WO2005000792A1

WO2005000792A1 - Ｎ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2005000792A1
Application number: PCT/JP2003/008208
Authority: WO
Inventors: Shu Kobayashi
Original assignee: Japan Science And Technology Agency
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-01-06

Abstract

生物学的にあるいは医薬品として有用な各種中間体の生成を可能にするN-アシル化アミノ酸誘導体の製造方法として、N-アシルイミノエステルと、ケトン、エステルまたはチオエステル由来のシリルエノールエーテルもしくはアルキルビニルエーテルを、キラル銅錯体の存在下でMannich反応する方法を提供する。この方法では、エナンチオ選択性およびジアステレオ選択性高く目的のN-アシル化アミノ酸誘導体が得られる。

Description

明細書

N —ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法技術分野

この出願の発明は、キラル銅錯体を用いて、ェナンチォ選択性高く N—ァシル化アミノ酸誘導体を製造する不斉 Mannich反応に関するものである。背景技術 '―

—N —ァシル化アミノ酸誘導体は、ペプチドやセラミド等の生物学的に重要な化合物に見られ（例えば、 Helms, G. L. ； Moore, R. E. ；

Niemczura, W. P. ； Patterson, G. M. L. ； Tomer, K. B； Gross, M. L.

J. Org. Chem. 1988, 53, 1298; Matsunaga, S; Fusetani, N. Hashimoto, K. ； Walchl i, M. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2582

Humphrey, J. M. ; Chamberl in, A. R. Chem. Rev. 1997, 97, 2243 von Dohren, H. ； Keller, U. ； Vater, J. ； Zocher, R. Chem. Rev.

1997, 97, 2675； Dickson, R. C. A謹. Re Biochem. 1998, 67,

27; Kolter, T. ； Sandhof f, K. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 1532)、これらは、 α—ィミノエステルを用いて効率的に製造される（Weinreb, S. M. ； .Scola, P. A. Chem. Rev. 1989, 89, 1525 ;

Achmatowiez Jr. , 0. ； P i e t raszki ewi cz, M. J. Chem. Soc. , Chem.

Co匪 un. 1976, 484)。

具体的には、 α—ィミノエステルを求核剤と反応させ、ァミノ '基の保護基を脱離させた後、ァシル化する方法（反応式（Α) ；

Fu j i i, A. ； Hagiwara, E. ； Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5450; Ferraris, D. ； Dudding, T. ； Young, B. ； Drury, W. J. , III ; Lectka, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 2168; Yaiada, K. ； Harwood. S. J. ； Groger, H. ； Shibasaki. M. Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. 1999， 38, 3504)

や、 N—ァシルイミノエステルから N—ァシル化アミノ酸誘導体を直接得る方法（反応式（B ) ； Kober, R. ； Papadopou 1 os, K. ；

Miltz, W. ； Enders, D. ； Stegl ich, W. ； Reuter, H. ； Puff, H.

Tetrahedron 1985, 41, 1693; Munster, P. ； Stegl ich, W. Synthesis 1987, 223; Bretschneider, T. ； Miltz, W. ； Munster, P. ； Stegl ich, W. Tetrahedron 1988, 44, 5403； Saaby, S. ； Fang, X. ； Gat ergood, N. ； Jorgensen, K. A. Angew. Chem. , Int. Ed. 2000, 39, 4114; Dudding, T. ； Hafez, A. M. ； Taggi, A. E. ； Wagerle, T. R. ； Lectka, T. Org. Lett. 2002, 4, 387; Speckamp, W. N. ； Moolenaar, M. J. Tetrahedron 2000, 56, 3817)

o O H

RCTVV^R' Nu-Y _γΝ、 (B)

H O Nu O が知られている。

しかし、これら公知の反応方法では、生成物から N—保護基をはずし、さらにァシル化する必要があり、煩雑な操作を要するものであった。そこで、より効率的な反応方法として、 N —ァシルィミノエステルをエノラートと反応させて N —ァシル化アミノ酸誘導体を直接得る方法が検討された。しかし、出発物質として用いられる N —ァシルイミノエステルの多くは、不安定であり、有機合成への適用範囲が限定されていた。とくに、含硫黄基や含酸素基を有する N —ァシルイミノエステルから N —ァシル化アミノ酸誘導体を得る方法については知られていなかつたのが実情である。

したがって、この出願の発明は、以上のとおりの問題点を解決し、 N —ァシルイミノエステリレ、とくに含硫黄基や含酸素基を有する N —ァシルイミノエスエルを出発物質として、簡便に、立体選択性高く N —ァシル化アミノ酸誘導体を製造する方法を提供することを課題としている。発明の開示

この出願の発明は、以上のとおりの課題を解決するものとして、第 1 には、次式（ I )

(ただし、 R R ま同一または別異に、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基である）

で表される N —ァシルイミノエステル化合物と、次式（I I )

(ただし、 R ³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、

R ⁴はメルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R ⁵および R ⁶は同一または別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいァルコキシ基からなる群より選択される有機基である）

で表されるェノールエーテル化合物を、次式（I I I )

C u ( 0 T f ) ₂ (I I I) で表されるトリフルォロメタンスルホン酸銅と、次式（IV)

^P¾

广 NH HN-^ (^IV)

R, FT

(ただし、 R ⁷は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）

で表されるキラルジァミン化合物の存在下に反応させることを特徵とする N —ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。

また、この出願の発明は、第 2 には、次式（ I )

(ただし、 R '、 R ²は同一または別異に、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基であり、少なくともいずれか一方は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であ' る）で表される N—ァシルイミノエステル化合物と、次式 (II)

(ただし、 R³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、 R ⁴は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、メルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ. 基からなる群より選択される有機基、 R ⁵および R⁶は同一または別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基である）

で表されるエノールェ一テル化合物を、次式 (III)

C u ( O T f ) ₂ (III) で表されるトリフルォロメタンスルホン酸銅と、次式（IV) H HN"- (IV)

R⁷ R⁷

で表されるキラルジァミン化合物の存在下に反応させることを特徴とする N—ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。

さらに、この出願の発明は、第 3 には、ェナンチォ選択的に N 一ァシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（ I )

(ただし、 R ¹ R²は同一または別異に、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基である）

で表される N—ァシルイミノエステル化合物と、次式（II)

(ただし、 R³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、 R⁴はメルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R⁵および R ⁶は同一または別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいァルコキシ基からなる群より選択される有機基である）

で表されるエノ一ルエーテル化合物を、次式（ V )

C u C 1 0₄ · 4 C H₃C N (V) で表される銅化合物と、次式（VI)

(ただし、 R ⁸は、 '置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表される化合物の存在下に反応させることを特徴とする N—ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。

そして、この出願の発明は、第 4には、ェナンチォ選択的に N 一ァシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（VII)

(ただし、 R¹は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基あり、は P-トルエンスルホニル基である）で表される N— トシルイミノエステル化合物と、次式（II) ―

(ただし、 R³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、 R⁴はメルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R⁵および R⁶は同一または.別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいァルコキシ基からなる群より選択される有機基である）

で表されるエノールェ一テル化合物を、次式（III)

C u ( 0 T f ) ₂ (III)

で表されるトリフルォロメ夕ンスルホン酸銅と、次式（IV) I

r—WW HN (IV)

R⁷

(ただし、 R⁷は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）で表されるキラルジァミン化合物の存在下に反応させる N— ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法を、第 5 には、前記 N— トシルイミノエステル化合物とェノールエーテル化合物を、次式（VI)

(ただし、 R⁸は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）

で表されるの存在下に反応させることを特徴とする N _ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法をも提供する。

発-明を実施するための最良の形態

この出願の発明では、次式（ I )

0

R¹0 ^R (I)

o

で表される N—ァシルイミノエステル化合物、または、次式（VII)

で表される N— トシルイミノエステル化合物と、次式（II)

で表されるェノールエーテル化合物を、次式（III)

C u (0 T f ) ₂ (III)

で表されるトリフルォロメタンスルホン酸銅と、次式（IV)

Ph Ph

H (IV)

N "Λ で表されるキラルジァミン化合物を有してなる触媒系、あるいは次式（V) ―

C u C 1 0₄ - 4 CH₃CN (V) で表される銅化合物と、次式（VI)

で表される（S) -Bis [Ms (R⁸) phosphino] -1, Γ - binaphthylを有してなる触媒系の存在下に不斉 Mannich反応させることにより、ェナンチォ選択的に N—ァシル化アミノ酸誘導体を製造できる。

このとき、 N—ァシルイミノエステル化合物における R 'および R \ および N— トシルイミノエステル化合物における R ¹は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基である。また、 R¹と R²は、同一のものであっても異なっていてもよい。このような有機基は、不斉 Mannich反応を阻害しないものであればよく、具体的には、メチル、ェチル、プロピルを始めとする炭素数 1 〜 2 0の直鎖状アルキル基、イソプロピル、 sec -プチル、イソプチル、 tert-ブチル等の分岐状アルキル基、シクロペンチル、シクロへキシル等の環状アルキル基、フエニル、トリル、ナフチル等のァリール基などが例示される。これらの有機基は、さらに、アルキル、ァリール、ノ、ロゲン、 S、 N、 Oのへテロ原子、あるいは含へテロ原子基で置換されていてもよい。

一方、 N—ァシルイミノエステル化合物と反応するエノールェ一テルにおいて、 R³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、 R ⁴はメルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R ⁵および R ⁶は同一または別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基である。

具体的には、 R ³としては、メチル、ェチル、プロピルを始めとする直鎖状アルキル基、イソプロピル、 sec -プチル、ィソプチル、 tert-ブチル等の分岐状アルキル基、シクロペンチル、シクロへキシル等の環状アルキル基、フエニル、トリル、ナフチル等のァリール基、シリル基、メチルシリル、 tert-ブチルシリル、ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチル t e r t - プチルシリル等の置換シリル基が例示される。また、 R ⁴としては、メルカプト基、メチルチオ、ェチルチオ、 t -プチルチオ等のアルキルチオ基、メトキシ、エトキシ、イソプロボキシ、 tert-ブトキシ、フエノキシ等のアルコキシ基が例示される。さらに、 R⁵および R^Bとしては、水素原子、メチル、ェチル、プロピル等の直鎖状アルキル基、イソプロピル、 sec-ブチル、イソブチル、 tert-ブチル等の分岐状アルキル基、シクロペンチル、シク口へキシル等の環状アルキル基、フエニル、トリル、ナフチル等のァリール基、メトキシ、エトキシ、イソプロボキシ、 tert -ブトキシ、フエノキシ等のアルコキシ基が例示される。もちろん、これらの有機基はさらにアルキル、ァリール、ノヽロゲン、 S、 N、 0のへテロ原子、あるいは含へテロ原子基等の置換基を有していてもよい。

さらに、この出願の発明では、前記のェノールエーテル化合物における R ⁴が、メチル、ェチル、プロピル等の直鎖状アルキル基、イソプロピル、 sec-ブチル、 · イソブチル、 tert-ブチル等の分岐状アルキル基、シクロペンチル、シクロへキシル等の環状アルキル基などの置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または、フエニル、卜リル、ナフチル等の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であってもよいものとするが、その場合、 N ァシルイミノエステル化合物における R ¹および R ²の少なくともいずれか一方は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基でなければならない。

この出願の発明の N ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法では出発物質である N ァシルイミノエステル誘導体とェノールエーテルにおける R R K R⁴、 R ⁵および R ⁶の各有機基は、生成物中に有機基として存在することになる。したがって、目的とする N ァシル化アミノ酸誘導体に応じて、各々を適宜選択すればよい

以上のとおりのこの出願の発明の N ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法では、触媒として、前記の式（III) で表されるトリフルォロメタンスルホン酸銅と式（IV) で表されるキラルジァミン化合物を含有する銅触媒系、または、式（V) で表される銅化合物と式（ VI ) で表される（S) - Bis [bis (R⁸) phosphino] - 1， 1' - binaphthylを含有する銅触媒系が用いられる。

式（III) のトリフルォロメタンスルホン酸銅と式（IV) のキラルジァミンを混合することによって得られる銅触媒系は、次式 (VII)

(，

で表されるこのとき、 R ⁷は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であるが、 R⁷はどの位置で結合していてもよく、また、置換基を有する場合、置換基は 2〜5位のいずれに結合していてもよい。例えば、フエニル、 4-メチルフエニル、 3, 5-ジメチルフエニル、 2, 4-ジェチルフエニル、 3, 5-ジ tert-ブチルフエニル、卜ナフチ'ル、 2-ナフチル等が挙げられる。

一方、式（ V ) の銅化合物と式（ VI ) の（S) -Bis [bis (R⁸) p osphino] -1, 1' -binaphthyl ( (S) - ⁸- BINAP) は、反応溶液中で錯形成し、 R⁸は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である。具体的には、フエニル、 4-メチルフエニル、 3, 5-ジメチルフェニル（キシリル）、 2， 4-ジェチルフエニル、 3， 5-ジ tert-ブチルフエニル、卜ナフチル、 2-ナフチル等が例示される。

以上のとおりの；!：の出願の発明の N—ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法は、 N—ァシルイミノエステル化合物とェノールエーテル化合物の不斉 Mannich反応によるものであり、出発物質である N—ァシルイミノエステル化合物とェノールエーテル化合物を適当な溶媒に溶解し、これに式（ I II ) のトリフルォロメタンスルホン酸銅と式（IV) のキラルジァミン化合物有してなる触媒系、または、式（V)の銅化合物と式（VI)の（S) -Bis [bis (R⁸) phosphino] - 1, Γ- binaphthylを有してなる触媒系を添加して、反応温度下で攪拌すれば反応が進行する。このとき、各触媒は、予め溶媒中で二つの化合物を混合し、単離された.ものを用いてもよいし、反応溶液中で ^ 5/ /z/で錯形成させてもよい。

このような反応において、 N—ァシルイミノエステル化合物、— ェノールエーテル化合物、一触媒の添加量や反応温度、反時間、溶媒、反応系の雰囲気等の条件はとくに限定されない。

例えば、エノ一ルエーテル化合物の量を N—ァシルイミノエステル化合物に対して 1.0〜 3.0当量とし、触媒量を N—ァシルイミノエステル化合物に対して 5〜20 mol¾ (N—ァシルイミノエステル化合物 1.0 molに対して触媒 0.05 mol〜0.20 mol) とすることができる。もちろん、これらに限定されない。

また、反応溶媒としては、出発物質である N—ァシルイミノエステル化合物、ェノールエーテル化合物および触媒を溶解できる各種の有機溶媒として、クロ口ホルム、ジクロロメタン、トルェン、キシレン、メシチレンが挙げられる。

反応温度は、各反応物質が安定で触媒がとくに効率的に作用する温度範囲であればよく、好ましくは室温以下の低温、より好ましくは、一 1 0 0 °C〜室温程度とすることができる。さらに、反応系の雰囲気は、空気雰囲気としてもよいが、好ましくは、アルゴン、窒素等の不活性雰囲気とする。反応時間は、反応温度や触媒量等に応じて変更でき、とくに限定されないが、好ましくは、 1 〜20時間とする。さらに、具体的な反応操作については、一般的な化学反応において実施される攪拌、分離、精製等の操作が適用できる。

なお、この出願の発明の N—ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法において、反応物である N—ァシルイミノエステル化合物とェノールエーテル化合物は、試薬として市販されているものや公知の有機合成方法により合成、単離されるものを用いてもよいし、化合物の単離が難しいものや不安定なものについては、 Mannich 反応に際して //? ゾ/ で合成して用いてもよい。

—また、触媒として使用される (III) のトリフルォロメタンスルホン酸銅、式（IV) のキラルジァミン化合物、式（V) の銅化合物、および式（ VI ) の（S) - Bis [bis ⁸) phosphino] - 1， Γ - binaphthylについても、試薬として市販されているものを用いてもよいし、公知の方法により合成して用いてもよい。

以下、実施例を示してこの出願の発明についてさらに詳細に説明する。もちろん、この出願の発明は、以下の実施例に限定されるものではないことはいうまでもない。実施例

以下の実施例において、融点は補正せずに示した。

^および¹³ C醒は、 JEOL J匪- LA300、 JNM-LA400,または環- LA500 スぺクトロメーターを用い、特に記載がない場合は、 CDCl_:i中で測定した。内部標準は、 'Η NMRではテトラメチルシラン（TMS) ( δ = 0) を、 ^l3C NMRでは CDC1₃ ( δ = 77.0) を用いた。

IRスペクトルは、 JASCO FT/IR-610スぺクトロメーターまたは ACI Appl ied Sys t ems製 Reac UR^TM4000を用いて測定した。円偏光は、 MSCO P-1010 ポーラロメ一夕一を用いて測定した。高速液体クロマトグラフィー（HPLC) は、次の装置を使用して実施した： SHIMADZU LC-10AT (液体クロマトグラフ）、 SHIMADZU SPD-10A (U V検出器）、および SHIMADZU C-R6A クロマトパック。

ガスクロマトグラフィーおよびマススぺクトルは、次の装置を用いて実施した： SHIMADZU GC-17A, SHIMADZU GCMS-QP5050A_o カラムクロマトグラフィーは、 Silica gel 60 (Merck) を用いて行い、薄層クロマトグラフィーは、 Wakogel B- 5Fを用いて行つた。

すべて—の反応は、' アルゴン雰囲気下で乾燥ガラス器具を用いて行った。また、溶媒はいずれも通常の方法により乾燥して使用した。く実施例 1 〉シリルエノールエーテルの Mann ich反応

この出願の発明者らは、これまでに、 C u (O T i ) ₂と次のジァミン配位子（3) を混合してなる触媒系について報告している（例 Organic Letters V^i, 4, 143 )。この実施例では、ジアミン配位子として 3eを用いた。

3a: R⁷ = Ph 3d: R⁷ = 3,5-di'BuPh

3b: R⁷ = 4-MePh 3e: R⁷ = 1 -Nap

3c: R⁷ = 3,5-diMePh 3f: R⁷ = 2- Nap

( 1 ) ジァミン配位子（3e) の調製

( ） -1, 2-ジフエニルエチレンジァミン（900 mg, 4.24 mmol) と K₂C0₃ (2.34 g, 16.9 mmol) の DMF (5niL) 溶液に 1_ (クロロメチル）ナフ夕レン（1.5 g, 8.46 mmol) の DMF (7mU溶液を加えた。反応溶液を室温で 2日間撹拌した後、水を加えて反応を停止ささせ、反応溶液を AcOEtで抽出した。得られた抽出物を塩水で数回洗浄し、有機相を K₂C0₃上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 3eを無色の固体として得た（1. g, 57% yield)

同定結果を表 1 に示した。

(IB, 2^)-AJiV- is-napnthalen-l-ylmethyl-i,2-diphenyl-ethane- 1,2-diamine

(3e)

Ph 尸 h

R⁷ = 1-Nap

-NH HN

R⁷ R⁷

[a]23D+2.2 (>99% ee， c 0.99, CHC1₃); Mp.52'53°C; Ή NMR (CDC1₃) δ = 2.49 (brs.2H), 3.78 (s, 2H), 3.89 (d, 2H, J= 13.0 Hz), 4.03 (d, 2H， J= 13.0 Hz), 7.05-7.50 (m, 18H)， 7.73 (d， 2H, J: 8.1 Hz), 7.82 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.92 (d, 2H, J= 8.6 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ = 49.5, 69.1, 124.0, 125.2, 125.5, 125.8, 126.1, 127.0, 127.6, 128.0, 128.5, 131.9, 133.8, 136.1, 141.3； IR (neat) 3310, 3053, 3033, 2911， 2840, 1594, 1504, 1455, 1262, 1111, 1073, 1021, 858， 780， 699, 565 cm. LRMS (EI) mlz= 492 [M]⁺; Anal. Calcd for C₃₆H₃₂N₂: C, 87.77； H, 6.55； N， 5.69. Found: C, 87.57； H, 6.83； N, 5.67.

( 2 ) ベンジル N -ドデカノィル- α -イミノエステル（2ί) の調製

ひ-ヒドロキシグリシンベンジルエステル（SchmiU, M. et al. Aust. I. Chem. 1997, 50, 719. ) ( 13.3 Dimol) の CH₂C1₂ (40 mL) 分散液に塩化チォニル（9.7 mL, 133 mmol) を添加し、 1時間加熱還流した後、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、ほぼ純粋な α—クロロー N— ドデカノィルダリシンエステルを定量的に得た。

白色沈殿をアルゴン雰囲気下、石油エーテルで 3回洗浄して精製した。この生成物（144 mg, 0.45 mmol) と 3.5 mmol/gピベリジノメチルポリスチレン（ 257 mg, 0.90 mmol) の混合物に CH₂C 1₂ ( 4.5 iL) を加え、室温で 1 0分間攪拌した。

ポリマーは溶液表面に浮いていた。溶液の透明部分（2.5 mL, ィミン 2ίを 0.25 匪 ol含む）を密閉シリンジで抜き、この溶液を、次のマンニッヒ反応に使用した。

( 3 ) シリルエノ一ルエーテルの Mann ich反応

次の反応式に従い、（2R) - 2-ドデカノィルアミノ - 4- 0X0- 4-フェニル -プチル酸ベンジルエステル（5i) を合成した。

2f 4a

5i

Cu (OTf) , (9.0 mg, 0.025 mmol) を丸底フラスュ中、真空下 100°C で 2時間乾燥し、配位子 3e (13.5 mg, 0.028 mmol)をアルゴン雰囲気下で Cu (OTf) ₂の入ったフラスコに添加し、さらに CH₂C1₂ (1.0 mL) をくわえた。薄青色の溶液を、色が深緑色になるまで 2時間以上攪拌した。 CH₂C1₂ (3.2 mL) を加え 0°Cに冷やした。 Colvin, Ε· W. et al. Sili on Reage ts In Organic Synthesis, Academic： New York, 1988, Chapter 15. 1記載の方法により合成したシリルエノールエーテル 4a (0, 375 mmol)の CH₂C1₂ (0.8 mL)溶液を加えた。さらに、 -ァシルイミノエステル 2ί (0. 25 mmol)の CH₂C1₂ (2.5 mL) 溶液を 20分以上かけてゆっくりと加え、 0 °Cで 12時間攪拌を続けた。飽和無水 NaHCQ₃を加えて反応を停止させた後、反応溶液を室温まで加温させ、水相が青色に変わるまで攪拌を続けた。溶液を CH 1₂で抽出し、有機相を塩水で洗浄した後、 Mg₂S0₄で乾燥して溶媒を蒸発させた。残渣を CH₂C I ₂ (3. 0 mL, no t d r i e d)に溶解し、 4 N HC 1の Ac OE t (0. 1 omL)溶液を加えた。この混合液を室温下で 10分間攪拌し、乾燥固化した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一により精製し、目的物を 85 %の収率で得た。

得られた（2R) - 2 -ドデカノィルァミノ -4- 0X0 - 4 -フェニル -プチル酸べンジルエステル（ 5 i ) の同定結果を表 2 に示した。

表 2 . ■

(2-ff)-2-Dodecanoylamino-4-oxo-4-phenyl-butyric acid benzyl ester (5i)

[ a ]²⁵D -41.2 (93% ee, c 1.345, CHCI3); Mp. 56-57°C ; Ή NMR (CDCI3) δ = 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.15- 1.35 (m, 16H), 1.55- 1.65 (m, 2H), 2.13-2.25 (m， 2H), 3.59 (dd， 1H， J = 3.9, 18.3 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 4.2, 18.3 Hz), 5.03 (dt, 1H, J= 4.1, 8.1 Hz), 5.17 (d, 1H， J= 12.2 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.46 (apparent t, 2H, J= 7.8 Hz), 7.59 (apparent t, 1H, J= 7:6 Hz), 7.85-7.95 (m, 2H); i3C NMR (CDCI3) <5 = 14.1, 22.6, 25.5, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 31.9， 36.5, 40.5, 48.2, 67.4, 128.1, 128.3, 128.5, 128.7, 133.7, 135.2, 135.9 171.1, 173.0, 198.0；； IR (neat) 3307, 2925， 2854, 1749, 1684, 1648, 1537, 1508, 1457, 1362, 1216, 1184， 994, 755, 689 cm.i; LRMS (EI) mlz = 466 [M]+; Anal. Calcd for C₂₉H₃₉N0₄: C, 74.81； H, 8.44； N, 3.01. Found: C, 74.52； H, 8.44； N, 3.01； HPLC, Daicel Chiralcel AD, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 1.0 mL/min： iR = 15.2 min (26), iR = 21.2 min (2i?). また、得られた（2R) - 2_ドデカノィルアミノ - 4-oxo- 4 -フエ二ル- ブチル酸べンジルエステル（5 i ) の光学純度（％Ee ) は、 93 %であつた。これより、この出願の発明の N—ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法により、 N-ァシルイミノエステルとシリルエノールェ —テルから高いェナンチォ選択性および収率で N -ァシル化ァミノ酸誘導体が得られることが確認された。

<実施例 2 > エステルおよびチォエステル由来のシリルエノールエーテルの不斉 Mannich反応 ·

( 1 ) ェチル N-ドデカノィル-ひ -イミノエステル（2a) の調製一ひ -ヒドロキシグリシンェチルエステルを出発物質とし、実施例 1 ( 2 ) と同様の方 ¾により、ェチル N -ドデカノイレ- α -イミノエステル（2 a) を得た。

( 2 ) シリルエノールエーテルの不斉 Mannich反応

次の反応式に従い、実施例 1 ( 3 ) と同様の方法により不斉 Mann i ch反応を行った。

なお、 7a— cおよび 7ίは Gennari, C. et al. Tetrahedron 1986, 42, 893記載の方法、 7d— eは、 Colvin, E. W. et al. Si licon Reagents in Organic Synthesis, Academic: New York, 1988, Chapter 15. 1 記載の方法により合成した。

2a: R¹ = Et 7a-i

8a^ 2f: R¹ = Bn 得られた N—ァシル化アミノ酸誘導体 8a-iの同定結果を表 3 7 に示した。表 3

(^R)-2-Dodecanoylamino-3-ethylsulfanylcarbonyl-propionic acid ethyl ester (8a)

6% ee, iH NMR (CDC1₃) δ = 0.85 (t, 3H, J= 6.7 Hz), 1.15- 1.35 (m, 22H), 1.55-1.70(m, 2H), 2.19 (t, 2H， J= 7.5 Hz), 2.85 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 3.11 (dd, IH, J= 4.4, 16.5Hz) 3.21 (dd, 1H， J= 4.6, 16.5 Hz), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.77 (ddd, IH, J= 4.4, 4.6, 7.7Hz), 6.39 (brd, IH, J= 7.7 Hz); NMR (CDCI3) δ| = 14.0, 14.1 14.5， 22.6, 23.4,25.5, 29.1 29.3, 29.4, 29.5, 31.8, 36.4,.44.8, 48.9, 61.8, 170.6, 172.8, 197.3； IR (neat) 3337, 2924, 2852, 1741, 1686, 1650, 1524, 1200 cm-i ; LRMS (EI) m/z= 388 [M+H]+； Anal. Calcd for C₂。H₃₇N0₄S: C， 61.98； H, 9.62； N， 3.61. Found: C, 61.83； H, 9.42； N， 3.52； Chiral HPLC:

Daicel Chiralcel OD'H, hexane/i PrOH = 30/1, flow rate = l.OmL/min； ¾ = 12.1 min (major), *R = 15.1 min (minor). 表 4

(2R) - 3 - ier -Butyls lfanylcarbonyl-2-dodecanoylamino-propionic acid ethyl ester (8b)

Ta J²⁸D -60.4 (90% ee; c 0.754, CHCI3J; ^JH NMR CCDCI3)" δ = 0.84 (t, 3H =7 =6.8 Hz) , 1.15- 1.35 (m, 18H), 1.41 (s, 9H), 1.55- 1.70 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, = 7.5 Hz), 2.99 (dd, IH, J= 4.4, 16.6 Hz), 3.11 (dd, IH, J: 4.6, 16.6 Hz), 4.10-4.30 (m， 2H),4.72 (ddd, IH, J= 4.4, 4.6, 7.7 Hz), 6.37 (brd, IH, J= 7.7 Hz); i3C NMR (CDCI3) δ =14.1, 14.1, 22.6, 25.6, 29.1, 29.3, 29.3, 29.4, 29.6, 29.6, 29.7, 31.9, 36.5, 45.2, 48.7,48.9, 61.7, 170.7, 172.8, 197.9； IR (neat) 3300, 2925, 2854, 1745, 1684, 1654, 1540, 1457, 1365, 1197, 1098, 1029, 986 cm"i； HRMS (FAB); Exact mass calcd for

C₂2H4iN0₄SNa [M+Na]⁺ , 438.2654. Found 438.2643； Chiral HPLC: jDaicelChiralcel AS, hexane/i PrOH = 40/1,； flow rate = 1.0 mL/min： ¾ = 14.2 min (R), ^rR =20.0 min (6) . 表 5

表 6

(3i¾-3-Dodecanoylamino-2,2-dimethyl-succinic acid 4-ethyl ester 1 -phenyl ester (8e)

o

义

CiiH₂3 H Q

EtO、 -OPh

O Me Me

[ひ ]²¾+3.6 (72% ee; c 0.964, CHC1₃); Ή NMR (CDCls) δ = 0.87 (t, 3H, J= ' 6.7Hz), 1.15-1.35 (m, 19H)， 1.30 (s, 3H)， 1.45 (s, 3H)， 1.55-1.70 (m, 2H), 2.27 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.23 (dq， 2H， J= 2.6, 7.1 Hz), 5.10 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 6.38 (brd, 1H, J= 9.5Hz)， 7.05-7.40 (m, 5H); ¹³C NMR (CDCI3) δ = 14.1, 14.1, 22.0， 22.6, 23.2， 25.7, 29.2,29.3, 29.4, 29.6, 31.9, 36.7, 45.6, 57.4, 61.8, 121.4, 125.9, 129.4, 150.7, 170.5, 173.2, 174.3； IR (neat) 3309, 2925, 2854, 1748, 1748, 1654, 1542, 1491, 1458, 1199, 1162, 1107 cm ¹; LEMS (EI) m/z = 448 [M+H]⁺； Anal. Calcd for C₂₆H₄iN0₅: C, 69.77； H，9.23; N, 3.13. Found: C, 69.63； H, 9.13; N, 3.14； Chiral HPLC: Daicel Chiralcel AD,hexane/i PrOH = 19/1, flow rate = 1.0 mL/min： ¾ = 10.6 min (i?)， ¾ = 16.1 min (3).

2Z

g? oつ dHつ^ q

8拏

¾つ： 8拏 ¾¾ί ^ ま ¾109 ^¾ ^

:9 9S'SS purvey ' '+ Ν+Η] ^BNS ON H^ssO ■IOJ poi¾o ssBtn ^OB g ： (av^SH^H： I-WD xqs '8δ0ΐ 60ΐ '00ST 'lL£l '69ίΊ 'ΖΨ91 'Ψ991 '8i9T 'ZfLl S8S'9S6S 'TTSSひ HI . 'V90Z O'SiT 'Z'OLl 'flQ 'Z' 9 '8'IS 'Z 9S '6'T8 ' 'GZ 'V6Z '8'6S'S'6S '9'QS 'V Z ' ' Ζ '£-fl 'Vfl Ό-fl = Q (^εΐθαθ) HMN Οει： (^H f 6 =f Ήΐ'Ρ^) 689 '(^H VG =Γ 'HI 'P) LL'f '(Ηδ '^) OZ'f-00'f '(^H VL =f 'RZ '¾) ZS'Z '(ΖΗ9·厶 = c 'm oz'z ' Hz '∞) θΔΊ-ee'x m 's)ム ε·ΐ '(mz ^<to) ss'i-sri '( 9

= Γ'Έί2 'ΐ) S'O = 9 (^εΐθαθ) ¾MN Hi :(^εΐΟΗΟ '066—0 o _{% 6}) z'L-

τοΒ 0xa^nq-^^9ni-g- i£uoqjBO^TiBj ns qi9-g-ommB CouBO8 o ;.3-(_l¾^r2) z拏 Z800/C00Zdf/X3d J6Z.000/S00Z OAV 表 8 より、エステルゃチォエステル由来のシリルエノールエーテルを用いた場合にも、 N-ァシルイミノエステル化合物の Mann ich 反応により対応する N-ァシル化アミノ酸誘導体が得られることが確認された。

このような反応を応用することにより、多くの天然物質や医薬品の中間体として有用な（例えば、 Yoshida, T. et al. Chem. Pharm. • Bull. 1996, 44, 1128; Humphrey, J. M. et al. J, Org. Chem. 1994, 59, 2467; Dunn, P. J. et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 5017; McGarvey, G. J. e t ' 1. J. Am. Chem. ' Soc. 1986, 108 4943) 光学活性 N-ァシル化ァスパラギン酸誘 '一導体を効率的に製造することが可能になる。

<実施例 3〉 N-ベンゾィルイミノエステルの Mann ich反応

( 1 ) ェチル N -ベンゾィル -α -ィミノエステル（2g) の調製

N—ベンゾィルグリシンェチルエステル C2.0 g, 9.7 πιιηοϊ) の CH₂C1₂ (20 mL) 溶液に、 Br₂ ( 1.62 g, 10. 1 mmol) の CC1₄ (8 mL) 溶液を加えた。反応溶液を照射しながら 4 0分間乾留し、室温まで冷却した。溶媒を減圧除去し、ほぼ純水な N-ベンゾィル - a - ブロモグリシンェチルエステルを定量的収率で得た。

( 2 ) N-ベンゾィル - α -ィミノエステルの Mannich反応

次の反応式に従い、 N-ベンゾィル - α -ィミノエステルの Mann ich 反応を行った。

ェノールエーテルおよび触媒は表 9 に示したものを使用した。また、 7gま、 Col v. in, E. W. et al. Silicon Reagents in Organic Synthesis, Academic : New York, 1988, Chapter 15. 1記載の方法により合成した。

bキラル HPLCより求めた

9 。< 表 9に生成物の収率および光学純度を示した。

また、表 1 0〜 1 2に化合物 5j、 8g、 8h、 8iの同定結果を示した

表 1 0

表 1 1—

表 1 2

表 1 3

N-ベンゾィルイミノエステル（2g) の Mann i ch反応において、前記式（I I I ) のトリフルォロメタンスルホン酸銅と、次式（IV) のキラルジァミン化合物を触媒とした場合には選択性が低くなつた

(反応 1 ) カ、前記式（ V ) の銅化合物を触媒とすることにより高い収率とェナンチォ選択性で反応が進行することが確認された

(反応 2〜 4 )。

また、このような反応では、ケトン由来のシリルエノ一ルェ一テルだけでなく、エステルゃチォエステル由来のシリルェノールエーテルを用いた場合にも、高収率、高選択性が得られることが確認された。 <実施例.4〉 α -モノ置換シリルエノールエーテルを用いたジァステレオおよびェナンチォ選択的 Mannich反応

次の反応式に従い、各種の N-ァシルイミノエステル（2a、 2b、 2 ί、 2h) と a -置換シリルエノールェ一テルを 10 mo 1 %の触媒 (CuOTf) , + 3e) の存在下に反応した。

なお、 9a— cは、 Gennari, C. et al. Tetrahedron 1986, 42, 893、 9d-ett _¾ Schumacher, R. et al. U eb i gs Ann. /Recue I \ Ί , 521、 9gは、 Nakamura. E. et al. Tetrahedron 1978, 2 2079、 9h-i は、 Ireland, R. E. et al. J. Am. Chem. ' Soc. 1976, 98, 2868 記載の方法により合成してもちい""た。 ―

2h: R¹ = Et, R² = i-Pr

得られた生成物（10a〜 101) の収率、ノ / 〃比、およびェナンチォマ一過剰率（Ee) を表 1 4に示した。

IC

_Ά\6

ΙΟΐ LL ιε/69 91

101 Zf 8 38 π Π

IOT L ςι/58 18 JZ

lAina!SO

ΪΟΙ Z6 Π/68 LL Zl Ρ6 .

³OI CT /ca AC I I

£3W!S0 ―

301 XL L/£6 j96 ³6 m ₃0I

POI ん 8 £/L6 r8 m ₃6 OI L 6/16 /0ん ³6 qz; ₃8

301 16 1/66 08 iZ ₃ん

08 ZZ/ L £9 6 !9

よ Z36 I

BOX Z6 3/86 ⁿ S c

¾wna,!so

BOl LL £L OT L9 n

BOX 06 /96 _a,s

06 τ

BOX ZL f/96 68

{%) 3ョは)ま I拏 00/C00Zdf/X3d Z6.000/S00Z OAV (ただし、表 1 4 において、 a：対応する α -クロログリシネートからの収率（ィミノエステルは //? / /で形成された）； b： 'Η NMR により求めた値； c：主たるジァステレオマーの Ee (キラル HPLC より）； d: / = 96/6 ； e: 2 equivのエノレートを使用； Γ· Ε/Ζ = 3/ 97 ； g: E/Z = 4/96 ； : E/Z = 98/2 ； i : 溶媒としてトルエンを使用； j：ひ -ヒドロキシグリシネートからの収率（ α -ハロゲン化グリシネートは単離しな力、つた）； k： ¹// =■< 1/> 99 ； 1： PMP = /7-メトキシフエ二ル； m: E/Z = 8/92 ； n: E/Z = 76/24 を示す。） N-ァシルイミノエステル（2a) を、ジクロロメタン中、 0°Cで (E) -卜 tert-ブチルチオ-卜リメチルシ口キシ-卜プロペン（9aE) と反応することにより Mann ich型付加物が収率 89 %で syn選択性高く（ 3 〃=96/4) 得られ、 syn-付加物の Eeは 72 ¾であった（表 1 4、反応 1 )。また、幾何異性体である（ - 1- tert -プチルチオ - トリメチルシロキシ-卜プロペン（9aZ) を用いた場合にも、 syn - 付加物が得られ、その Eeは 90 %であった（反応 2 )。

表 1 4より、（^ -および（ -エノレートのいずれを用いた場合にも syn-体が高い選択性で得られることが確認された。また、 R ⁴ が S-ェチル基の場合には、 /-ブチル基を用いた場合よりもジァステレオおよびェナンチォ選択性が低下した（反応 3 ) 力 R³ が tert-づチルジメチルシリルエノールエーテルの場合には、高い選択性が得られた（反応 4および 5 )。 .

溶媒については、ジクロロメタンを用いた場合（反応 5.) に、トルエンを用いた場合（反応 6 )よりも高い選択性が確認された。また、ケ卜ン由来のシリルエノールエーテルを用いた場合でも付加物が選択的に得られることが確認された（反応 1 1 〜 1

5 )。とくに、 2-ベンジルォキシ- 1-フェニル - 1-トリメチルシロキシェテン (9e) と N-ァシルイミノエステル (2a) の反応により、 ^?-付加物が光学純度高く得られた点は興味深い（反応 1 2 )。さらに、 3-ペンタノン由来のシリルエノ一ルエーテルの中では、 ( -/ プチルジメチルシリルエノ一ルエーテル（9g) を用いた場合に最もよい結果が得られた。

<参考例> 絶対および相対配置の決定

実施例 2 で得られた Mann i ch型付加物を用いて生物学的に重要な各種の化合物の中間体を得た。（Kobayashi, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2507-2515)

Mann i ch型付加物 8bを還元したところ、ェピマ一化を伴わずにジオール 11が得られた。天然のァスパラギン酸エステルを（^- 11 に変換し、各々の円偏光を比較することにより 8bの絶対配置が R であることが確認された（反応式 1 )。

(1)

(5) - 11

[ ]²² _D = -25.9 (c 0.77, CH₃OH) 一方、 Mannich型付加物 10aを還元し、 N-置換基を tert -づトキシカルボニル（Boc) 基に変換したところ、 C-3ェピマーがキノロン抗菌剤の誘導体として有用と考えられるジオール 13が得られた。 NMRより、相対配置は 5 であることが確認された（Yosiiida et al. Chea. Pharm. Bull. 1996, 44, 1128; W09220652 ) (反応式 2 )。

, さらに、 Mannich型付加物 5aを ΗΡΑ- 12に変換したところ、絶対配置がであることが確認された（反応式 3 )。また、（Λ -ァスパラギン酸ジェチルエステルの Ν-ァシル化により、ェナンチォマ一を含まない、純粋な 8iを合成し、 Mannich-付加物 8iの絶対配置がであることを確認した（反応式 4 )。また、 Mannich-付加物 8hについても 8iに変換し、絶対配置が Rとなることが確認された（反応式 5 )。

11

8h

Mann i ch付加物 10 j - ダの絶対配置についても、光学活性な (7?) - 5ίを 10j- および 10j -anti(Dジァステレオマ二混合物に変換することにより Rであることが確認された（反応式 6 )。 \ i-syn および 10 の立体配置については、ラクトン 14に変換し、 NMR 解析により確認した。なお、 14の NMRスペクトルは、公知の化合物' 15のものと比較して確認した（Barluenga, J. et al. J. Org. Che a. 1993, 56, 5972； Gair, S. et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3059) (反応式 Ί )。

(6)

5f syn/anti = 46/54

従来、《 -メチル β換ぉよびひ-ベンジルォキシ置換エノレートでは、得られる生成物の立体化一学が異なることが報告されてレ；るが（Kobayaslii, S. et al. J. Am. Che a. Soc. 1998, 120 431 ; Mukaiyama, T. et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 1708)、本願発明の方法では、いずれの場合も同じ立体配置を示す syn -体が得られることが確認された。く実施例 5〉 Cu (I) -xyly卜 BINAP触媒を用いた Mannich反応

次式に従い、各種ィミンの Mannich型反応を行った。なお、 ο;— ィミノエステル 2iは Hamley, P. et al. Synlett 1991, 29に.記載の方法に従い合成した。

OSiMe₃

EtO

得られた生成物（10m、 10η) の収率、 ^Τ/ /選択性、およびェナンチォマー過剰率（Ee%) を表 1 5 に示した。表 1 5

収率 a Ee^b ィミン求核剤触媒 syn/anti

% %

1 9aZ° A 76^e 89/11 20^s

2 R = COPh 9aZ° B 86^e 78/22 99 -

3 9aE^d B 94^e 36/64 94

4 9aZ° A 73^f 20/80 2

5^d R = Ts (2i) 9aZ° B 83^f < 1 / > 99 87

6^d - 9aE^d B "90^f く 1 /〉 99 98

Catalyst A: Cu(OTf)₂ + 3e

Catalyst B: CuGI0₄'4GH₃CN+ (S)-xylyl-BINAP

Ts = トルエンスルホニル

a ¹H NMRより

b主たるジァステレオマ一の Ee (キラル HPLC分析より）

c E/Z = 3/97

d E/Z = 94/6

e対応する Of-ブロモグリシネートからの収率（イミノエステルは in situで形成されている） f対応する N-Ts -ィミノエステルからの収率

g逆のェナンチォ選択性が確認された表 1 5 より、 N-ベンゾィルイミノエステル 2gと（ - 1- tert -ブチルチオ- 1-トリメチルシロキシ-卜プロペン（9a ) を Cu (0Ti - 配位子 3e触媒下で反応させたところ、収率 76 %、 syn/anti - 89/11 で -付加物が得られたものの、ェナンチォマー過剰率は 20 % ee と低かった（反応 1 )。

一方、 CuCI0_r4CH₃CN- - xyly卜 BINAP ( 10 πιοΠ) を触媒として用いた場合には、目的とするダ/? -付加物が選択的に得られた（反応 2 )。また、幾何異性体である（i) -1- tert -プチルチオ- 1-トリメチルシロキシ -1-プロペン（9aE) を用いた場合には、 anti-体が選択的に、かつ高いェナンチォマー過剰率で得られた（反応 3 )。

N -トシルイミノエステル 2iを出発物質とした場合には、 CuC10₄· 4CH₃CN- - xyly卜 BINAP ( 10 mol%) を触媒として用いた場合に、よりよい結果が得られた。（ -および（ -エノレー卜のいずれを使用した場合にも、 3刀〃-付加物がジァステレオおよびェナンチォ選択性高く得られた（反応 4〜 6 )。く実施例 6〉ビニルエーテルの Mannich反応

次式に従い、アルキルビエルエーテルと N-ァシルイミノエステルの反応を Cu (OTf) ₂ -配位子 3eの存在下で行つた。

なお、アルキルビニルエーテル 21aは、 Gassman, P. G. et al. J. Org. Che a. 1993, 58, 1449、 21bは、 Lipshu ， B. H. et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 2419. )、 21cは、 Kwon, H. B. et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 3114、そして、 2 Idは、 Littke, A. F. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2411に記載の方法に従い、合成した。

2f:R' = Bn,R² = C_nH₂3

2g: R¹ = Et, R² = Ph 得られた生成物 5i-lの収率とェナンチォマー過剰率を表 1 6 (: 示した。表 1 6

アルキルビニルェ- -亍ル

ΓΛ. 収率 a Ee^b

つ " =：ノ、土 p乂 fク J

R³ R⁴ 畨" ^ % %

1 2f Me Ph 21a 82 84 5i

2° 2g Me Ph 21a フフ 95 5j

3 2f Me PMP 21b 52 79 5k

4 2f Et Ph 21c 70 89 5i

5 2f Et PMP* 21d 47 80 5k

6^d 2f Me Me 21e 79 71 5I a対応する -クロログリシネートからの収率（ィミノエステルは in situで形成されている） bキラル HPLCより求めた

σ触媒を CuCI0₄'4CH₃CN'(S)-xyly卜 ΒΙΝΑΡとし、 -78°Cで反応

d配位子として 3dを使用した

* PMP = /?ーメ卜キシフエニゾレ触媒として、 Cu (0Π) ₂-配位子 3e (10 mol%) を用いた場合、ァルキルビニルエーテルは、 N-ァシルイミノエステルと反応して N- ァシル化アミノ酸誘導体を高い収率と選択性で与えた。

このようなは、アルキルビニルェ一テルの Mann ich反応は、これまでに報告されておらず、新規の反応である。産業上の利用可能性

+ 以上詳しく説明したとおり、この出願の発明により、 N-ァシル化アミノ酸誘導体を得る簡便な方法が提供される。この発明の N - ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法では、 N-ァシルイミノエステルは、ケトン、エステル、あるいはチォエステル由来のシリルェノールェ一テルやアルキルビニルエーテルと Mannich反応して対応する N-ァシル化アミノ酸誘導体を与える。また、この発明の N- ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法では、ェナンチォ選択性およびジァステレオ選択性高く目的の N-ァシル化アミノ酸誘導体が得られることから、生物学的にあるいは医薬品として有用な各種の中間体を生成する新たな方法として有用性が高い。

Claims

請求の範囲

1. ェナンチォ選択的に N—ァシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（ I )

(ただし、 R R²は同一または別異に、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基である） ^_ で表される N—ァシルイミノエステル化合物と、次式（II)

(ただし、 R³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、 R⁴はメルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R⁵および R^Bは同一または別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基である）

で表されるェノールエーテル化合物を、次式（III)

C .u (O T f ) ₂ (III) で表されるトリフルォロメ夕ンスルホン酸銅と、次式（Π) ~ H HN— \ ( IV )

R⁷ R⁷

で表されるキラルジァミン化合物の存在下に反応させることを特徵とする N —ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法。

. ェナンチォ選択的に N —ァシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（ I )

0

RO' ( I )

0

(ただし、 R R ²は同一または別異に、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基であり、少なくともいずれか一方は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 ά ある)

で表される N ァシルイミノエステル化合物と、次式 ( I I )

(ただし、 R ³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、 R ⁴は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、メルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R ⁵および R ⁶は同一または別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基である）

で表されるェノールエーテル化合物を、次式（III)

C u (0 T f ) ₂ (III)

で表されるトリフルォロメタンスルホン酸銅と、次式（IV)·

/— ΝΗ Η - ^ ( ）

" R⁷ R⁷ —

(ただし、 R⁷は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）

で表されるキラルジァミンの存在下に反応させることを特徴とする N—ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法。

3. ェナンチォ選択的に N—ァシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（ I )

(ただし、 R R²は同一または別異に、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基である）で表される N—ァシルイミノエステル化合物と、次式（II)

(ただし、 R ³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、 R ⁴はメルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R ⁵および R ⁶は同一または別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基である） . ' で表されるェノールエーテル化合物を、次式（V)

C u C 1 0₄ - 4 C H₃C N (V) で表される銅化合物と、次式（VI)

で表される化合物の存在下に反応させることを特徵とする N— ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法。

4. ェナンチォ選択的に N—ァシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（VII)

R¹0 .R'

(VII)

O

(ただし、 R ¹は.、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基あり、 R⁷は P-トルエンスルホニル基である）

で表される N— トシルイミノエステル化合物と、次式（II)

(ただし、 R ³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいシリル基からなる群より選択される有機基であり、 R⁴はメルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R⁵および R⁶は同一または別異に、水素原子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置' 換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基である）

で表されるエノ一ルエーテル化合物を、次式（III)

C u (O T f ) ₂ (III) で表されるトリフルォロメ夕ンスルホン酸銅と、次式（IV)

NH HN— \ (^IV)

R, FT

で表されるキラルジァミン化合物の存在下に反応させることを特徴とする N—ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法。

5. ェナンチォ選択的に N—ァシル化アミノ酸誘導体を製造する方法であって、次式（VII) R¹0、 ⁷

(VII)

ο

(ただし、 R ¹は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基および置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基からなる群より選択される有機基あり、 R ⁷は p -トルエンスルホニル基である）

で表される N— トシルイミノエステル化合物と、次式 (II).

(ただし、 R ³は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を ' 有していてもよいシリル基からなる群より選択さる有機基であり、 R⁴はメルカプト基、置換基を有していてもよいチォ基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基、 R⁵および R⁶は同一または別異に、水素原 ' 子、または、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および置換基を有していてもよいアルコキシ基からなる群より選択される有機基である）

で表されるェノールエーテル化合物を、次式 ( V)

C u C 1 0₄ - 4 C H₃C N (V) で表される銅化合物と、次式（VI)

(ただし、 R ⁸は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である）

で表される化合物の存在下に反応させることを特徴とする N— ァシル化アミノ酸誘導体の製造方法。