JP2771678B2 - 含フッ素化合物およびその製造法 - Google Patents
含フッ素化合物およびその製造法Info
- Publication number
- JP2771678B2 JP2771678B2 JP14865890A JP14865890A JP2771678B2 JP 2771678 B2 JP2771678 B2 JP 2771678B2 JP 14865890 A JP14865890 A JP 14865890A JP 14865890 A JP14865890 A JP 14865890A JP 2771678 B2 JP2771678 B2 JP 2771678B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- fluorine
- methyl
- mmol
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、含フッ素化合物およびその製造法に関す
る。この含フッ素化合物は医薬・農薬の分野において重
要な不斉フッ素化合物である。
る。この含フッ素化合物は医薬・農薬の分野において重
要な不斉フッ素化合物である。
近年、生理活性を有する有機フッ素化合物が数多く見
出され、注目を集めている。これらの有機フッ素化合物
はある有化合物の特定の位置をフッ素置換したもので、
生理活性において著しい変化の現れることがしばしば見
られ、医薬・農薬の分野では興味ある研究対象となって
いる。
出され、注目を集めている。これらの有機フッ素化合物
はある有化合物の特定の位置をフッ素置換したもので、
生理活性において著しい変化の現れることがしばしば見
られ、医薬・農薬の分野では興味ある研究対象となって
いる。
現在、多くのフッ素化反応が研究・開発されつつある
が、副反応が少なく収率の良い反応は少なく、かつフッ
素化剤の反応性・毒性等のため特殊な技術や反応装置が
必要とされる場合が多い。それゆえ、さまざまな有機化
合物への変換が可能な、入手容易な含フッ素低分子化合
物の一般的な合成法が望まれている。しかも、生物活性
化合物のほとんどが光学活性体であることから、その低
分子化合物において、フッ素原子が不斉炭素に直結し、
光学活性体であることは非常に重要になる。しかし、フ
ッ素原子が不斉中心に直結した化合物の製造法に関して
は、ほとんど知られていない。最近、２−アルキル−２
−フルオロマロン酸ジエチルエステルからの酵素を用い
る不斉加水分解による光学活性モノエステルへの誘導が
報告されている。（T.Kitazume,T.Sato,T.Kobayashi,an
d J.T.Lin;J.Org.Chem.,51 1003（1986））しかし、こ
のような生物学的手法では、基質特異性、あるいは光学
純度の面で問題があり、一般的合成法とは言い難く、化
学的手法の確立が望まれている。
が、副反応が少なく収率の良い反応は少なく、かつフッ
素化剤の反応性・毒性等のため特殊な技術や反応装置が
必要とされる場合が多い。それゆえ、さまざまな有機化
合物への変換が可能な、入手容易な含フッ素低分子化合
物の一般的な合成法が望まれている。しかも、生物活性
化合物のほとんどが光学活性体であることから、その低
分子化合物において、フッ素原子が不斉炭素に直結し、
光学活性体であることは非常に重要になる。しかし、フ
ッ素原子が不斉中心に直結した化合物の製造法に関して
は、ほとんど知られていない。最近、２−アルキル−２
−フルオロマロン酸ジエチルエステルからの酵素を用い
る不斉加水分解による光学活性モノエステルへの誘導が
報告されている。（T.Kitazume,T.Sato,T.Kobayashi,an
d J.T.Lin;J.Org.Chem.,51 1003（1986））しかし、こ
のような生物学的手法では、基質特異性、あるいは光学
純度の面で問題があり、一般的合成法とは言い難く、化
学的手法の確立が望まれている。
本発明者らは、モノアルキルマロン酸の光学活性なメ
ントール類の半エステルを用い、一方の光学活性体を選
択的に合成すると成功し、得られた光学活性体より、エ
ナンチオ選択的に光学活性な最小不斉炭素単位である1,
3−プロパンジオール誘導体を合成する新手法を開発し
た。（M.Ihara,M.Takahashi,N.Taniguchi,K.Yasui,and
K.Fukumoto;J.Chem.Soc.,Perkin Trans1,897（1989）） さらに本発明者らは、上記半エステルのエナンチオ面
選択的なアルキル化により、不斉四級炭素を持つ、α−
アルキル−α−アミノ酸を高い立体選択性をもとに合成
する方法を確立した。（M.Ihara,M.Takahashi,N.Tanigu
chi,H.Niitsuma,K.Yasui,and K.Fukumoto;J.Org.Chem.,
54,5413,（1989）） 一方、梅本らは、最近、新規フッ素化剤として、Ｎ−
フルオロピリジニウムトリフレート（以下FPOTfと略
す）系化合物を開発した。（梅本照雄、和光純薬時報、
57,29,（1989））この系列の化合物は、広範な化合物に
対し、温和な条件下で選択性の高いフッ素化剤として利
用されている。
ントール類の半エステルを用い、一方の光学活性体を選
択的に合成すると成功し、得られた光学活性体より、エ
ナンチオ選択的に光学活性な最小不斉炭素単位である1,
3−プロパンジオール誘導体を合成する新手法を開発し
た。（M.Ihara,M.Takahashi,N.Taniguchi,K.Yasui,and
K.Fukumoto;J.Chem.Soc.,Perkin Trans1,897（1989）） さらに本発明者らは、上記半エステルのエナンチオ面
選択的なアルキル化により、不斉四級炭素を持つ、α−
アルキル−α−アミノ酸を高い立体選択性をもとに合成
する方法を確立した。（M.Ihara,M.Takahashi,N.Tanigu
chi,H.Niitsuma,K.Yasui,and K.Fukumoto;J.Org.Chem.,
54,5413,（1989）） 一方、梅本らは、最近、新規フッ素化剤として、Ｎ−
フルオロピリジニウムトリフレート（以下FPOTfと略
す）系化合物を開発した。（梅本照雄、和光純薬時報、
57,29,（1989））この系列の化合物は、広範な化合物に
対し、温和な条件下で選択性の高いフッ素化剤として利
用されている。
以上の知見を踏まえ、本発明者らは鋭意検討した結
果、モノアルキルマロン酸の、例えば（1R,3R,4S）−１
−メチル−４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−
シクロヘキサノール（以下（−）−フェニルメントール
と略す）の半エステルの不斉三級炭素を、エナンチオ面
選択的にフッ素化することを見い出し、不斉炭素にフッ
素原子を持ち、有機合成的および医・農薬の分野で有用
なフッ素化合物の製造法を確立し、この発明を完成する
に至った。
果、モノアルキルマロン酸の、例えば（1R,3R,4S）−１
−メチル−４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−
シクロヘキサノール（以下（−）−フェニルメントール
と略す）の半エステルの不斉三級炭素を、エナンチオ面
選択的にフッ素化することを見い出し、不斉炭素にフッ
素原子を持ち、有機合成的および医・農薬の分野で有用
なフッ素化合物の製造法を確立し、この発明を完成する
に至った。
この発明は 1.一般式（Ｉ） （式中Ｒはアルキル基、フェニル基またはベンジル基を
示す。） で表わされる含フッ素化合物および 2.一般式（II） （式中Ｒは前記と同じ意味を示す。） で表わされる化合物に、フッ素化試薬によりフッ素原子
を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製
造法である。
示す。） で表わされる含フッ素化合物および 2.一般式（II） （式中Ｒは前記と同じ意味を示す。） で表わされる化合物に、フッ素化試薬によりフッ素原子
を導入することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製
造法である。
ここに、一般式（Ｉ）または（II）におけるフェニル
メンチル基には光学異性体が存在するが、この発明はこ
れらすべてを含むものとする。式中のＲがアルキル基の
場合、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が
例示される。フッ素化試薬とは具体的には、前述のFPOT
f以外に、Ｎ−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウ
ムトリフレート（以下FTMPOTfと略す）、Ｎ−フルオロ
−3,5−ジクロロピリジニウムトリフレート等が例示で
きる。
メンチル基には光学異性体が存在するが、この発明はこ
れらすべてを含むものとする。式中のＲがアルキル基の
場合、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が
例示される。フッ素化試薬とは具体的には、前述のFPOT
f以外に、Ｎ−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウ
ムトリフレート（以下FTMPOTfと略す）、Ｎ−フルオロ
−3,5−ジクロロピリジニウムトリフレート等が例示で
きる。
一般式（Ｉ）の化合物は、文献公知化合物である一般
式（II）の化合物を塩基存在下、前記したフッ素化剤で
フッ素化することにより製造する。この際、ヘキサン、
ベンゼン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系の溶
媒が使用できるが、特に望ましくはテトラヒドロフラン
が用いられる。塩基としては、水素化ナトリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシ
ラジド（以下LHMDSと略す）等の金属塩基が使用できる
が、特に望ましくはLHMDSが用いられる。反応温度は−7
8℃から室温まで、好ましくは−78℃から０℃までであ
る。反応時間も特に制限はないが、通常１時間から24時
間程度である。塩基およびフッ素化剤の使用量は、通常
モル比で、一般式（II）の化合物に対し、当量ないし５
倍程度である。
式（II）の化合物を塩基存在下、前記したフッ素化剤で
フッ素化することにより製造する。この際、ヘキサン、
ベンゼン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系の溶
媒が使用できるが、特に望ましくはテトラヒドロフラン
が用いられる。塩基としては、水素化ナトリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシ
ラジド（以下LHMDSと略す）等の金属塩基が使用できる
が、特に望ましくはLHMDSが用いられる。反応温度は−7
8℃から室温まで、好ましくは−78℃から０℃までであ
る。反応時間も特に制限はないが、通常１時間から24時
間程度である。塩基およびフッ素化剤の使用量は、通常
モル比で、一般式（II）の化合物に対し、当量ないし５
倍程度である。
以上のようにして一般式（Ｉ）の化合物は容易に製造
されるが、この際、一般式（II）の化合物の三級炭素が
光学活性体の場合、この反応を行うことにより、光学的
に活性な一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。こ
の場合の収率および光学活性体の生成比を下記に示す。
されるが、この際、一般式（II）の化合物の三級炭素が
光学活性体の場合、この反応を行うことにより、光学的
に活性な一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。こ
の場合の収率および光学活性体の生成比を下記に示す。
〔実施例〕 以下、実施例によってこの発明をさらに詳細に説明す
るが、この発明はこれに限定されるものではない。
るが、この発明はこれに限定されるものではない。
実施例１ メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−
３−イル,2−メチル−２−フルオロマロン酸ジエステル ａ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル，メチルマロン酸ジエステル （1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−イル
水素 メチルマロネート（100mg,0.30mmol）のメタノー
ル（5ml）溶液に、過剰のジアゾメタン−ジエチルエー
テル溶液を室温で加え、30min同温で放置する。溶媒留
去後、残留物をジエチルエーテルに溶かし、これを飽和
NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄する。無水MgSO
4で乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカ ゲルを用
いるフラッシュカラムクロマトグラフィに付す。ヘキサ
ン−酢酸エチル（95:5v/v）溶出部より目的物（104mg,9
5％）を無色油状物として得る。
３−イル,2−メチル−２−フルオロマロン酸ジエステル ａ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル，メチルマロン酸ジエステル （1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−イル
水素 メチルマロネート（100mg,0.30mmol）のメタノー
ル（5ml）溶液に、過剰のジアゾメタン−ジエチルエー
テル溶液を室温で加え、30min同温で放置する。溶媒留
去後、残留物をジエチルエーテルに溶かし、これを飽和
NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄する。無水MgSO
4で乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカ ゲルを用
いるフラッシュカラムクロマトグラフィに付す。ヘキサ
ン−酢酸エチル（95:5v/v）溶出部より目的物（104mg,9
5％）を無色油状物として得る。
▲［α］21 D▼＋18.76゜（Ｃ＝1.13,CHCl3）.IRνmax
（neat）cm-1:1750（Ｃ＝０）,1730（Ｃ＝０）;NMR（CD
Cl3）δ:0.86,0.87［3H（1.6:1），各d,J＝5.6Hz,CH2−
CH−CH3］,1.18［1.2H,d,J＝7.5Hz,O2C−CH−CH3］,1.2
1［3H,s,C−CH3］,1.23,1.24［3H（1.6:1），各s,C−CH
3］,1.31［1.8H,d,J＝5.4Hz,O2C−CH−CH3］,2.58［0.4
H,q,J＝5.4Hz,H3C−O2C−CH］,2.99［0.4H,q,J＝7.5Hz,
H3C−O2C−CH］,3.64,3.73［3H（1.6:1），各s,CO2C
H3］,4.82,4.86［1H（1:1.6），各dt,J＝4.2Hz,10.7Hz,
CH−O2C］,7.6〜7.19［1H,m,Ar−Ｈ］,7.21〜7.32［4H,
m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:346（M+）;High MS（m/z）：
計算値C21H30O4:346.2142. 実測値:346.2123 ｂ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル,2−メチル−２−フルオロマロン酸ジエス
テル ａ）において得られた化合物（25mg,0.072mmol）の無
水THF（2ml）溶液に −LHMDS−THF溶液（0.11ml,0.11mmol）を−78℃で空気
気流下滴下し、混合溶液を同温度で30分撹拌する。これ
にFTMPOTf（31mg,0.11mmol）を−78℃で加え、混合物を
−78℃〜室温で16時間撹拌する。反応物をベンゼンで希
釈後、５％KHSO4水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、
無水MgSO4で乾燥する。溶媒留去後、残留物をシリカ
ゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製
し、ヘキサン−酢酸エチル（95:5v/v）溶出部より生成
比3.2:1の二種のフッ化物（22.5mg,87％）を無色油状物
として得る。
（neat）cm-1:1750（Ｃ＝０）,1730（Ｃ＝０）;NMR（CD
Cl3）δ:0.86,0.87［3H（1.6:1），各d,J＝5.6Hz,CH2−
CH−CH3］,1.18［1.2H,d,J＝7.5Hz,O2C−CH−CH3］,1.2
1［3H,s,C−CH3］,1.23,1.24［3H（1.6:1），各s,C−CH
3］,1.31［1.8H,d,J＝5.4Hz,O2C−CH−CH3］,2.58［0.4
H,q,J＝5.4Hz,H3C−O2C−CH］,2.99［0.4H,q,J＝7.5Hz,
H3C−O2C−CH］,3.64,3.73［3H（1.6:1），各s,CO2C
H3］,4.82,4.86［1H（1:1.6），各dt,J＝4.2Hz,10.7Hz,
CH−O2C］,7.6〜7.19［1H,m,Ar−Ｈ］,7.21〜7.32［4H,
m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:346（M+）;High MS（m/z）：
計算値C21H30O4:346.2142. 実測値:346.2123 ｂ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル,2−メチル−２−フルオロマロン酸ジエス
テル ａ）において得られた化合物（25mg,0.072mmol）の無
水THF（2ml）溶液に −LHMDS−THF溶液（0.11ml,0.11mmol）を−78℃で空気
気流下滴下し、混合溶液を同温度で30分撹拌する。これ
にFTMPOTf（31mg,0.11mmol）を−78℃で加え、混合物を
−78℃〜室温で16時間撹拌する。反応物をベンゼンで希
釈後、５％KHSO4水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、
無水MgSO4で乾燥する。溶媒留去後、残留物をシリカ
ゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製
し、ヘキサン−酢酸エチル（95:5v/v）溶出部より生成
比3.2:1の二種のフッ化物（22.5mg,87％）を無色油状物
として得る。
IRνmax（neat）cm-1:1753（Ｃ＝０）;NMR（CDCl3）δ:
0.84,0.85［3H（3.8:1），各d,J＝6.6Hz,CH2−CH−C
H3］,1.24,1.26［3H（1:3.8），各s,C−CH3］,1.30,1.3
1［3H,（3.8:1），各s,C−CH3］,1.56,1.69［3H（1:3.
8），各d,J＝23Hz,O2C−CF−CH3］,3.80,3.81［3H（1:
3.8），各s,CO2CH3］,4.89,4.95［1H（3.2:1），各dt,J
＝4.0Hz,11.1Hz,CH−O2C］,7.18〜7.20［1H,m,Ar−
Ｈ］,7.23〜7.26［4H,m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:364（M
+）;High MS（m/z）：計算値C21H29FO4:364.2048. 実
測値:364.2068 実施例２ メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−
３−イル,2−エチル−２−フルオロマロン酸ジエステル ａ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル，エチルマロン酸ジエステル （1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−イル
水素 エチルマロネート（212mg,0.61mmol）を実施例１
のａ）と同様の反応に付し、目的物（219mg,99％）を無
色油状物として得る。 ▲［α］23 D▼−5.49゜（Ｃ＝
1.20,CHCl3）.IRνmax（neat）cm-1:1726（Ｃ＝０）,17
48（Ｃ＝０）:NMR（CDCl3）δ:0.85,0.87［3H（1.3:
1），各d,J＝2.4Hz,CH−CH3］,0.90［3H,t,J＝7.3Hz,CH
2CH3］,1.22,1.31［各3H,各d,J＝8.5Hz,2×Ｃ−CH3］,
1.74〜1.78［2H,m,CH2CH3］,2.55［0.6H,t,J＝7.9Hz,CH
−CO2CH3］,2.80［0.4H,dd,J＝6.7Hz,8.8Hz,CH−CO2C
H3］,3.65,3.72［3H（1.3:1），各s,CO2CH3］,4.81,4.8
5［1H（1:1.3），各dt,J＝4.9Hz,12.1Hz,CH−O2C］,7.1
2〜7.18［1H,m,Ar−Ｈ］,7.20〜7.32［4H,m,4×Ar−
Ｈ］;MS（m/z）:360（M+）．元素分析：計算値C22H
32O4:C,73.30;H,8.95.実測値:C,72.95;H,9.04 ｂ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル,2−エチル−２−フロオロマロン酸ジエス
テル ａ）において得られたメチルエステル（400mg,1.11mm
ol）を −LHMDS（2.22ml,2.22mmol）及びFTMPOTf（802mg,2.76m
mol）を用いて実施例１のｂ）と同様の反応に付し、生
成比2.0:1の二種の目的フッ化物（403mg,96％）を無色
油状物として得る。▲［α］24 D▼−6.92゜（Ｃ＝0.26,
CHCl3）.IRνmax（neat）cm-1:1752（Ｃ＝０）;NMR（CD
Cl3）δ:0.85,0.86［3H（1:2.0），各d,J＝6.1Hz,CH−C
H3］,0.）5,1.00［3H（2.0:1），各t,J＝7.3Hz,CH2−CH
3］,1.26,1.28［3H（2.0:1），各s,C−CH3］,3.82［3H,
s,CO2,CH3］,4.92,4.94［1H（1:2.0），各dt,J＝4.3Hz,
8.0Hz,CH−O2C］,7.18〜7.19［1H,m,Ar−Ｈ］,7.26〜7.
31［4H,m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:378（M+）． 実施例３ メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−
３−イル,2−プロピル−２−フルオロマロン酸ジエステ
ル ａ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル，プロピルマロン酸ジエステル （1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−イル
水素 プロピルマロネート（216mg.0.6mmol）を実施例
１のａ）と同様の反応に付し、目的物（215mg,96％）を
無色油状物として得る。
0.84,0.85［3H（3.8:1），各d,J＝6.6Hz,CH2−CH−C
H3］,1.24,1.26［3H（1:3.8），各s,C−CH3］,1.30,1.3
1［3H,（3.8:1），各s,C−CH3］,1.56,1.69［3H（1:3.
8），各d,J＝23Hz,O2C−CF−CH3］,3.80,3.81［3H（1:
3.8），各s,CO2CH3］,4.89,4.95［1H（3.2:1），各dt,J
＝4.0Hz,11.1Hz,CH−O2C］,7.18〜7.20［1H,m,Ar−
Ｈ］,7.23〜7.26［4H,m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:364（M
+）;High MS（m/z）：計算値C21H29FO4:364.2048. 実
測値:364.2068 実施例２ メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−
３−イル,2−エチル−２−フルオロマロン酸ジエステル ａ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル，エチルマロン酸ジエステル （1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−イル
水素 エチルマロネート（212mg,0.61mmol）を実施例１
のａ）と同様の反応に付し、目的物（219mg,99％）を無
色油状物として得る。 ▲［α］23 D▼−5.49゜（Ｃ＝
1.20,CHCl3）.IRνmax（neat）cm-1:1726（Ｃ＝０）,17
48（Ｃ＝０）:NMR（CDCl3）δ:0.85,0.87［3H（1.3:
1），各d,J＝2.4Hz,CH−CH3］,0.90［3H,t,J＝7.3Hz,CH
2CH3］,1.22,1.31［各3H,各d,J＝8.5Hz,2×Ｃ−CH3］,
1.74〜1.78［2H,m,CH2CH3］,2.55［0.6H,t,J＝7.9Hz,CH
−CO2CH3］,2.80［0.4H,dd,J＝6.7Hz,8.8Hz,CH−CO2C
H3］,3.65,3.72［3H（1.3:1），各s,CO2CH3］,4.81,4.8
5［1H（1:1.3），各dt,J＝4.9Hz,12.1Hz,CH−O2C］,7.1
2〜7.18［1H,m,Ar−Ｈ］,7.20〜7.32［4H,m,4×Ar−
Ｈ］;MS（m/z）:360（M+）．元素分析：計算値C22H
32O4:C,73.30;H,8.95.実測値:C,72.95;H,9.04 ｂ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル,2−エチル−２−フロオロマロン酸ジエス
テル ａ）において得られたメチルエステル（400mg,1.11mm
ol）を −LHMDS（2.22ml,2.22mmol）及びFTMPOTf（802mg,2.76m
mol）を用いて実施例１のｂ）と同様の反応に付し、生
成比2.0:1の二種の目的フッ化物（403mg,96％）を無色
油状物として得る。▲［α］24 D▼−6.92゜（Ｃ＝0.26,
CHCl3）.IRνmax（neat）cm-1:1752（Ｃ＝０）;NMR（CD
Cl3）δ:0.85,0.86［3H（1:2.0），各d,J＝6.1Hz,CH−C
H3］,0.）5,1.00［3H（2.0:1），各t,J＝7.3Hz,CH2−CH
3］,1.26,1.28［3H（2.0:1），各s,C−CH3］,3.82［3H,
s,CO2,CH3］,4.92,4.94［1H（1:2.0），各dt,J＝4.3Hz,
8.0Hz,CH−O2C］,7.18〜7.19［1H,m,Ar−Ｈ］,7.26〜7.
31［4H,m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:378（M+）． 実施例３ メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−
３−イル,2−プロピル−２−フルオロマロン酸ジエステ
ル ａ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル，プロピルマロン酸ジエステル （1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−イル
水素 プロピルマロネート（216mg.0.6mmol）を実施例
１のａ）と同様の反応に付し、目的物（215mg,96％）を
無色油状物として得る。
▲〔α〕21 D▼＋14.19゜（Ｃ＝2.62,CHCl3）.IRνmax
（neat）cm-1:1720（Ｃ＝０）,1755（Ｃ＝０）;NMR（CD
Cl3）δ:2.65［0.6H,t,J＝7.07Hz,CH−CO2CH3］,2.88
［0.4H,dd,J＝6.2Hz,8.0Hz,CH−CO2CH3］,3.65,3.71［3
H（1.2:1），各s,CO2CH3］,4.81,4.85［1H（1:1.2），
各dt,J＝4.4Hz,10.3Hz,CH−O2C］,7.17〜7.19［1H,m,Ar
−Ｈ］,7.22〜7.35［4H,m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:374
（M+）．元素分析：計算値C23H34O4:C,73.76;H,9.15.実
測値:C,75.72;H,9.16 ｂ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル,2−エチル−２−フロオロマロン酸ジエス
テル ａ）によって得られたメチルエステル（173mg,0.46mm
ol）を −LHMDS（0.92ml,0.92mmol）及びFTMPOTf（334mg,1.15m
mol）を用いて、実施例１のｂ）と同様の反応に付し、
生成比2.0:1で二種の目的フッ化物（173mg,96％）を無
色油状物として得る。IRνmax（neat）cm-1:1752（Ｃ＝
０）;NMR（CDCl3）δ:0.85,0.86［3H（2.0:1），各d,J
＝6.7Hz,CH−CH3］,0.94,0.97［3H（2.0:1），各t,J＝
7.9Hz,CH2−CH2−CH3］,1.26,1.27［3H（2.0:1），各s,
C−CH3］,1.30,1.32［3H（2.0:1），各s,C−CH3］,3.81
［3H,s,CO2CH3］,4.92,4.94［1H（1:2.0），各dt,J＝4.
9Hz,10.2Hz,CH−O2C］,7.14〜7.19［1H,m,Ar−Ｈ］,7.2
5〜7.31［4H,m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:392（M+）;High
MS（m/z）：計算値C23H23FO4:392.2361.実測値:392.23
84 実施例４ メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−
３−イル,2−ベンジル−２−フルオロマロン酸ジエステ
ル ａ）（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−
イル，マロン酸モノエステル （−）−フェニルメントール（402mg,1.73mmol）を無
水アセトニトリル（10ml）−無水メチレンクロライド
（10ml）混液に溶解し、ジメチルアミノピリジン（DMA
P）（10mg,0.08mmol）を加え、N2気流下−35℃にてジシ
クロヘキシルカーボジイミド（DCC）（428mg,2.08mmo
l）の無水メチレンクロライド（10ml）溶液を滴下、−3
0℃で10時間撹拌する。溶媒留去の後、得られる残留物
をジエチルエーテルに溶解し、セライト濾過によりN,
N′−ジシクロヘキシルウレアを除去する。濾液を飽和K
HSO4水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄する。無水Na2SO4で
乾燥後、溶媒留去する。得られる残留物をシリカ ゲル
を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィに付し、ベ
ンゼン−アセトン（4:1 v/v）溶出部より半エステルを
無色結晶として得る。ベンゼンより再結晶し目的物（54
1mg,98％）を.m.p.111〜112℃の無色針状晶として得
る。IRνmax（KBr）cm-1:1695（Ｃ＝０）,1748（Ｃ＝
０）;NMR（CDCl3）δ:0.87［3H,d,J＝6.9Hz,CH−CH3］,
1.20,1.32［各3H,各s,2×Ｃ−CH3］,2.31,2.72［各1H,
各d,J＝18.0Hz,2×CH−CO2H］,4.93［1H,dt,J＝4.8Hz,1
1.4Hz,CH−O2C］,7.22〜7.41［5H,m,5×Ar−Ｈ］;MS（m
/z）:318（M+）;High MS（m/z）：計算値C19H26O4:318.
1831.実測値:318.1838 ｂ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル，ベンジルマロン酸ジエステル ジイソプロピルアミン（0.27ml,1.88mmol）の無水THF
（2ml）溶液に、空気気流下−78℃にて −ｎ−ブチルルチウム−ヘキサン（0.85ml,1.38mmol）
を加え、同温で30分撹拌する。ａ）で得られた化合物
（200mg,0.63mmol）の無水THF（4ml）溶液を滴下し、同
温で30分撹拌する。次いでベンジルブロマイド（1.0ml,
8.4mmol）を滴下し、−25℃で12時間撹拌する。反応終
了後、反応溶液に５％KHSO4水溶液を加え、メチレンク
ロライドで抽出する。抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄
し、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を留去して、半エステ
ル（230mg,89％）を無色油状物として得る。この油状物
は精製することなく次の反応に付した。
（neat）cm-1:1720（Ｃ＝０）,1755（Ｃ＝０）;NMR（CD
Cl3）δ:2.65［0.6H,t,J＝7.07Hz,CH−CO2CH3］,2.88
［0.4H,dd,J＝6.2Hz,8.0Hz,CH−CO2CH3］,3.65,3.71［3
H（1.2:1），各s,CO2CH3］,4.81,4.85［1H（1:1.2），
各dt,J＝4.4Hz,10.3Hz,CH−O2C］,7.17〜7.19［1H,m,Ar
−Ｈ］,7.22〜7.35［4H,m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:374
（M+）．元素分析：計算値C23H34O4:C,73.76;H,9.15.実
測値:C,75.72;H,9.16 ｂ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル,2−エチル−２−フロオロマロン酸ジエス
テル ａ）によって得られたメチルエステル（173mg,0.46mm
ol）を −LHMDS（0.92ml,0.92mmol）及びFTMPOTf（334mg,1.15m
mol）を用いて、実施例１のｂ）と同様の反応に付し、
生成比2.0:1で二種の目的フッ化物（173mg,96％）を無
色油状物として得る。IRνmax（neat）cm-1:1752（Ｃ＝
０）;NMR（CDCl3）δ:0.85,0.86［3H（2.0:1），各d,J
＝6.7Hz,CH−CH3］,0.94,0.97［3H（2.0:1），各t,J＝
7.9Hz,CH2−CH2−CH3］,1.26,1.27［3H（2.0:1），各s,
C−CH3］,1.30,1.32［3H（2.0:1），各s,C−CH3］,3.81
［3H,s,CO2CH3］,4.92,4.94［1H（1:2.0），各dt,J＝4.
9Hz,10.2Hz,CH−O2C］,7.14〜7.19［1H,m,Ar−Ｈ］,7.2
5〜7.31［4H,m,4×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:392（M+）;High
MS（m/z）：計算値C23H23FO4:392.2361.実測値:392.23
84 実施例４ メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−
３−イル,2−ベンジル−２−フルオロマロン酸ジエステ
ル ａ）（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−
イル，マロン酸モノエステル （−）−フェニルメントール（402mg,1.73mmol）を無
水アセトニトリル（10ml）−無水メチレンクロライド
（10ml）混液に溶解し、ジメチルアミノピリジン（DMA
P）（10mg,0.08mmol）を加え、N2気流下−35℃にてジシ
クロヘキシルカーボジイミド（DCC）（428mg,2.08mmo
l）の無水メチレンクロライド（10ml）溶液を滴下、−3
0℃で10時間撹拌する。溶媒留去の後、得られる残留物
をジエチルエーテルに溶解し、セライト濾過によりN,
N′−ジシクロヘキシルウレアを除去する。濾液を飽和K
HSO4水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄する。無水Na2SO4で
乾燥後、溶媒留去する。得られる残留物をシリカ ゲル
を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィに付し、ベ
ンゼン−アセトン（4:1 v/v）溶出部より半エステルを
無色結晶として得る。ベンゼンより再結晶し目的物（54
1mg,98％）を.m.p.111〜112℃の無色針状晶として得
る。IRνmax（KBr）cm-1:1695（Ｃ＝０）,1748（Ｃ＝
０）;NMR（CDCl3）δ:0.87［3H,d,J＝6.9Hz,CH−CH3］,
1.20,1.32［各3H,各s,2×Ｃ−CH3］,2.31,2.72［各1H,
各d,J＝18.0Hz,2×CH−CO2H］,4.93［1H,dt,J＝4.8Hz,1
1.4Hz,CH−O2C］,7.22〜7.41［5H,m,5×Ar−Ｈ］;MS（m
/z）:318（M+）;High MS（m/z）：計算値C19H26O4:318.
1831.実測値:318.1838 ｂ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル，ベンジルマロン酸ジエステル ジイソプロピルアミン（0.27ml,1.88mmol）の無水THF
（2ml）溶液に、空気気流下−78℃にて −ｎ−ブチルルチウム−ヘキサン（0.85ml,1.38mmol）
を加え、同温で30分撹拌する。ａ）で得られた化合物
（200mg,0.63mmol）の無水THF（4ml）溶液を滴下し、同
温で30分撹拌する。次いでベンジルブロマイド（1.0ml,
8.4mmol）を滴下し、−25℃で12時間撹拌する。反応終
了後、反応溶液に５％KHSO4水溶液を加え、メチレンク
ロライドで抽出する。抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄
し、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を留去して、半エステ
ル（230mg,89％）を無色油状物として得る。この油状物
は精製することなく次の反応に付した。
上記半エステル（230mg,0.56mmol）を実施例１のａ）
と同様の反応に付し、シリカ ゲルを用いたフラッシュ
カラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサン−ジエチル
エーテル（95:5 v/v）溶出物より目的物（219mg,93％）
を無色油状物として得る。この油状物は、室温で数日放
置することにより異性化晶出をおこし、m.p.62〜63℃の
無色プリズム晶を得る。▲〔α〕25 D▼−6.29゜（Ｃ＝
0.26,CHCl3）.IRνmax（neat）cm-1:1730（Ｃ＝０）,17
48（Ｃ＝０）;NMR（CDCl3）δ:0.85［3H,d,J＝6.5Hz,CH
−CH3］,1.12,1.17［各3H,各s,2×Ｃ−CH3］,3.00〜3.0
7［2H,m,CH2C6H5］,3.61,3.67［3H（9.7:3），各s,CO2C
H3］,4.81［1H,dt,J＝4.6Hz,11.0Hz,CH−O2C］,7.10〜
7.31［10H,m,10×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:422（M+）；元素
分析：計算値C27H34O4:C,76.74;H,8.11.実測値:C,76.7
9;H,8.07 ｃ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル,2−ベンジル−２−フロオロマロン酸ジエ
ステル ｂ）で得られた化合物（101mg.0.24mmol）を −LHMDS（0.48ml,0.48mmol）及びFTMPOTf（152mg,0.52m
mol）を用いて実施例１のｂ）と同様の反応に付し、生
成比1.6:1の二種の目的フッ化物（94mg,88％）を無色油
状物として得る。IRνmax（neat）cm-1:1752（Ｃ＝
０）;NMR（CDCl3）δ:0.81［3H,d,J＝8.0Hz,CH−CH3］,
3.16〜3.43［2H,m,CH2C6H5］,3.74,3.77［3H（1.6:
1），各s,CO2CH3］,4.84〜4.93［1H,m,CH−O2C］,7.13
〜7.32［10H,m,10×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:440（M+） 〔発明の効果〕 以上のように、この発明は、フッ素原子を不斉炭素上
に持つ第四級炭素化合物およびその製法を開示した。こ
れらこの発明化合物は、さまざまな含フッ素医薬品およ
び農薬の合成に有用な出発物質となる。
と同様の反応に付し、シリカ ゲルを用いたフラッシュ
カラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサン−ジエチル
エーテル（95:5 v/v）溶出物より目的物（219mg,93％）
を無色油状物として得る。この油状物は、室温で数日放
置することにより異性化晶出をおこし、m.p.62〜63℃の
無色プリズム晶を得る。▲〔α〕25 D▼−6.29゜（Ｃ＝
0.26,CHCl3）.IRνmax（neat）cm-1:1730（Ｃ＝０）,17
48（Ｃ＝０）;NMR（CDCl3）δ:0.85［3H,d,J＝6.5Hz,CH
−CH3］,1.12,1.17［各3H,各s,2×Ｃ−CH3］,3.00〜3.0
7［2H,m,CH2C6H5］,3.61,3.67［3H（9.7:3），各s,CO2C
H3］,4.81［1H,dt,J＝4.6Hz,11.0Hz,CH−O2C］,7.10〜
7.31［10H,m,10×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:422（M+）；元素
分析：計算値C27H34O4:C,76.74;H,8.11.実測値:C,76.7
9;H,8.07 ｃ）メチル，（1R,3R,4S）−８−フェニル−ｐ−メンタ
ン−３−イル,2−ベンジル−２−フロオロマロン酸ジエ
ステル ｂ）で得られた化合物（101mg.0.24mmol）を −LHMDS（0.48ml,0.48mmol）及びFTMPOTf（152mg,0.52m
mol）を用いて実施例１のｂ）と同様の反応に付し、生
成比1.6:1の二種の目的フッ化物（94mg,88％）を無色油
状物として得る。IRνmax（neat）cm-1:1752（Ｃ＝
０）;NMR（CDCl3）δ:0.81［3H,d,J＝8.0Hz,CH−CH3］,
3.16〜3.43［2H,m,CH2C6H5］,3.74,3.77［3H（1.6:
1），各s,CO2CH3］,4.84〜4.93［1H,m,CH−O2C］,7.13
〜7.32［10H,m,10×Ar−Ｈ］;MS（m/z）:440（M+） 〔発明の効果〕 以上のように、この発明は、フッ素原子を不斉炭素上
に持つ第四級炭素化合物およびその製法を開示した。こ
れらこの発明化合物は、さまざまな含フッ素医薬品およ
び農薬の合成に有用な出発物質となる。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中Ｒはアルキル基、フェニル基またはベンジル基を
示す。） で表わされる含フッ素化合物。 - 【請求項２】一般式（II） （式中Ｒはアルキル基、フェニル基またはベンジ基を示
す。） で表わされる化合物に、フッ素化試薬によりフッ素原子
を導入することを特徴とする請求項１に記載の一般式
（Ｉ）の化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14865890A JP2771678B2 (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 含フッ素化合物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14865890A JP2771678B2 (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 含フッ素化合物およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0441461A JPH0441461A (ja) | 1992-02-12 |
| JP2771678B2 true JP2771678B2 (ja) | 1998-07-02 |
Family
ID=15457733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14865890A Expired - Fee Related JP2771678B2 (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 含フッ素化合物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2771678B2 (ja) |
-
1990
- 1990-06-08 JP JP14865890A patent/JP2771678B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0441461A (ja) | 1992-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4147516B2 (ja) | 新規な中間体化合物および光学活性オクタン酸誘導体の製造方法 | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| JP2771678B2 (ja) | 含フッ素化合物およびその製造法 | |
| JP3777408B2 (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
| US5334730A (en) | Process for the preparation of optically active carboxylic acids and amide intermediates | |
| JPH0558970A (ja) | 含窒素ペルフルオロカルボン酸の光学活性体及びその製造方法 | |
| KR950013082B1 (ko) | (r)-2-하이드록시-4-페닐부티르산 및 에스테르의 제조 및 분리방법 | |
| KR930004511B1 (ko) | α-할로알카노익산 라세미 혼합물의 광학 분할방법 | |
| JP2533110B2 (ja) | 光学活性な含フツ素ジオ−ル誘導体 | |
| JP3494465B2 (ja) | 光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JP2765575B2 (ja) | 置換シクロペンテノン及び置換シクロヘキセノン誘導体の製造法 | |
| JP4123540B2 (ja) | ２―オキソ―３―オキサビシクロ［３，１，０］ヘキサンの製造法 | |
| WO1997016417A1 (en) | Novel sulfamate compound containing carbamoyl group | |
| FR2751652A1 (fr) | Derives du thienylcyclohexane, des procedes pour leur preparation et leur utilisation en tant que produits industriels nouveaux pour la synthese de derives thienylcyclohexyles | |
| JP2791694B2 (ja) | 分子中にフッ素原子を有する光学活性化合物 | |
| JPH09295948A (ja) | 含フッ素化合物の製造方法 | |
| JPH08231469A (ja) | シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPS6025956A (ja) | ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸メンチルエステル | |
| JPH0499759A (ja) | （ｅ）―２―アルケン―４―イニルスルホナート誘導体及びその製造法 | |
| JPH10101640A (ja) | 新規チオエステル | |
| JPH04316538A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 | |
| JPH02311473A (ja) | 縮環性ラクトン及びその製造法 | |
| JPH11171815A (ja) | 光学活性アシロイン化合物の製造方法 | |
| JPH069549A (ja) | 光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH06293733A (ja) | 新規光学分割剤ｎ−シンナモイルプロリン誘導体及びそのアルカリ塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |