環を開環させることを特徴とする一般式
(III) ： 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義である。）で
示される光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4156594A JP3494465B2 (ja) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | 光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4156594A JP3494465B2 (ja) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | 光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07252202A JPH07252202A (ja) | 1995-10-03 |
| JP3494465B2 true JP3494465B2 (ja) | 2004-02-09 |
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ID=12611971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4156594A Expired - Fee Related JP3494465B2 (ja) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | 光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3494465B2 (ja) |
-
1994
- 1994-03-11 JP JP4156594A patent/JP3494465B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07252202A (ja) | 1995-10-03 |
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