JP2003260363A - 新規キラル銅触媒とそれを用いたn−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
新規キラル銅触媒とそれを用いたn−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法Info
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Abstract
する効率よく、簡便な立体選択的Mannich型反応を可能
とする触媒系を提供する。 【解決手段】 次式(I) 【化1】 (ただし、R1およびR2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である)で表される
ことを特徴とする新規キラル銅触媒を用いる。
Description
触媒とそれを用いたN−アシル化アミノ酸誘導体の製造
方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の
発明は新規キラル銅錯体と、それを用いてエナンチオ選
択性高くN−アシル化アミノ酸誘導体を製造する不斉Ma
nnich型反応に関するものである。
アセチルアミノ酸誘導体が存在する。例えば、カルシウ
ム拮抗性を有する蘭藻類Scytonema sp. (strain U-3-3)
の主な代謝生成物であるScytonemin A(Helms, G.L; Mo
ore, R.E., Niemczura, W.P., Patterson, G.M.L., Tom
er,K.B., Gross, M.L., J.Org.Chem. 1998, 53, 129
8)、Theonella属の海生海綿体由来の抗菌性ペプチドで
あるTheonellamide F(Matusnaga, S., Fusetani, N.,
Hashimoto, K., Walchli, M., J.Am.Chem.Soc. 1989, 1
11, 2582)、スフィンゴ脂質(Dickson, R. C. Annu. R
ev. Biochem. 1998, 67, 27)を始めとする多くのもの
が単離、報告されている(Humphrey, .M., Chamberlin,
A.R., Chem. Rev. 1997, 97, 2243; von Dohren, H., K
eller, U., Vater, J.,Zocher, R. Chem. Rev. 1997, 9
7, 2675; Koltr, T., Sandhoff, K. Angew.Chem., Int.
Ed. 1999, 38, 1532など)。
におけるスフィンゴミエリン(SM)合成に特異的に作
用し、スフィンゴ脂質の細胞内輸送を抑制する物質とし
て報告されている、セラミド類似体のN-(3-Hydroxy-1-h
ydroxymethyl-3-phenylpropyl)dodecanamide(HPA−
12)(Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishita
ni, H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S,
Hanada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002)
に注目した。このような物質を立体選択性高く合成する
ことができれば、スフィンゴミエリン(SM)合成サイ
トから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、
細胞死を抑制することが可能となると期待される。
似化合物を化学合成によって生産する方法としては、α
−イミノエステルとエノラートの立体選択的Mannich型
反応(Kobayashi, S., Ishitani, H. Chem. Rev. 1999,
99, 1069)が効率的である。発明者らは、最近、ジル
コニウム触媒による立体選択的Mannich型反応方法を開
発し、報告している(Ishitani, H., Ueno, M., Kobaya
shi, S. J.Am.Chem.SOc. 1997, 119, 7153; Kobayashi,
S., Ishitani, H., Ueno, M. J.Am.Chem.Soc.1998, 12
0, 431; Ishitani, H., Ueno, M., Kobayashi, S. J.A
m.Chem.Soc. 2000, 122, 8180; Kobayashi, S., Ishita
ni, H., Yamashita, Y., Ueno, M., Shimizu, H. Tetra
hedron 2001, 57, 861)。また、α−イミノエステルの
不斉マンニッヒ反応に関しても多くの報告がなされてい
る(例えば、Hagiwara, E., Fujii, A., Sodeoka, M.
J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 2474; Ferraris, D., Youn
g,B., Dudding, T., Lectka, T. J.Org.Chem. 1999, 6
4, 2168他)。
物からN−保護基をはずし、さらにアシル化する必要が
あり、煩雑な操作を要するものであった。
−アシルイミノエステルをエノラートと反応させてN−
アシル化アミノ酸誘導体を直接得る方法が検討された。
しかし、出発物質として用いられるN−アシルイミノエ
ステルの多くは、不安定であり、有機合成への適用範囲
が限定されていたのが実情である。
おりの問題点を解決し、N−アシルイミノエステルを出
発物質とする効率よく、簡便な立体選択的Mannich型反
応を可能とする触媒系を提供することを課題としてい
る。また、この出願の発明は、このような触媒を用いて
スフィンゴミエリン合成サイトから小胞体へのセラミド
輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制する(1R,
3R)N−(3−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−
3−フェニルプロピル)ドデカンアミド(HPA−1
2)を始めとするN−アシル化アミノ酸誘導体の製造方
法をも提供する。
のとおりの課題を解決するものとして、まず、第1に
は、次式(I)
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る)で表されることを特徴とする新規キラル銅触媒を提
供する。
ロメタンスルホン酸銅と次式(II)
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る)で表される配位子を混合して得られる新規キラル銅
触媒を提供する。
がフェニル基である前記いずれかの新規キラル銅触媒
を、第4には、R2が1−ナフチル基である前記いずれ
かの新規キラル銅触媒を提供する。
ナンチオ選択的にN−アシル化アミノ酸誘導体を製造す
る方法であって、次式(III)
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である)で表さ
れるN−アシルイミノエステルと、次式(IV)
い芳香族炭化水素基、R6はトリアルキルシリル基、R7
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
である)で表されるシリルエノールエーテルを、次式
(I)
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る)で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させること
を特徴とするN−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を
提供する。
ンチオ選択的にN−アシル化アミノ酸誘導体を製造する
方法であって、次式(III)
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である)で表さ
れるN−アシルイミノエステルと、次式(IV)
い芳香族炭化水素基、R6はアルキル基、R7は水素原子
または置換基を有していてもよい炭化水素基である)で
表されるアルキルビニルエノールエーテルを、次式
(I)
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る)で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させ、酸処
理することを特徴とするN−アシル化アミノ酸誘導体の
製造方法を提供する。
媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式(II)
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る)で表される配位子を混合して得られる前記いずれか
のN−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
ラル銅触媒において、R1がフェニル基である前記いず
れかのN−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を、第9
には、キラル銅触媒において、R2が1−ナフチル基で
ある前記いずれかのN−アシル化アミノ酸誘導体の製造
方法をも提供する。
(III)
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である)で表さ
れるN−アシルイミノエステルと、次式(IV)
い芳香族炭化水素基、R6はトリアルキルシリル基、R7
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
である)で表されるシリルエノールエーテルを、次式
(I)
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る)で表される新規なキラル銅触媒の存在下に反応させ
ることにより、エナンチオ選択的にN−アシル化アミノ
酸誘導体を製造する。また、シリルエノールエーテルの
代わりに、前記(IV)におけるR6がアルキル基である
アルキルビニルエーテルを用いた場合には、N−アシル
イミノエステルと前記のキラル銅触媒の存在下に反応さ
せた後、酸処理させれば、エナンチオ選択性高くN−ア
シル化アミノ酸誘導体が製造される。
オロメタンスルホン酸銅と次式(II)
して得られるものであり、単離されたものを触媒として
用いてもよいし、反応溶液中でin situで錯形成させ、
調製してもよい。
において、R1およびR2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基であり、とくに限定
されない。具体的には、フェニル基、1−ナフチル基、
2−ナフチル基等の芳香族炭化水素基、あるいは、4−
メチルフェニル基、3,5−ジメチルフェニル基、3,
5−ジtブチルフェニル基、4−クロロフェニル基、
3,5−ジクロロフェニル基等の置換基を有する芳香族
炭化水素基が好ましく例示される。後述の実施例からも
明らかなように、発明者らの研究によれば、とくに、R
1がフェニル基でR2が1−ナフチル基である新規キラル
銅触媒は、不斉Mannich型反応における生成物の収率や
エナンチオ選択性が高くなり、好ましい。
導体の製造方法において、次式(III)
およびR4は、いずれも鎖状炭化水素基であり、メチ
ル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチ
ル、i−ブチル、t−ブチル等のアルキル基が例示され
る。これらの置換基は、不斉Mannich型反応の生成物で
あるN−アシル化アミノ酸誘導体に反映されることか
ら、目的とするN−アシル化アミノ酸誘導体に応じて適
宜選択すればよい。例えば、後述のHPA−12を生成
する場合には、R3をC11H23とすればよい。一方、R4
については、反応の障害にならなければとくに限定され
ないが、例えばメチルやエチル等の短鎖アルキル基とす
ることができる。
導体の製造方法は、前記のN−アシルイミノエステル
は、次式(IV)
において、R5は置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基であり、具体的には、フェニル、1−ナフチル、
2−ナフチル、4−メチルフェニル、3,5−ジメチル
フェニル、4−クロロフェニル等が例示される。また、
R7は水素原子であってもよいし、メチル、エチル、n
−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、
t−ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基等の炭化水素基や、これらにハロゲン、S、N、O
等のヘテロ原子や置換基が結合した基から選択される。
一方、R6については、トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基等のトリアルキルシリル基とすることもでき
るし、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、
n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル等のアルキル基と
してもよい。R6がトリアルキルシリルエーテルの場合
には、(IV)はシリルエノールエーテルとなり、アルキ
ル基の場合には、(IV)はアルキルビニルエーテルとな
る。(IV)では、とくに、R 5は不斉Mannich反応後に生
成物のN−アシル化アミノ酸誘導体中に残留することか
ら、目的とするN−アシル化アミノ酸誘導体に応じてR
5を適宜選択すればよい。例えば、後述のHPA−12
を最終目的物とするならば、R5をフェニル基とすれば
よい。
導体の製造方法において、反応物であるN−アシルイミ
ノエステルとシリルエノールエーテル(またはアルキル
ビニルエーテル)は、試薬として市販されているものや
公知の有機合成方法により合成、単離されるものを用い
てもよいし、化合物の単離が難しいものや不安定なもの
については、Mannich型反応に際してin situで合成して
用いてもよい。
ミノ酸誘導体の製造方法において、Mannich型反応は、
前記の新規キラル銅触媒の存在下で行われるものであれ
ばよく、その反応条件はとくに限定されない。例えば、
反応は、各種の有機溶媒中で行われることが好ましい。
溶媒は、出発物質であるN−アシルイミノエステルやシ
リルエノールエーテル(またはアルキルビニルエーテ
ル)、そして触媒を溶解できるものであればよく、反応
温度において固化あるいは分解しないものであればよ
く、とくに限定されない。例えば、クロロホルムやジク
ロロメタン等の含ハロゲン溶媒等が例示される。反応温
度は、各反応物質が安定で触媒がとくに効率的に作用す
る温度範囲であればよく、好ましくは室温以下の低温、
より好ましくは、−100℃〜室温程度とする。さら
に、具体的な反応操作については、一般的な化学反応に
おいて実施される攪拌、分離、精製等の操作が適用でき
る。
いてさらに詳細に説明する。もちろん、この出願の発明
は、以下の実施例に限定されるものではないことはいう
までもない。
示した。
は、特記しない限り、CDCl3中でJEOL JNM-LA300、J
NM-LA400、またはJNM-LA500スペクトロメーターにより
測定した。1Hでは、テトラメチルシラン(TMS)を内部
標準として用いた(δ=0)。また、13Cでは、CDC
l3を内部標準として用いた(δ=77.0)。
クトロメーターを用いて測定した。
定した。
LC-10AT(液体クロマトグラフ)、SHIMADZU SPD-10A
(紫外線検知機)、およびSHIMADZU C-R6Aクロマトパッ
クを用いて行った。
トルはSHIMADZU GC-17AおよびSHIMADZU GCMS-QP5050Aを
用いて測定した。
60 (Merck社)で、また薄層クロマトグラフィーは、Wak
ogel B-5F(和光純薬)を用いて行った。
ラス機器を用いて行った。
応するα−クロログリシン誘導体(Schmitt, M., Bourg
uignon, J., Barlin, G.B., Davies, L.P. Aust. J. Ch
em.1997, 50, 719)より得た。 <実施例1> 新規キラル銅触媒を用いたN−アシルイ
ミノエステルとアセトフェノン由来のシリルエノールエ
ーテルのMannich型反応 次式(A)にしたがって、N−アシルイミノエステルと
アセトフェノン由来のシリルエノールエーテルのMannic
h型反応を行った。
℃の真空下で2時間乾燥させた後、化合物3e(5.4 mg,
0.0011 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液をアル
ゴン下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色にな
るまで1.5時間攪拌した。溶液を0℃まで冷却し、シ
リルエノールエーテル(0.15mmol)のジクロロメタン
(1.0 mL)溶液を加えた。
(0.1mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を20分間
かけて添加し、反応溶液を0℃で18時間放置した。
止させ、2分間攪拌後、室温まで加温された。飽和NH4C
l水溶液を溶液中に加え、ジクロロメタンで抽出した。
ネシウム上で脱水し、溶媒を減圧除去した。
のジクロロメタン溶液(1.0 mL)を残渣に加え、反応液
を室温で10分間攪拌した後、溶媒を除去して乾燥させ
た。
およびAcOEt(5ml)で反応を停止した。混合液をAcOEt
で抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で脱水した。
クロマトグラフィーにより精製し、化合物5aを得た。
配位子としてキラル銅触媒を調製し、不斉Mannich型反
応を行った。表2に各キラル銅触媒、反応収率、および
光学純度を示した。
の出願の発明の新規キラル銅触媒を用いることにより、
高いエナンチオ選択性でN−アシル化アミノ酸誘導体が
得られることが示された。中でも、R2として1−ナフ
チル基を有する新規キラル銅触媒を用いた場合に、高い
反応収率と光学純度が得られた。 <実施例2>次に、式(B)に従って、本願発明の新規
キラル銅触媒による各種のN−アシルイミノエステル
(2)とシリルエノールエーテルまたはビニルエーテル
の不斉Mannich型反応について検討した。
触媒は、Cu(OTf)2(3.6 mg, 0.01 mmol)を100℃の
真空下で2時間乾燥させた後、化合物3e(5.4 mg, 0.00
11 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液をアルゴン
下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色になるま
で1.5時間攪拌して得た。
は、ジクロロメタン(3.0mL)および0.2N HClのジクロ
ロメタン溶液(1.0 mL)を残渣に加える代わりに、THF
(5.0 ml)および1N HCl水溶液(0.25 mL)を残渣に加
え、反応液を室温で10分間攪拌した後、溶媒を除去し
て乾燥させ、生成物を得た。
た。
び光学純度を示した。
アミノ酸誘導体の製造方法では、ケトン、エステルおよ
びチオエステル由来の各種のシリルエノールエーテルか
らN−アシル化アミノ酸誘導体が高い反応収率とエナン
チオ選択性で得られることが確認された。また、アルキ
ルビニルエーテルについても、対応するN−アシル化ア
ミノ酸誘導体への変換が進行した。 <実施例3> HPA−12の合成 スフィンゴ脂質とは、長鎖塩基であるスフィンゴシンと
脂肪酸よりなる複合脂質の総称で、グリセロリン脂質、
ステロールとともに生体膜の構成成分である。スフィン
ゴ脂質は、1874年に脳抽出物中に発見されてから、長
年、その機能が明らかになっていなかった。しかし、近
年、脂質の細胞内シグナル伝達に寄与していることが明
らかになり、その重要性が注目されている。
のがセラミドと呼ばれ、すべてのスフィンゴ脂質の共通
部分となっている。スフィンゴ脂質は、その親水基の違
いにより、さらにスフィンゴ糖脂質とスフィンゴリン脂
質に大きく分けられ、多様な構造を有するものが存在す
る。スフィンゴ脂質からセラミドが生じると、それは様
々な合成・代謝系を経てスフィンゴシン、糖脂質、セラ
ミド−1−リン脂質、スフィンゴミエリン等に変換され
る。細胞外膜に多く存在するセラミド、スフィンゴミエ
リン、糖脂質はエンドソームによりリソソームへ輸送さ
れ、酵素によって分解される。
子であることが明らかになっており、セラミドを細胞内
に導入させると、DNAの断片化や核の濃縮、断片化な
どが生じ、アポトーシスを起こす。また、細胞内でスフ
ィンゴミエリンを分解してセラミドが生成されてもアポ
トーシスが引き起こされることが知られている。
小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死
を抑制する物質として、(1R,3R)N−(3−ヒド
ロキシ−1−ヒドロキシメチル−3−フェニルプロピ
ル)ドデカンアミド(HPA−12)が報告されている
(Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishitani,
H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S, Han
ada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002)。
た。
リコールジメチルエーテル溶液(0.75 mL)に1M K-Sele
ctrideのTHF溶液(0.25 mL, 0.25 mmol)を−45℃
で加えた。混合溶液を−45℃で2時間攪拌した後、1M
super-hydride(0.25 mL)を滴下した。
し、水と30% H2O2を加えて反応を停止し、AcOEtで抽出
した。抽出液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、水層を合
わせ、AcOEtで抽出した。また、有機層は塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。
ロマトグラフィーにより精製し、HPA−12を得た。
ム触媒を用いたエナンチオ選択的Mannich型反応により
HPA−12を合成し、報告している(Ueno, M., Kita
gawa,H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K.,
Hanada, K., Kobayashi, S.Tetrahedron Lett. 2001, 4
2, 7863)。このようなキラルジルコニウム触媒を用い
る方法では、HPA−12は6ステップで得られた(全
収率6.0%)。一方、本願発明の新規キラル銅錯体を用い
る不斉Mannich型反応では、HPA−12を2aから3ス
テップ(2ポット)で合成でき、全収率は68.6%であっ
た。
ノ酸誘導体の合成方法は、各種のHPA−12類似体へ
の応用範囲が広く、有用性が高いことが示唆される。
であることが報告されている(Ueno, M., Kitagawa,
H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K., Hanad
a, K.,Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 78
63)。
発明により、新規なキラル銅触媒と、それを用いたN−
アシル化アミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この
発明の方法は、少ない工程でN−アシル化アミノ酸誘導
体を高収率およびエナンチオ選択的に製造することを可
能とするものであり、各種の天然物質や生理活性物質、
あるいはその中間体の合成において有用性が高い。
Claims (9)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 (ただし、R1およびR2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である)で表される
ことを特徴とする新規キラル銅触媒。 - 【請求項2】 トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式
(II) 【化2】 (ただし、R1およびR2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である)で表される
配位子を混合して得られる新規キラル銅触媒。 - 【請求項3】 R1はフェニル基である請求項1または
2のいずれかの新規キラル銅触媒。 - 【請求項4】 R2は1−ナフチル基である請求項1な
いし3のいずれかの新規キラル銅触媒。 - 【請求項5】 エナンチオ選択的にN−アシル化アミノ
酸誘導体を製造する方法であって、次式(III) 【化3】 (ただし、R3、R4は同一または別異に置換基を有して
いてもよい鎖状炭化水素基である)で表されるN−アシ
ルイミノエステルと、次式(IV) 【化4】 (ただし、R5は置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基、R6はトリアルキルシリル基、R7は水素原子ま
たは置換基を有していてもよい炭化水素基である)で表
されるシリルエノールエーテルを、次式(I) 【化5】 (ただし、R1およびR2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である)で表される
キラル銅触媒の存在下に反応させることを特徴とするN
−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項6】 エナンチオ選択的にN−アシル化アミノ
酸誘導体を製造する方法であって、次式(III) 【化6】 (ただし、R3、R4は同一または別異に置換基を有して
いてもよい鎖状炭化水素基である)で表されるN−アシ
ルイミノエステルと、次式(IV) 【化7】 (ただし、R5は置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基、R6はアルキル基、R7は水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基である)で表されるアル
キルビニルエノールエーテルを、次式(I) 【化8】 (ただし、R1およびR2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である)で表される
キラル銅触媒の存在下に反応させ、酸処理することを特
徴とするN−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項7】 キラル銅触媒は、トリフルオロメタンス
ルホン酸銅と次式(II) 【化9】 (ただし、R1およびR2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である)で表される
配位子を混合して得られる請求項5または6のいずれか
のN−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項8】 キラル銅触媒において、R1はフェニル
基である請求項5ないし7のいずれかのN−アシル化ア
ミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項9】 キラル銅触媒において、R2は1−ナフ
チル基である請求項5ないし8のいずれかのN−アシル
化アミノ酸誘導体の製造方法。
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---|---|---|---|
JP2002064926A JP3780218B2 (ja) | 2002-03-11 | 2002-03-11 | 新規キラル銅触媒とそれを用いたn−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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