JP2003260363A - 新規キラル銅触媒とそれを用いたｎ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
新規キラル銅触媒とそれを用いたｎ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｎ−アシルイミノエステルを出発物質と
する効率よく、簡便な立体選択的Mannich型反応を可能
とする触媒系を提供する。 【解決手段】 次式（Ｉ） 【化１】 （ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表される
ことを特徴とする新規キラル銅触媒を用いる。
する効率よく、簡便な立体選択的Mannich型反応を可能
とする触媒系を提供する。 【解決手段】 次式（Ｉ） 【化１】 （ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表される
ことを特徴とする新規キラル銅触媒を用いる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、新しい銅
触媒とそれを用いたＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造
方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の
発明は新規キラル銅錯体と、それを用いてエナンチオ選
択性高くＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する不斉Ma
nnich型反応に関するものである。
触媒とそれを用いたＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造
方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の
発明は新規キラル銅錯体と、それを用いてエナンチオ選
択性高くＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する不斉Ma
nnich型反応に関するものである。
【０００２】
【従来技術とその課題】自然界には、多くの重要なＮ−
アセチルアミノ酸誘導体が存在する。例えば、カルシウ
ム拮抗性を有する蘭藻類Scytonema sp. (strain U-3-3)
の主な代謝生成物であるScytonemin A（Helms, G.L; Mo
ore, R.E., Niemczura, W.P., Patterson, G.M.L., Tom
er,K.B., Gross, M.L., J.Org.Chem. 1998, 53, 129
8）、Theonella属の海生海綿体由来の抗菌性ペプチドで
あるTheonellamide F（Matusnaga, S., Fusetani, N.,
Hashimoto, K., Walchli, M., J.Am.Chem.Soc. 1989, 1
11, 2582）、スフィンゴ脂質（Dickson, R. C. Annu. R
ev. Biochem. 1998, 67, 27）を始めとする多くのもの
が単離、報告されている（Humphrey, .M., Chamberlin,
A.R., Chem. Rev. 1997, 97, 2243; von Dohren, H., K
eller, U., Vater, J.,Zocher, R. Chem. Rev. 1997, 9
7, 2675; Koltr, T., Sandhoff, K. Angew.Chem., Int.
Ed. 1999, 38, 1532など）。
アセチルアミノ酸誘導体が存在する。例えば、カルシウ
ム拮抗性を有する蘭藻類Scytonema sp. (strain U-3-3)
の主な代謝生成物であるScytonemin A（Helms, G.L; Mo
ore, R.E., Niemczura, W.P., Patterson, G.M.L., Tom
er,K.B., Gross, M.L., J.Org.Chem. 1998, 53, 129
8）、Theonella属の海生海綿体由来の抗菌性ペプチドで
あるTheonellamide F（Matusnaga, S., Fusetani, N.,
Hashimoto, K., Walchli, M., J.Am.Chem.Soc. 1989, 1
11, 2582）、スフィンゴ脂質（Dickson, R. C. Annu. R
ev. Biochem. 1998, 67, 27）を始めとする多くのもの
が単離、報告されている（Humphrey, .M., Chamberlin,
A.R., Chem. Rev. 1997, 97, 2243; von Dohren, H., K
eller, U., Vater, J.,Zocher, R. Chem. Rev. 1997, 9
7, 2675; Koltr, T., Sandhoff, K. Angew.Chem., Int.
Ed. 1999, 38, 1532など）。
【０００３】この出願の発明者らは、中でも、動物細胞
におけるスフィンゴミエリン（ＳＭ）合成に特異的に作
用し、スフィンゴ脂質の細胞内輸送を抑制する物質とし
て報告されている、セラミド類似体のN-(3-Hydroxy-1-h
ydroxymethyl-3-phenylpropyl)dodecanamide（ＨＰＡ−
１２）（Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishita
ni, H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S,
Hanada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002）
に注目した。このような物質を立体選択性高く合成する
ことができれば、スフィンゴミエリン（ＳＭ）合成サイ
トから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、
細胞死を抑制することが可能となると期待される。
におけるスフィンゴミエリン（ＳＭ）合成に特異的に作
用し、スフィンゴ脂質の細胞内輸送を抑制する物質とし
て報告されている、セラミド類似体のN-(3-Hydroxy-1-h
ydroxymethyl-3-phenylpropyl)dodecanamide（ＨＰＡ−
１２）（Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishita
ni, H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S,
Hanada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002）
に注目した。このような物質を立体選択性高く合成する
ことができれば、スフィンゴミエリン（ＳＭ）合成サイ
トから小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、
細胞死を抑制することが可能となると期待される。
【０００４】ＨＰＡ−１２のような天然化合物やその類
似化合物を化学合成によって生産する方法としては、α
−イミノエステルとエノラートの立体選択的Mannich型
反応（Kobayashi, S., Ishitani, H. Chem. Rev. 1999,
99, 1069）が効率的である。発明者らは、最近、ジル
コニウム触媒による立体選択的Mannich型反応方法を開
発し、報告している（Ishitani, H., Ueno, M., Kobaya
shi, S. J.Am.Chem.SOc. 1997, 119, 7153; Kobayashi,
S., Ishitani, H., Ueno, M. J.Am.Chem.Soc.1998, 12
0, 431; Ishitani, H., Ueno, M., Kobayashi, S. J.A
m.Chem.Soc. 2000, 122, 8180; Kobayashi, S., Ishita
ni, H., Yamashita, Y., Ueno, M., Shimizu, H. Tetra
hedron 2001, 57, 861）。また、α−イミノエステルの
不斉マンニッヒ反応に関しても多くの報告がなされてい
る（例えば、Hagiwara, E., Fujii, A., Sodeoka, M.
J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 2474; Ferraris, D., Youn
g,B., Dudding, T., Lectka, T. J.Org.Chem. 1999, 6
4, 2168他）。
似化合物を化学合成によって生産する方法としては、α
−イミノエステルとエノラートの立体選択的Mannich型
反応（Kobayashi, S., Ishitani, H. Chem. Rev. 1999,
99, 1069）が効率的である。発明者らは、最近、ジル
コニウム触媒による立体選択的Mannich型反応方法を開
発し、報告している（Ishitani, H., Ueno, M., Kobaya
shi, S. J.Am.Chem.SOc. 1997, 119, 7153; Kobayashi,
S., Ishitani, H., Ueno, M. J.Am.Chem.Soc.1998, 12
0, 431; Ishitani, H., Ueno, M., Kobayashi, S. J.A
m.Chem.Soc. 2000, 122, 8180; Kobayashi, S., Ishita
ni, H., Yamashita, Y., Ueno, M., Shimizu, H. Tetra
hedron 2001, 57, 861）。また、α−イミノエステルの
不斉マンニッヒ反応に関しても多くの報告がなされてい
る（例えば、Hagiwara, E., Fujii, A., Sodeoka, M.
J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 2474; Ferraris, D., Youn
g,B., Dudding, T., Lectka, T. J.Org.Chem. 1999, 6
4, 2168他）。
【０００５】しかし、これら公知の反応方法では、生成
物からＮ−保護基をはずし、さらにアシル化する必要が
あり、煩雑な操作を要するものであった。
物からＮ−保護基をはずし、さらにアシル化する必要が
あり、煩雑な操作を要するものであった。
【０００６】そこで、より効率的な反応方法として、Ｎ
−アシルイミノエステルをエノラートと反応させてＮ−
アシル化アミノ酸誘導体を直接得る方法が検討された。
しかし、出発物質として用いられるＮ−アシルイミノエ
ステルの多くは、不安定であり、有機合成への適用範囲
が限定されていたのが実情である。
−アシルイミノエステルをエノラートと反応させてＮ−
アシル化アミノ酸誘導体を直接得る方法が検討された。
しかし、出発物質として用いられるＮ−アシルイミノエ
ステルの多くは、不安定であり、有機合成への適用範囲
が限定されていたのが実情である。
【０００７】したがって、この出願の発明は、以上のと
おりの問題点を解決し、Ｎ−アシルイミノエステルを出
発物質とする効率よく、簡便な立体選択的Mannich型反
応を可能とする触媒系を提供することを課題としてい
る。また、この出願の発明は、このような触媒を用いて
スフィンゴミエリン合成サイトから小胞体へのセラミド
輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制する（１Ｒ，
３Ｒ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロピル）ドデカンアミド（ＨＰＡ−１
２）を始めとするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方
法をも提供する。
おりの問題点を解決し、Ｎ−アシルイミノエステルを出
発物質とする効率よく、簡便な立体選択的Mannich型反
応を可能とする触媒系を提供することを課題としてい
る。また、この出願の発明は、このような触媒を用いて
スフィンゴミエリン合成サイトから小胞体へのセラミド
輸送の抑制剤として作用し、細胞死を抑制する（１Ｒ，
３Ｒ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロピル）ドデカンアミド（ＨＰＡ−１
２）を始めとするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方
法をも提供する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、以上
のとおりの課題を解決するものとして、まず、第１に
は、次式（Ｉ）
のとおりの課題を解決するものとして、まず、第１に
は、次式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表されることを特徴とする新規キラル銅触媒を提
供する。
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表されることを特徴とする新規キラル銅触媒を提
供する。
【００１１】第２には、この出願の発明は、トリフルオ
ロメタンスルホン酸銅と次式（II）
ロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００１２】
【化１１】
【００１３】（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表される配位子を混合して得られる新規キラル銅
触媒を提供する。
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表される配位子を混合して得られる新規キラル銅
触媒を提供する。
【００１４】また、この出願の発明は、第３には、Ｒ1
がフェニル基である前記いずれかの新規キラル銅触媒
を、第４には、Ｒ2が１−ナフチル基である前記いずれ
かの新規キラル銅触媒を提供する。
がフェニル基である前記いずれかの新規キラル銅触媒
を、第４には、Ｒ2が１−ナフチル基である前記いずれ
かの新規キラル銅触媒を提供する。
【００１５】さらに、この出願の発明は、第５には、エ
ナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造す
る方法であって、次式（III）
ナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造す
る方法であって、次式（III）
【００１６】
【化１２】
【００１７】（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）で表さ
れるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）で表さ
れるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００１８】
【化１３】
【００１９】（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
である）で表されるシリルエノールエーテルを、次式
（Ｉ）
い芳香族炭化水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
である）で表されるシリルエノールエーテルを、次式
（Ｉ）
【００２０】
【化１４】
【００２１】（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させること
を特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を
提供する。
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させること
を特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を
提供する。
【００２２】この出願の発明は、また、第６には、エナ
ンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する
方法であって、次式（III）
ンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ酸誘導体を製造する
方法であって、次式（III）
【００２３】
【化１５】
【００２４】（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）で表さ
れるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）で表さ
れるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００２５】
【化１６】
【００２６】（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子
または置換基を有していてもよい炭化水素基である）で
表されるアルキルビニルエノールエーテルを、次式
（Ｉ）
い芳香族炭化水素基、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子
または置換基を有していてもよい炭化水素基である）で
表されるアルキルビニルエノールエーテルを、次式
（Ｉ）
【００２７】
【化１７】
【００２８】（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させ、酸処
理することを特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の
製造方法を提供する。
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表されるキラル銅触媒の存在下に反応させ、酸処
理することを特徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の
製造方法を提供する。
【００２９】この出願の発明は、第７には、キラル銅触
媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００３０】
【化１８】
【００３１】（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表される配位子を混合して得られる前記いずれか
のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表される配位子を混合して得られる前記いずれか
のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３２】そして、この出願の発明は、第８には、キ
ラル銅触媒において、Ｒ1がフェニル基である前記いず
れかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を、第９
には、キラル銅触媒において、Ｒ2が１−ナフチル基で
ある前記いずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造
方法をも提供する。
ラル銅触媒において、Ｒ1がフェニル基である前記いず
れかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法を、第９
には、キラル銅触媒において、Ｒ2が１−ナフチル基で
ある前記いずれかのＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造
方法をも提供する。
【００３３】
【発明の実施の形態】この出願の発明では、まず、次式
（III）
（III）
【００３４】
【化１９】
【００３５】（ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）で表さ
れるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である）で表さ
れるＮ−アシルイミノエステルと、次式（IV）
【００３６】
【化２０】
【００３７】（ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
である）で表されるシリルエノールエーテルを、次式
（Ｉ）
い芳香族炭化水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7
は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
である）で表されるシリルエノールエーテルを、次式
（Ｉ）
【００３８】
【化２１】
【００３９】（ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表される新規なキラル銅触媒の存在下に反応させ
ることにより、エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ
酸誘導体を製造する。また、シリルエノールエーテルの
代わりに、前記（IV）におけるＲ6がアルキル基である
アルキルビニルエーテルを用いた場合には、Ｎ−アシル
イミノエステルと前記のキラル銅触媒の存在下に反応さ
せた後、酸処理させれば、エナンチオ選択性高くＮ−ア
シル化アミノ酸誘導体が製造される。
異に置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ
る）で表される新規なキラル銅触媒の存在下に反応させ
ることにより、エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ
酸誘導体を製造する。また、シリルエノールエーテルの
代わりに、前記（IV）におけるＲ6がアルキル基である
アルキルビニルエーテルを用いた場合には、Ｎ−アシル
イミノエステルと前記のキラル銅触媒の存在下に反応さ
せた後、酸処理させれば、エナンチオ選択性高くＮ−ア
シル化アミノ酸誘導体が製造される。
【００４０】この新規キラル銅触媒（Ｉ）は、トリフル
オロメタンスルホン酸銅と次式（II）
オロメタンスルホン酸銅と次式（II）
【００４１】
【化２２】
【００４２】で表される配位子を、例えば溶液中で混合
して得られるものであり、単離されたものを触媒として
用いてもよいし、反応溶液中でin situで錯形成させ、
調製してもよい。
して得られるものであり、単離されたものを触媒として
用いてもよいし、反応溶液中でin situで錯形成させ、
調製してもよい。
【００４３】この出願の発明の新規キラル銅触媒（Ｉ）
において、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基であり、とくに限定
されない。具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、
２−ナフチル基等の芳香族炭化水素基、あるいは、４−
メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３，
５−ジtブチルフェニル基、４−クロロフェニル基、
３，５−ジクロロフェニル基等の置換基を有する芳香族
炭化水素基が好ましく例示される。後述の実施例からも
明らかなように、発明者らの研究によれば、とくに、Ｒ
1がフェニル基でＲ2が１−ナフチル基である新規キラル
銅触媒は、不斉Mannich型反応における生成物の収率や
エナンチオ選択性が高くなり、好ましい。
において、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基であり、とくに限定
されない。具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、
２−ナフチル基等の芳香族炭化水素基、あるいは、４−
メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３，
５−ジtブチルフェニル基、４−クロロフェニル基、
３，５−ジクロロフェニル基等の置換基を有する芳香族
炭化水素基が好ましく例示される。後述の実施例からも
明らかなように、発明者らの研究によれば、とくに、Ｒ
1がフェニル基でＲ2が１−ナフチル基である新規キラル
銅触媒は、不斉Mannich型反応における生成物の収率や
エナンチオ選択性が高くなり、好ましい。
【００４４】この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘
導体の製造方法において、次式（III）
導体の製造方法において、次式（III）
【００４５】
【化２３】
【００４６】のＮ−アシルイミノエステルにおけるＲ3
およびＲ4は、いずれも鎖状炭化水素基であり、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基が例示され
る。これらの置換基は、不斉Mannich型反応の生成物で
あるＮ−アシル化アミノ酸誘導体に反映されることか
ら、目的とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体に応じて適
宜選択すればよい。例えば、後述のＨＰＡ−１２を生成
する場合には、Ｒ3をＣ11Ｈ23とすればよい。一方、Ｒ4
については、反応の障害にならなければとくに限定され
ないが、例えばメチルやエチル等の短鎖アルキル基とす
ることができる。
およびＲ4は、いずれも鎖状炭化水素基であり、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基が例示され
る。これらの置換基は、不斉Mannich型反応の生成物で
あるＮ−アシル化アミノ酸誘導体に反映されることか
ら、目的とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体に応じて適
宜選択すればよい。例えば、後述のＨＰＡ−１２を生成
する場合には、Ｒ3をＣ11Ｈ23とすればよい。一方、Ｒ4
については、反応の障害にならなければとくに限定され
ないが、例えばメチルやエチル等の短鎖アルキル基とす
ることができる。
【００４７】この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘
導体の製造方法は、前記のＮ−アシルイミノエステル
は、次式（IV）
導体の製造方法は、前記のＮ−アシルイミノエステル
は、次式（IV）
【００４８】
【化２４】
【００４９】の化合物と反応される。このとき、（IV）
において、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基であり、具体的には、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチル
フェニル、４−クロロフェニル等が例示される。また、
Ｒ7は水素原子であってもよいし、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基等の炭化水素基や、これらにハロゲン、Ｓ、Ｎ、Ｏ
等のヘテロ原子や置換基が結合した基から選択される。
一方、Ｒ6については、トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基等のトリアルキルシリル基とすることもでき
るし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基と
してもよい。Ｒ6がトリアルキルシリルエーテルの場合
には、（IV）はシリルエノールエーテルとなり、アルキ
ル基の場合には、（IV）はアルキルビニルエーテルとな
る。（IV）では、とくに、Ｒ 5は不斉Mannich反応後に生
成物のＮ−アシル化アミノ酸誘導体中に残留することか
ら、目的とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体に応じてＲ
5を適宜選択すればよい。例えば、後述のＨＰＡ−１２
を最終目的物とするならば、Ｒ5をフェニル基とすれば
よい。
において、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基であり、具体的には、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチル
フェニル、４−クロロフェニル等が例示される。また、
Ｒ7は水素原子であってもよいし、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基等の炭化水素基や、これらにハロゲン、Ｓ、Ｎ、Ｏ
等のヘテロ原子や置換基が結合した基から選択される。
一方、Ｒ6については、トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基等のトリアルキルシリル基とすることもでき
るし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基と
してもよい。Ｒ6がトリアルキルシリルエーテルの場合
には、（IV）はシリルエノールエーテルとなり、アルキ
ル基の場合には、（IV）はアルキルビニルエーテルとな
る。（IV）では、とくに、Ｒ 5は不斉Mannich反応後に生
成物のＮ−アシル化アミノ酸誘導体中に残留することか
ら、目的とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体に応じてＲ
5を適宜選択すればよい。例えば、後述のＨＰＡ−１２
を最終目的物とするならば、Ｒ5をフェニル基とすれば
よい。
【００５０】この出願の発明のＮ−アシル化アミノ酸誘
導体の製造方法において、反応物であるＮ−アシルイミ
ノエステルとシリルエノールエーテル（またはアルキル
ビニルエーテル）は、試薬として市販されているものや
公知の有機合成方法により合成、単離されるものを用い
てもよいし、化合物の単離が難しいものや不安定なもの
については、Mannich型反応に際してin situで合成して
用いてもよい。
導体の製造方法において、反応物であるＮ−アシルイミ
ノエステルとシリルエノールエーテル（またはアルキル
ビニルエーテル）は、試薬として市販されているものや
公知の有機合成方法により合成、単離されるものを用い
てもよいし、化合物の単離が難しいものや不安定なもの
については、Mannich型反応に際してin situで合成して
用いてもよい。
【００５１】さらに、この出願の発明のＮ−アシル化ア
ミノ酸誘導体の製造方法において、Mannich型反応は、
前記の新規キラル銅触媒の存在下で行われるものであれ
ばよく、その反応条件はとくに限定されない。例えば、
反応は、各種の有機溶媒中で行われることが好ましい。
溶媒は、出発物質であるＮ−アシルイミノエステルやシ
リルエノールエーテル（またはアルキルビニルエーテ
ル）、そして触媒を溶解できるものであればよく、反応
温度において固化あるいは分解しないものであればよ
く、とくに限定されない。例えば、クロロホルムやジク
ロロメタン等の含ハロゲン溶媒等が例示される。反応温
度は、各反応物質が安定で触媒がとくに効率的に作用す
る温度範囲であればよく、好ましくは室温以下の低温、
より好ましくは、−１００℃〜室温程度とする。さら
に、具体的な反応操作については、一般的な化学反応に
おいて実施される攪拌、分離、精製等の操作が適用でき
る。
ミノ酸誘導体の製造方法において、Mannich型反応は、
前記の新規キラル銅触媒の存在下で行われるものであれ
ばよく、その反応条件はとくに限定されない。例えば、
反応は、各種の有機溶媒中で行われることが好ましい。
溶媒は、出発物質であるＮ−アシルイミノエステルやシ
リルエノールエーテル（またはアルキルビニルエーテ
ル）、そして触媒を溶解できるものであればよく、反応
温度において固化あるいは分解しないものであればよ
く、とくに限定されない。例えば、クロロホルムやジク
ロロメタン等の含ハロゲン溶媒等が例示される。反応温
度は、各反応物質が安定で触媒がとくに効率的に作用す
る温度範囲であればよく、好ましくは室温以下の低温、
より好ましくは、−１００℃〜室温程度とする。さら
に、具体的な反応操作については、一般的な化学反応に
おいて実施される攪拌、分離、精製等の操作が適用でき
る。
【００５２】以下、実施例を示してこの出願の発明につ
いてさらに詳細に説明する。もちろん、この出願の発明
は、以下の実施例に限定されるものではないことはいう
までもない。
いてさらに詳細に説明する。もちろん、この出願の発明
は、以下の実施例に限定されるものではないことはいう
までもない。
【００５３】
【実施例】以下の実施例において、融点は補正せずに表
示した。
示した。
【００５４】また、1Ｈおよび13ＣＮＭＲスペクトル
は、特記しない限り、ＣＤＣｌ3中でJEOL JNM-LA300、J
NM-LA400、またはJNM-LA500スペクトロメーターにより
測定した。1Ｈでは、テトラメチルシラン（TMS）を内部
標準として用いた（δ＝0）。また、13Ｃでは、ＣＤＣ
ｌ3を内部標準として用いた（δ＝77.0）。
は、特記しない限り、ＣＤＣｌ3中でJEOL JNM-LA300、J
NM-LA400、またはJNM-LA500スペクトロメーターにより
測定した。1Ｈでは、テトラメチルシラン（TMS）を内部
標準として用いた（δ＝0）。また、13Ｃでは、ＣＤＣ
ｌ3を内部標準として用いた（δ＝77.0）。
【００５５】ＩＲスペクトルは、JASCO FT/IR-610スペ
クトロメーターを用いて測定した。
クトロメーターを用いて測定した。
【００５６】円旋光性は、JASCO P-1010旋光計により測
定した。
定した。
【００５７】高速液体クロマトグラフィーは、SHIMADZU
LC-10AT（液体クロマトグラフ）、SHIMADZU SPD-10A
（紫外線検知機）、およびSHIMADZU C-R6Aクロマトパッ
クを用いて行った。
LC-10AT（液体クロマトグラフ）、SHIMADZU SPD-10A
（紫外線検知機）、およびSHIMADZU C-R6Aクロマトパッ
クを用いて行った。
【００５８】ガスクロマトグラフィーおよびマススペク
トルはSHIMADZU GC-17AおよびSHIMADZU GCMS-QP5050Aを
用いて測定した。
トルはSHIMADZU GC-17AおよびSHIMADZU GCMS-QP5050Aを
用いて測定した。
【００５９】カラムクロマトグラフィーは、Silica gel
60 (Merck社)で、また薄層クロマトグラフィーは、Wak
ogel B-5F（和光純薬）を用いて行った。
60 (Merck社)で、また薄層クロマトグラフィーは、Wak
ogel B-5F（和光純薬）を用いて行った。
【００６０】いずれの反応もアルゴン下、乾燥させたガ
ラス機器を用いて行った。
ラス機器を用いて行った。
【００６１】Ｎ−アシルイミノエステル2aおよび2bは対
応するα−クロログリシン誘導体（Schmitt, M., Bourg
uignon, J., Barlin, G.B., Davies, L.P. Aust. J. Ch
em.1997, 50, 719）より得た。 ＜実施例１＞ 新規キラル銅触媒を用いたＮ−アシルイ
ミノエステルとアセトフェノン由来のシリルエノールエ
ーテルのMannich型反応 次式（Ａ）にしたがって、Ｎ−アシルイミノエステルと
アセトフェノン由来のシリルエノールエーテルのMannic
h型反応を行った。
応するα−クロログリシン誘導体（Schmitt, M., Bourg
uignon, J., Barlin, G.B., Davies, L.P. Aust. J. Ch
em.1997, 50, 719）より得た。 ＜実施例１＞ 新規キラル銅触媒を用いたＮ−アシルイ
ミノエステルとアセトフェノン由来のシリルエノールエ
ーテルのMannich型反応 次式（Ａ）にしたがって、Ｎ−アシルイミノエステルと
アセトフェノン由来のシリルエノールエーテルのMannic
h型反応を行った。
【００６２】
【化２５】
【００６３】Cu(OTf)2（3.6 mg, 0.01 mmol）を１００
℃の真空下で２時間乾燥させた後、化合物3e（5.4 mg,
0.0011 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液をアル
ゴン下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色にな
るまで１．５時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、シ
リルエノールエーテル（0.15mmol）のジクロロメタン
（1.0 mL）溶液を加えた。
℃の真空下で２時間乾燥させた後、化合物3e（5.4 mg,
0.0011 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液をアル
ゴン下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色にな
るまで１．５時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、シ
リルエノールエーテル（0.15mmol）のジクロロメタン
（1.0 mL）溶液を加えた。
【００６４】さらに、Ｎ−アシルイミノエステル（2a）
（0.1mmol）のジクロロメタン（1.0mL）溶液を２０分間
かけて添加し、反応溶液を０℃で１８時間放置した。
（0.1mmol）のジクロロメタン（1.0mL）溶液を２０分間
かけて添加し、反応溶液を０℃で１８時間放置した。
【００６５】反応溶液にＴＨＦ−水を添加し、反応を停
止させ、２分間攪拌後、室温まで加温された。飽和NH4C
l水溶液を溶液中に加え、ジクロロメタンで抽出した。
止させ、２分間攪拌後、室温まで加温された。飽和NH4C
l水溶液を溶液中に加え、ジクロロメタンで抽出した。
【００６６】有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、溶媒を減圧除去した。
ネシウム上で脱水し、溶媒を減圧除去した。
【００６７】ジクロロメタン（3.0mL）および0.2N HCl
のジクロロメタン溶液（1.0 mL）を残渣に加え、反応液
を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を除去して乾燥させ
た。
のジクロロメタン溶液（1.0 mL）を残渣に加え、反応液
を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を除去して乾燥させ
た。
【００６８】混合物を室温で１時間攪拌し、水（5mL）
およびAcOEt（5ml）で反応を停止した。混合液をAcOEt
で抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で脱水した。
およびAcOEt（5ml）で反応を停止した。混合液をAcOEt
で抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で脱水した。
【００６９】溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、化合物5aを得た。
クロマトグラフィーにより精製し、化合物5aを得た。
【００７０】5aの同定結果を表１に示した。
【００７１】
【表１】
【００７２】同様に3eの代わりに表２に示した3a〜3fを
配位子としてキラル銅触媒を調製し、不斉Mannich型反
応を行った。表２に各キラル銅触媒、反応収率、および
光学純度を示した。
配位子としてキラル銅触媒を調製し、不斉Mannich型反
応を行った。表２に各キラル銅触媒、反応収率、および
光学純度を示した。
【００７３】
【表２】
【００７４】表２より、各種の配位子（II）を有するこ
の出願の発明の新規キラル銅触媒を用いることにより、
高いエナンチオ選択性でＮ−アシル化アミノ酸誘導体が
得られることが示された。中でも、Ｒ2として１−ナフ
チル基を有する新規キラル銅触媒を用いた場合に、高い
反応収率と光学純度が得られた。 ＜実施例２＞次に、式（Ｂ）に従って、本願発明の新規
キラル銅触媒による各種のＮ−アシルイミノエステル
（2）とシリルエノールエーテルまたはビニルエーテル
の不斉Mannich型反応について検討した。
の出願の発明の新規キラル銅触媒を用いることにより、
高いエナンチオ選択性でＮ−アシル化アミノ酸誘導体が
得られることが示された。中でも、Ｒ2として１−ナフ
チル基を有する新規キラル銅触媒を用いた場合に、高い
反応収率と光学純度が得られた。 ＜実施例２＞次に、式（Ｂ）に従って、本願発明の新規
キラル銅触媒による各種のＮ−アシルイミノエステル
（2）とシリルエノールエーテルまたはビニルエーテル
の不斉Mannich型反応について検討した。
【００７５】
【化２６】
【００７６】反応は、実施例１と同様の方法で行った。
触媒は、Cu(OTf)2（3.6 mg, 0.01 mmol）を１００℃の
真空下で２時間乾燥させた後、化合物3e（5.4 mg, 0.00
11 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液をアルゴン
下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色になるま
で１．５時間攪拌して得た。
触媒は、Cu(OTf)2（3.6 mg, 0.01 mmol）を１００℃の
真空下で２時間乾燥させた後、化合物3e（5.4 mg, 0.00
11 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液をアルゴン
下、室温で加え、得られた薄緑色の液を濃緑色になるま
で１．５時間攪拌して得た。
【００７７】アルキルビニルエーテルを使用した系で
は、ジクロロメタン（3.0mL）および0.2N HClのジクロ
ロメタン溶液（1.0 mL）を残渣に加える代わりに、THF
（5.0 ml）および1N HCl水溶液（0.25 mL）を残渣に加
え、反応液を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を除去し
て乾燥させ、生成物を得た。
は、ジクロロメタン（3.0mL）および0.2N HClのジクロ
ロメタン溶液（1.0 mL）を残渣に加える代わりに、THF
（5.0 ml）および1N HCl水溶液（0.25 mL）を残渣に加
え、反応液を室温で１０分間攪拌した後、溶媒を除去し
て乾燥させ、生成物を得た。
【００７８】生成物5b〜5dの同定結果を表３〜５に示し
た。
た。
【００７９】
【表３】
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表５】
【００８２】また、表６に反応条件と生成物の収率およ
び光学純度を示した。
び光学純度を示した。
【００８３】
【表６】
【００８４】表６より、この出願の発明のＮ−アシル化
アミノ酸誘導体の製造方法では、ケトン、エステルおよ
びチオエステル由来の各種のシリルエノールエーテルか
らＮ−アシル化アミノ酸誘導体が高い反応収率とエナン
チオ選択性で得られることが確認された。また、アルキ
ルビニルエーテルについても、対応するＮ−アシル化ア
ミノ酸誘導体への変換が進行した。 ＜実施例３＞ ＨＰＡ−１２の合成 スフィンゴ脂質とは、長鎖塩基であるスフィンゴシンと
脂肪酸よりなる複合脂質の総称で、グリセロリン脂質、
ステロールとともに生体膜の構成成分である。スフィン
ゴ脂質は、1874年に脳抽出物中に発見されてから、長
年、その機能が明らかになっていなかった。しかし、近
年、脂質の細胞内シグナル伝達に寄与していることが明
らかになり、その重要性が注目されている。
アミノ酸誘導体の製造方法では、ケトン、エステルおよ
びチオエステル由来の各種のシリルエノールエーテルか
らＮ−アシル化アミノ酸誘導体が高い反応収率とエナン
チオ選択性で得られることが確認された。また、アルキ
ルビニルエーテルについても、対応するＮ−アシル化ア
ミノ酸誘導体への変換が進行した。 ＜実施例３＞ ＨＰＡ−１２の合成 スフィンゴ脂質とは、長鎖塩基であるスフィンゴシンと
脂肪酸よりなる複合脂質の総称で、グリセロリン脂質、
ステロールとともに生体膜の構成成分である。スフィン
ゴ脂質は、1874年に脳抽出物中に発見されてから、長
年、その機能が明らかになっていなかった。しかし、近
年、脂質の細胞内シグナル伝達に寄与していることが明
らかになり、その重要性が注目されている。
【００８５】脂肪酸がＮＨ2基によりアミド結合したも
のがセラミドと呼ばれ、すべてのスフィンゴ脂質の共通
部分となっている。スフィンゴ脂質は、その親水基の違
いにより、さらにスフィンゴ糖脂質とスフィンゴリン脂
質に大きく分けられ、多様な構造を有するものが存在す
る。スフィンゴ脂質からセラミドが生じると、それは様
々な合成・代謝系を経てスフィンゴシン、糖脂質、セラ
ミド−１−リン脂質、スフィンゴミエリン等に変換され
る。細胞外膜に多く存在するセラミド、スフィンゴミエ
リン、糖脂質はエンドソームによりリソソームへ輸送さ
れ、酵素によって分解される。
のがセラミドと呼ばれ、すべてのスフィンゴ脂質の共通
部分となっている。スフィンゴ脂質は、その親水基の違
いにより、さらにスフィンゴ糖脂質とスフィンゴリン脂
質に大きく分けられ、多様な構造を有するものが存在す
る。スフィンゴ脂質からセラミドが生じると、それは様
々な合成・代謝系を経てスフィンゴシン、糖脂質、セラ
ミド−１−リン脂質、スフィンゴミエリン等に変換され
る。細胞外膜に多く存在するセラミド、スフィンゴミエ
リン、糖脂質はエンドソームによりリソソームへ輸送さ
れ、酵素によって分解される。
【００８６】セラミドは、アポトーシスシグナル伝達分
子であることが明らかになっており、セラミドを細胞内
に導入させると、ＤＮＡの断片化や核の濃縮、断片化な
どが生じ、アポトーシスを起こす。また、細胞内でスフ
ィンゴミエリンを分解してセラミドが生成されてもアポ
トーシスが引き起こされることが知られている。
子であることが明らかになっており、セラミドを細胞内
に導入させると、ＤＮＡの断片化や核の濃縮、断片化な
どが生じ、アポトーシスを起こす。また、細胞内でスフ
ィンゴミエリンを分解してセラミドが生成されてもアポ
トーシスが引き起こされることが知られている。
【００８７】最近、スフィンゴミエリン合成サイトから
小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死
を抑制する物質として、（１Ｒ，３Ｒ）Ｎ−（３−ヒド
ロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピ
ル）ドデカンアミド（ＨＰＡ−１２）が報告されている
（Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishitani,
H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S, Han
ada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002）。
小胞体へのセラミド輸送の抑制剤として作用し、細胞死
を抑制する物質として、（１Ｒ，３Ｒ）Ｎ−（３−ヒド
ロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピ
ル）ドデカンアミド（ＨＰＡ−１２）が報告されている
（Yasuda, S., Kitagawa, H., Ueno, M., Ishitani,
H., Fukasawa, M., Nishijima, M., Kobayashi, S, Han
ada, K. J.Biol.Chem. 2001, 276, 43994-44002）。
【００８８】ＨＰＡ−１２を次式（Ｃ）に従って合成し
た。
た。
【００８９】
【化２７】
【００９０】5a（20.1 mg, 0.050 mmol）のエチレング
リコールジメチルエーテル溶液（0.75 mL）に1M K-Sele
ctrideのＴＨＦ溶液（0.25 mL, 0.25 mmol）を−４５℃
で加えた。混合溶液を−４５℃で２時間攪拌した後、1M
super-hydride（0.25 mL）を滴下した。
リコールジメチルエーテル溶液（0.75 mL）に1M K-Sele
ctrideのＴＨＦ溶液（0.25 mL, 0.25 mmol）を−４５℃
で加えた。混合溶液を−４５℃で２時間攪拌した後、1M
super-hydride（0.25 mL）を滴下した。
【００９１】反応液を室温まで加温した後、１時間攪拌
し、水と30% H2O2を加えて反応を停止し、AcOEtで抽出
した。抽出液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、水層を合
わせ、AcOEtで抽出した。また、有機層は塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。
し、水と30% H2O2を加えて反応を停止し、AcOEtで抽出
した。抽出液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、水層を合
わせ、AcOEtで抽出した。また、有機層は塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。
【００９２】溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＡ−１２を得た。
ロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＡ−１２を得た。
【００９３】この出願の発明者らは、キラルジルコニウ
ム触媒を用いたエナンチオ選択的Mannich型反応により
ＨＰＡ−１２を合成し、報告している（Ueno, M., Kita
gawa,H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K.,
Hanada, K., Kobayashi, S.Tetrahedron Lett. 2001, 4
2, 7863）。このようなキラルジルコニウム触媒を用い
る方法では、ＨＰＡ−１２は６ステップで得られた（全
収率6.0%）。一方、本願発明の新規キラル銅錯体を用い
る不斉Mannich型反応では、ＨＰＡ−１２を2aから３ス
テップ（２ポット）で合成でき、全収率は68.6%であっ
た。
ム触媒を用いたエナンチオ選択的Mannich型反応により
ＨＰＡ−１２を合成し、報告している（Ueno, M., Kita
gawa,H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K.,
Hanada, K., Kobayashi, S.Tetrahedron Lett. 2001, 4
2, 7863）。このようなキラルジルコニウム触媒を用い
る方法では、ＨＰＡ−１２は６ステップで得られた（全
収率6.0%）。一方、本願発明の新規キラル銅錯体を用い
る不斉Mannich型反応では、ＨＰＡ−１２を2aから３ス
テップ（２ポット）で合成でき、全収率は68.6%であっ
た。
【００９４】したがって、本願発明のＮ−アシル化アミ
ノ酸誘導体の合成方法は、各種のＨＰＡ−１２類似体へ
の応用範囲が広く、有用性が高いことが示唆される。
ノ酸誘導体の合成方法は、各種のＨＰＡ−１２類似体へ
の応用範囲が広く、有用性が高いことが示唆される。
【００９５】なお、5aの絶対配置は、発明者らによりＲ
であることが報告されている（Ueno, M., Kitagawa,
H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K., Hanad
a, K.,Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 78
63）。
であることが報告されている（Ueno, M., Kitagawa,
H., Ishitani, H., Yasuda, S., Nishijima, K., Hanad
a, K.,Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 78
63）。
【００９６】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この出願の
発明により、新規なキラル銅触媒と、それを用いたＮ−
アシル化アミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この
発明の方法は、少ない工程でＮ−アシル化アミノ酸誘導
体を高収率およびエナンチオ選択的に製造することを可
能とするものであり、各種の天然物質や生理活性物質、
あるいはその中間体の合成において有用性が高い。
発明により、新規なキラル銅触媒と、それを用いたＮ−
アシル化アミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この
発明の方法は、少ない工程でＮ−アシル化アミノ酸誘導
体を高収率およびエナンチオ選択的に製造することを可
能とするものであり、各種の天然物質や生理活性物質、
あるいはその中間体の合成において有用性が高い。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
Ｆターム(参考） 4G069 AA06 BA27A BA27B BC31A
BC31B BE14A BE14B BE34A
BE34B CB25 CB57 CB59
CB77
4H006 AA02 AC44 AC53 BA05 BA46
BJ50 BR10 BT12 BV22
4H039 CA71 CF40 CG90
Claims (9)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表される
ことを特徴とする新規キラル銅触媒。 - 【請求項２】 トリフルオロメタンスルホン酸銅と次式
（II） 【化２】 （ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表される
配位子を混合して得られる新規キラル銅触媒。 - 【請求項３】 Ｒ1はフェニル基である請求項１または
２のいずれかの新規キラル銅触媒。 - 【請求項４】 Ｒ2は１−ナフチル基である請求項１な
いし３のいずれかの新規キラル銅触媒。 - 【請求項５】 エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ
酸誘導体を製造する方法であって、次式（III） 【化３】 （ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置換基を有して
いてもよい鎖状炭化水素基である）で表されるＮ−アシ
ルイミノエステルと、次式（IV） 【化４】 （ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基、Ｒ6はトリアルキルシリル基、Ｒ7は水素原子ま
たは置換基を有していてもよい炭化水素基である）で表
されるシリルエノールエーテルを、次式（Ｉ） 【化５】 （ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表される
キラル銅触媒の存在下に反応させることを特徴とするＮ
−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 エナンチオ選択的にＮ−アシル化アミノ
酸誘導体を製造する方法であって、次式（III） 【化６】 （ただし、Ｒ3、Ｒ4は同一または別異に置換基を有して
いてもよい鎖状炭化水素基である）で表されるＮ−アシ
ルイミノエステルと、次式（IV） 【化７】 （ただし、Ｒ5は置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基である）で表されるアル
キルビニルエノールエーテルを、次式（Ｉ） 【化８】 （ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表される
キラル銅触媒の存在下に反応させ、酸処理することを特
徴とするＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項７】 キラル銅触媒は、トリフルオロメタンス
ルホン酸銅と次式（II） 【化９】 （ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一または別異に置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表される
配位子を混合して得られる請求項５または６のいずれか
のＮ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 キラル銅触媒において、Ｒ1はフェニル
基である請求項５ないし７のいずれかのＮ−アシル化ア
ミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項９】 キラル銅触媒において、Ｒ2は１−ナフ
チル基である請求項５ないし８のいずれかのＮ−アシル
化アミノ酸誘導体の製造方法。
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