JPS6025956A - ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸メンチルエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） ％式％ テ示すしる２、２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
ボン酸−光学活性メンチルエステルに関する。

本発明に係る前記式（１）で示されるシクロプロパンカ
ルボン酸誘導体は、光学活性な２．２−シメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸を製造するための重要な中間
体として有用である。

２．２−ジメチルシクロプロパン−１−カルホン酸は農
医薬中間体として重要な化合物である。例えば、該カル
ボン酸と置換−２−シクロベンテノン−４−オールある
いは置換フルフリルアルコール等のアルコールとのエス
テルは人畜に対して低毒性で、害虫に対して速効性の殺
虫剤として有用なピレスロイド系殺虫剤と呼ばれるエス
テルと同様な作用を示すことが知られている（英国特許
第１．２６０．８４７号明細書）。

またβ−ラクタム系抗生物質の生体内分解酵素阻害剤の
構成成分としても用いられるものである（化学と生物、
１９．２０４（１９８１））。

かかる用途には光学活性体の使用が望ましい場合が多い
。

本発明はかかる有用な２．２−ジメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸の光学異性体を有利に製造するために
重要な新規化合物を提供するものである。

２．２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸は通
常の合成法ではラセミ体すなわち（ト）体として合成さ
れるため、所望の光学異性体を取得するためにはさらに
光学活性有機塩基等を用いて光学分割する必要があった
。

光学活性ｊ、ｒ　２　、２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸の製造方法としては、ｄｌ−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸を光学分割する方法が知られ
ており、 １）キニーネによる分割（特開昭５５−５１０２８号公
報） ２）ｄ−またはＬ−α−フェネチルアミンによる分割（
英国特許第１．２６０．８４７号明細書）が公知である
。

しかし、前者の方法は分割剤としては非常に高価で、し
かもその供給が不安定なキニーネを使用しなければなら
ないうえ、収率も低いという問題があり、また後者の方
法は旋光度がｄ一体は＋６５°、を一体は一７２°とい
う光学純度の低いｄ−またはｔ−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸しか得られないという問題があり
、これらの方法はいずれも光学純度の高いｄ−またはＬ
−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を工業的
に有利に得る方法とは言い難い。

しかるに本発明者らは前記式（１）で示される新規化合
物、即ち、２．２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
ボン酸−光学活性メンチルエステルが光学活性２．２−
ジメチルシクロプロパー１−カルボン酸を効率よく製造
するに好都合な誘導体であることを見い出し、さらに種
々検討を加えて本発明を完成した。　すなわち、該カル
ボン酸のｄ７！またはｄとｔの任意の割合の混合物とｔ
またはｄ−メントールとから成るエステルより一方の対
掌体のカルボン酸のエステルを分離することが可能とな
る。かかる分離方法としてはシリカゲルあるいはアルミ
ナ等の充填カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィーなどが可能である。

さらにはある適当な条件下で一方の対掌体の分別結晶化
が極めて好都合に行われる。

かくして得られた一方の光学活性該カルボン酸のメンチ
ルエステルからは、立体保持的ニ加水分解することによ
り、光学活性な２゜２−ジメチルシクロプロパン−１−
カルボン酸を高純度で得ることができ、また、残りの対
掌体のエステルは所望によりラセミ化することができる
ので、これを繰り返すことにより、一方の光学活性２．
２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を効率よ
く製造することが可能となった。

以上に述べた方法は次の反応工程式で示すことができる
。

Ｃ！Ｈａ　０Ｈｓ （酸ハライドまたは酸無水物） ｄ　−マｆ：：はＬ−２，２−ジメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸メンチル ＋ ｄ　−マｔニーはｔ−２，２−ジメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸 前記式（１）で示される本発明シクロプロパンカルボン
酸の製造法およびそれを重要中間体とする光学活性２．
２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造法につい
て、以下に詳細に説明する。尚、ここで用いる記号ｄ−
，，４−はエステルを構成する酸またはアルコールに関
する光学異性を表わすものであってエステルの光学異性
を表わすものではない。

２．２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸メン
チルエステルは該カルボン酸の酸ハライドまたは酸無水
物とｔまたはｄ−メントールとを反応せしめて合成する
ことができる。

該カルボン酸ハライドは該カルボン酸と塩化チオニル、
塩化スルフリル、塩化オキザリル、ホスゲンあるいは塩
化リン等を反応することにより、酸クロライドとして、
あるいは臭化リン、臭化チオニル等を反応することによ
って酸ブロマイドとして得られる。

また該カルボン酸無水物は該カルボッ酸を無水酢酸、塩
化アセチル等と反応することによって得られる。ここで
用いる酸ハロゲン化剤あるいは脱水剤は原料のカルボン
酸１モルに対して１〜４モルを用い約１５°Ｃから１０
０°Ｃの温度で実施することができる。このときの溶媒
としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水
素、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ジクロルメタン等の
ハロゲン化炭化水素等の反応に関与しないものを用いる
ことができる。

得られた酸ハライドあるいは酸無水物に一２０°Ｃから
６０℃の温度でｄ又はｔ−メントールを作用させてジア
ステレオマーエステルを合成する。溶媒としては上記と
同様の溶媒、即ち、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、／
’％　ロゲン化炭化水素等の反応に関与しないものを用
いることができる。必要により脱酸剤としてピリジン、
トのメンチルエステルとしては４種のジアステレオマー
が存在する。この中、該カルボン酸のｄ体のｔ−メンチ
ルエステルと４体のｄ−メンチルエステルは常温付近で
結晶性であるのに対し、該カルボン酸のｄ体のｄ−メン
チルエステルと４体のｔ−メンチルエステルは常温付近
で油状性である。すなわち、ラセミ該カルボン酸とＬ−
メントールとから得られるジアステレオマーエステルは
該カルボン酸のｄ体のジアステレオ、マーが結晶性であ
り、一方ｄ−メントールとから得られるジアステレオマ
ーエステルは該カルボン酸の４体のジアステレオマーが
Ｍａｌであるので油状部と結晶部を分離することにより
目的とする異性体の光学分割を好都合に行なうことがで
きる。異性体の分離についてさらに説明すれば、ジアス
テレオマーの分離精製はクロマトグラフィーによっても
できるが、分別結晶化の方法が採られる。分別結晶化は
無溶媒下あるいは溶媒存在下に行なうが、通常は溶媒を
用いる。このとき用いる溶媒としては結晶部の温度によ
る溶解度差の大きいものがよく、このような溶媒として
はヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素、メタノール、
エタノール等のアルコールおよびこれらの含水溶媒また
はこれらの混合牛 溶媒が適当である。晶析温度は約合０°Ｃ乃至０°Ｃ付
近が操作性の面から好ましい。

得られた光学活性な該カルボン酸エステルは所望により
、塩基性含水条件下で加水分解され、光学活性を保持し
た目的化合物であるｄ−２゜２−ジメチルシクロプロパ
ン−１−カルボン酸またはｔ−２，２−ジメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸を与える。加水分解に用いる
塩基としてはカルボン酸エステルを加水分解する際に通
常用いられる塩基が使用され、その量はエステル１モル
に対し１〜４モルであるっ反応温度としては５０°Ｃか
ら還流条件下で実施される。反応時間は反応条件と関係
するが、通常０．５時間から１０時間で十分である。溶
媒は水ノ他、メタノール、エタノールなどの有機溶媒と
水との混合溶媒を用いることもでき、界面活性剤を添加
することもできる。

反応後、光学活性なメントールを中性物として回収した
のち、水層を酸析、抽出すると光学活性を保持した２、
２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を得るこ
とができる。

光学分割した残りの対掌体に富むジアステレオマーエス
テルは以下に述べる方法によって該カルボン酸部分のみ
を選択的にラセミ化することができる。

すなわち、当該カルボン酸のメンチルエステルをアルカ
リ金属もしくはその水素化物またはそれらの分散体、あ
るいはアルカリ金属アルコラードで処理することにより
副反応を伴なうことなく、効率よくラセミ化できる。さ
らに説明すればラセミ化の方法は、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、あるいはナトリウム−
カリウムのような２種以上のアルカリ金属の合金を触媒
として該カルボン酸エステルをラセミ化するものである
。この場合、前記アルカリ金属を媒体中に微粒子化した
所謂アルカリ金属分散体の製法は公知であり、分散媒体
とシテトルエン、キシレン、ワセリン、ナフタレン、ア
ンスラセン、鉱油などにアルカリ金属を分散せしめた状
態のものや、アルミナ、シリカゲル、活性炭などの多孔
性担体に担持した状態のものを用いることにより、反応
は一層円滑に進行する。さらに本発明の方法は、前記ア
ルカリ金属の水素化物すなわち水素化リチウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物
を触媒として用いることもできる。

アルカリ金属水素化物はどんな形態のものでも使用する
ことができるが、微粉末状にして用いれば更に効果をあ
げることができろ。鉱油に分散したアルカリ金属水素化
物は実用化されているが、このような分散剤を除くこと
なしに反応を充分に行なうことができるう またアルカリ金属アルコラードの例を挙げれメチ−エ ばナトリウムメミ＃フート、ナトリウムメチラート、カ
リウムｔｅｒｔ−ブチラード等である。

必要な触媒の量は原料の光学異性体比率、反して通常は
□　半型乃至一当段の範囲であ１０００　２ 溶媒は特に必要としないが用いる場合は本ラセミ化反応
を阻害しない溶媒を選択する。かかる溶媒としては、飽
和炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル類が挙げられる
。またこれらの混合溶媒も使用できる。

本反応は外圧に関係な〈実施でき、常圧下、加圧下いず
れの条件でも反応は進行する。反応系より水分を排除す
るため、反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下
に行なうことが好ましい。

反応温度は通常２０°Ｃ〜２００°Ｃより好ましくは５
０〜１７０°Ｃの範囲である。

反応時間は触媒の量、加熱温度等の反応条件によって異
なるが通常数分から数１０時間内で目的を達成すること
ができる。かくして得られたラセｉ体の該カルボン酸の
エステルに既述の分割精製を施せば目的とする光学活性
す２，２−シメチルシクロプロパン−１−カルボン酸ヲ
得ることができる。

以上詳述したように２．２−ジメチルシクロプロパン−
１−カルボン酸−光学活性−メンチルエステルより有用
な光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
ボン酸誘導体を効率よく製造することができる。

次に実施例によって本発明を説明する。

実施例１ ５　Ｑ　ｍＡのフラスコにｄｔ−２，２−ジメチルシク
ロプロパン−１−力Ｊレボン酸５．Ｏｆｉこｎ−ヘキサ
ン５．０ｇとジメチルホＪレムアミド１滴を加え７０°
Ｃに加熱、攪拌しながら滴下ロートより塩化チオニル７
、８２９とｎ−ヘキサン２．Ｏｇの混合液を滴下した。

同温度で３時間攪拌したのち、反応液を減圧下をこ留去
し、残留液を、蒸留すると沸点５８〜６０°Ｃ／４０、
ｕＩＨｇ　で５．２８ｆのｔｉｔ−２，２−ジメチＪレ
ジクロプロパンー１−カルボン酸クロライドを得た。

１００　ｍＬのフラスコにｌ−メントール５．６ｙと塩
化メチレン２５ｇとピリジン４．３ｇを加え水冷下に攪
拌しながら滴下ロートより上記酸クロライド留出液５．
Ｏｇと塩化メチレン５、Ｏｇの混合液を滴下した。同温
度で１時間攪拌したのち、室温下で一夜静置した。

反応後、反応液に１０％塩酸水溶液９．２ｇを加えて洗
浄し、有機層を水洗後１，５％水酸化ナトリウム水溶液
５．Ｏｆを加え洗浄し、水洗後減圧下に濃縮し８．５７
の残留液を得た。

このものを蒸留すると沸点６８〜７２°Ｃ１０、１ｗｎ
Ｈｇで８．３１のｄＬ　２．２−シｌチルーシクロプロ
パンー１−カルボン酸−ｔ−メンチルエステルを得た。

このものは結晶化し融解域５５〜６１°Ｃ１旋光度は〔
α）２６−６０．５゜（ｃ　＝　ｌ、　Ｑ、ＥｔＯＨ）
であった。

実施例２ ５０　ｍｌのフラスコに実施例１で得たｄｔ−２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−４−メンチ
ルエステル６、ｏｙｆｔ加えｎ−ヘキサンより分別結晶
化したところ２．１ｆのｄ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸−ｔ−メンチルエステルを得た
。このものはガスクロマトグラフィーにて光学異性体比
率を測定したところｄ−２・２−シメチルシクロプロパ
ン−１−カルボン酸−ｔ−メンチルエステル９７．２％
、ｔ−２゜２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン
酸−４−メンチルエステル２．８％であった。

また炉液を同様に分析したところそれぞれ２４．５％、
７５．５％であった。

結晶は再度分別結晶化したところ光学異性体比率が１０
０：０のｄ、−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−
カルボン酸−６−メンチルエステルが得られた。このも
のの融点は７４−７５．５°Ｃで旋光度は〔α）、＋ｌ
、２゜（Ｃ＝０．９６５　、　ＥｔＯＨ）であった。

参考例１ ２５　ｍＡのフラスコに実施例２で得たｄ−２，２−ジ
メチルシクロプロパン−１−カルボンＶ−ｔ−メンチル
エステル０．５ｆと１０％水酸化すｈ　ＩＪウム水溶液
１，２ｇを加えて２時間還流下に攪拌した。

反応後、反応液を水で希釈し塩化メチレンで中性物を２
回抽出した。水層は塩酸酸性にした後、塩化メチレンで
カルボン酸を２回抽出した。有機層を水洗し、硫酸ソー
ダを加えて乾燥し−た後溶媒留去し０．２１ｆの残留液
を得た。このものをクーゲルロールにて蒸留シ、１３５
〆１４０°Ｃ／２０閣Ｈｆで０．２０ｆの留出液を得た
。

このものはガスクロマトグラフィー、赤外線１１収スペ
クトルからｄ−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−
カルボン酸であることが確認され、その旋光度は〔α〕
、＋ｔｇｔ。２゜（Ｃ＝２．０゜ＥｔＯＨ）であった、 また中性物抽出液は水洗後溶媒留去し０−ａＯｆの無色
結晶を得た。このものはガスクロマトグラフィー及び赤
外線吸収スペクトルからｔ−メントールであった。

実施例３ ２５　ｍｌのフラスコ１ａｔ−２，２−ジメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸ｔ−メンチルエステル５．０
ｇとメタノール２０ｙを加え５０°Ｃに加熱し、均一な
溶液にしてから徐冷し水冷下に保持したのち、析出した
結晶を沖取した。結晶を乾燥し重量を測定すると１．９
５１であった。このものの光学異性体比率をガスクロマ
トグラフィーにて測定したところ、６体９３．４％を体
６．６％であった。同様にして濁液中の該エステルの光
学異性体比率をめたと仁ろ、４体２２．３％、を体７７
．７％であった。

参考例２ ２５　ｍ４フラスコに窒素気流中でｄ−２゜２−ジメチ
ルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｔ−メンチルエス
テル２４．９％、Ｌ−２，２−ジメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸−６−メンチルエステル７６．１％ヨ
リする該カルボン酸エステル０，５ｇとカリウム−ｔａ
ｒｔ−ブチラード０．０２２９を加え１２０°Ｃで１時
間保った。反応液をそのままクーゲルロールにて蒸留し
０．４８ｇの無色透明油状物を得た。このものはしばら
くすると結晶化しガスクロマトグラフィーによる分析の
結果ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルホ
ン酸−ｔ−メンチルエステル４８．０％、ｔ−２，２−
ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｔ−メンチ
ルエステル５２．０％からなり、旋光度〔α）２８−６
　Ｂ、９゜（ｃ　＝　１．０４　、　ＥｔＯＨ）、融解
域５５〜６０℃を示した。

実施例４ 実施例１と同様にしてａｔ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボンａ５．ｏｆから５．２ｙのｄｔ−
２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸クロ
ライドを得た。

１００　ｍｌのフラスコにｄ−メントール５．６ｇと塩
化メチレン２５１とピリジン４．３１を加え実施例１と
同様にして５．０ｇの上記酸クロライドと５．Ｏｇの塩
化メチレンの混合液を反応させ８．３ｇのｄｔ−２，２
−ジメチルシクロプロパン−１−カルボンｆｉ−ｄ−メ
ン〜７２°Ｃ／　０．１　ｔａＪｌｆ、融解域５４〜６
１°Ｃ旋光度〔α：）、＋６０．２°（ｃ　＝　ｌ、　
Ｑ　、　ＥｔＯＨ）であった。

ロプロパンー１−カルボン酸−ｄ−メンチルエステル６
、Ｏｆを用いて実施例２と同様にしてｎ−ヘキサンから
分別結晶化したところ、２、Ｏｆの１−２．２−ジメチ
ルシクロプロパン−１−カルボン酸−ｄ−メンチルエス
テルが得られこのものの光学異性体比率はｔ：ｄ（該カ
ルボン酸部分の光学活性）＝９７．０：８．０であった
。

またｔ液は２４．４　：　７５．６であった、このもの
を再度ｎ−ヘキサンより再結晶したところ光学異性体比
率が９９．８：０．２のｔ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸−ｄ−メンチルエステルが得ら
れた。このものの融点は７４〜７５．５℃、旋光度は〔
α）Ｄ　−１，２°　（ｃ　＝　１．　ｇ　、　ＥｔＯ
Ｈ）であった。

実施側番 ａｚ−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン
１ｌ−ｔ−メンチルエステル２．７ｇを室温で８．０ｍ
Ｌの８０％メタノール水溶液を加えてかきまぜたのち吸
引沖過した。

結晶部はＬＯｍＬの３０％メタノール水溶液で２回洗浄
沖過したつ洗液は先のｒ液と合わせだ。結晶部の畳量は
１．２１でありこのもののガスクロマトグラフィーによ
る光学異性体比率（該カルボン酸部分の光学活性）はｄ
：　Ｌ＝９５．４　：　４．６であった。

炉液を濃縮すると油状物１．５ｇが得られた。

このもののガスクロマトグラフィーによる該カルボン酸
の光学異性比率はｄ：ｚ＝１８．７：８６．８であった
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　式（１） で示すしる２、２−ジメチルシクロプロパン−１−カル
   ボン酸−光学活性メンチルエステステルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。