KR20050013551A - 알데히드의 시안화를 위한 촉매 및 방법 - Google Patents

알데히드의 시안화를 위한 촉매 및 방법

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KR20050013551A
KR20050013551A KR10-2004-7018885A KR20047018885A KR20050013551A KR 20050013551 A KR20050013551 A KR 20050013551A KR 20047018885 A KR20047018885 A KR 20047018885A KR 20050013551 A KR20050013551 A KR 20050013551A
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노쓰마이클
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킹스칼리지런던
네스메이아노브 인스티튜트 오브 오르가노엘리먼트 컴파운즈
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Abstract

바나듐 촉매 및 알데히드를 시안화 하는 방법을 제공한다. 바나듐 촉매는 바나듐(V) 살렌 착물을 포함한다. 그 방법은 키랄 바나듐 촉매의 존재 하에서 ⅰ) Si-CN 결합 또는 C-(C=O)-CN 모이어티를 포함하지 않는 시아나이드 공급원; 및 ⅱ) 할로겐 이탈기를 포함하지 않는, 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질과 반응시키는 것을 포함한다. 상기 시아나이드 공급원은 바람직하게는 알칼리 금속 시아나이드이며 할로겐을 포함하지 않는 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질은 카르복실산 안하이드라이드이다.

Description

알데히드의 시안화를 위한 촉매 및 방법{Catalyst and process for the cyanation of aldehydes}
키랄 시아노히드린 및 그 유도체와 같은 키랄 중간체의 합성은 정밀화학품, 농약, 및 의약의 제조에 사용하는데 중요한 방법이다. 거울상 이성질체적으로 순수한 시아노히드린 및 그 유도체는 광범위한 상업적으로 중요한 화합물의 합성을 위한 휘발성 중간체로 알려져 있다. 예를 들어, 키랄 시아노히드린 및 유도체는 α-히드록시산, α-아미노알콜, 및 1,2-디올의 합성을 위한 중간체이다. 또한, 키랄 시아노히드린은 그 자체가 매우 성공적인 피레쓰로이드 살충제의 구성성분이다.
시아노히드린 및 그 유도체의 비대칭적 합성을 위해 유용한 수많은 합성 경로가 있으며, 실질적으로 그 모든 것은 선구키랄성(prochiral) 알데히드 또는 케톤으로 시아나이드 공급원의 비대칭적 부가를 유도하기 위해 키랄 촉매의 사용을 연루한다. 사용 가능한 촉매로는 효소, 시클릭 펩티드, 및 전이금속 착물 등이 있다. 그러나, 이러한 모든 방법은 하나 이상의 심각한 단점이 있어, 그것의 상업적 이용을 무용화 한다. 많은 방법이 매우 독성이 있으며 위험한 HCN을 이용하고, 매우 낮은 반응온도(약 -80℃)를 필요로 하고, 및/또는 소량 내지 중간 정도의 에난티오머 과량을 갖는 생성물을 생성시킨다.
시아노히드린 및 그 유도체의 비대칭 합성 방법은 M. North, Synlett, 1993, 807-20; F.Effenberger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1555; M.North, Comprehensive Organic Functional Group Transformations ed. Katritzky, A.R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C.W.; Pattenden, G.; Pergamon Press, Oxford, 1995, vol. 3, chapter 18; Y.Belokon' et al, Tetrahedron Asymmetry, 1996,7, 851-5; Y.Belokon' et al, J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 1293-5; Y.N.Belokon' et al, Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Khimicheskaya, 1997, 2040: translated as RussianChem. Bull., 1997,46, 1936-8; V.I.Tararov et al, Chem. Commun., 1998, 387-8; Y.N.Belokon' et al, J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 3968-73; V.I.Tararov et al, Russ. Chem. Bull., 1999,48, 1128-30; Y.N.Belokon'et al, Tetrahedron Lett., 1999,40, 8147-50; Y.N.Belokon' et al, Eur. J. Org. Chem., 2000, 2655-61; Y.N.Belokon', M.North, and T. Parsons; Org. Lett., 2000,2, 1617-9에 개시되어 있다.
J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 3968-73은 하기 화학식(R1및 R2= t-부틸)을 갖는 촉매 1 및 2의 사용을 개시하고 있다(반응식 1).
상기 화학식에서 각각의 R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로겐, 니트로, 할로-알킬, 아미노(질소 상에 알킬 또는 아릴 치환기 포함), 또는 아미도이다.
PCT/GB01/03455는 알데히드의 시안화를 위한 새로운 방법을 개시하고 있으며 특히 알데히드의 비대칭적 시안화에 관한 것이다.
알데히드의 비대칭적 시안화는 키랄 O-아실 시아노히드린과 같은 시아노히드린 및 그 유도체의 합성에 매우 유용한 합성방법이다. 그러므로, 알데히드이 비대칭적 시안화에 사용하기 위한 새로운 촉매가 필요하다.
본 발명은 알데히드의 시안화를 위한 촉매, 그 촉매의 제조방법, 및 알데히드의 시안화 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 키랄 O-아실 시아노히드린과 같은 키랄 시아노히드린 및 그 유도체의 합성을 포함한 알데히드의 비대칭 시안화에 관한 것이다.
본 발명의 제 1 측면에 따르면, 하기 화학식 3a 또는 3b의 촉매를 제공한다:
상기 화학식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 티올, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 과할로겐화 하이드로카르빌, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌옥시, 선택적으로 치환된 모노 또는 디-하이드로카르빌아미노, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌티오, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 카보네이트, 선택적으로 치환된 아미드, 또는 선택적으로 치환된 술포닐 또는 술폰아미도기이거나, 융합된 고리의 일부를 포함하고;
R3및 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 티올, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 과할로겐화 하이드로카르빌, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌옥시, 선택적으로 치환된 모노 또는 디-하이드로카르빌아미노, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌티오, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 카보네이트, 선택적으로 치환된 아미드, 또는 선택적으로 치환된 술포닐 또는 술폰아미도기이거나, R3& R4는 선택적으로 치환된 고리(들)을 형성하기 위한 방식으로 연결되고;
Y는 중성 리간드이며;
X는 음이온이다.
R1-4가 나타낼 수 있는 하이드로카르빌기는 독립적으로 알킬, 알케닐, 및 아릴기, 그리고 아랄킬 및 알카릴, 예를 들어 벤질기와 같은 그들의 조합을 포함한다.
R1-4가 나타낼 수 있는 알킬기는 20 개 이하의 탄소원자, 특히 1 내지 7 개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 5 개의 탄소원자를 포함하는 선형 및 분지의 알킬기를 포함한다. 알킬기가 분지형일 경우, 그 그룹은 종종 10 개 이하의 분지된체인 탄소원자, 바람직하게는 4 개 이하의 분지된 체인 원자를 포함한다. 소정의 구현예에서, 알킬기는 통상적으로 가장 큰 고리에서 3 개 내지 10 개의 탄소원자를 포함하고 선택적으로 하나 이상의 연결고리를 갖는 것을 특징으로 하는 시클릭일 수 있다. R1-4가 나타낼 수 있는 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸, t-펜틸, 시클로헥실, 및 아다만틸 등을 포함한다.
R1-4가 나타낼 수 있는 알케닐기는 C2-20, 및 바람직하게는 C2-6알케닐기를 포함한다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합이 존재할 수 있다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 특히 페닐 치환기를 가질 수 있다. 알케닐기의 예는 비닐, 스티릴, 및 인데닐기를 포함한다.
R1-4가 나타낼 수 있는 아릴기는 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 포함할 수 있는 1 개의 고리 또는 2 개 이상의 융합된 고리를 함유할 수 있다. R1-4가 나타낼 수 있는 아릴기의 예는 페닐, 톨릴, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아니실, 나프틸, 및 페로세닐기를 포함한다.
R1-4가 나타낼 수 있는 과할로겐화 하이드로카르빌기는 과할로겐화 알킬 및 아릴기, 그리고 아랄킬 및 알카릴기와 같은 그들의 임의의 조합을 포함한다. R1-4가 나타낼 수 있는 과할로겐화 알킬기의 예는 -CF3및 -C2F5를 포함한다.
R1-4가 나타낼 수 있는 헤테로시클릭 그룹은 방향족의 포화 및 부분적으로불포화된 고리 시스템을 포함하며, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 포함할 수 있는 1 개의 고리 또는 2 개 이상의 융합된 고리를 구성할 수 있다. 헤테로시클릭기는 하나 이상의 헤테로시클릭 고리를 함유할 것이며, 그중 가장 큰 고리는 통상적으로 3 개 내지 7 개의 고리 원자를 포함할 것이며, 그 원자 중 적어도 하나의 원자는 탄소이고 적어도 하나의 원자는 N, O, S, 또는 P 중 선택된 임의의 것이다. R1-4가 나타낼 수 있는 헤테로시클릭기의 예는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티에닐, 퓨라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴기를 포함한다.
R3& R4가 선택적으로 치환된 고리(들)을 형성하는 방식으로 연결될 경우, 가장 큰 고리는 통상적으로 5 내지 7 개의 고리 원자를 포함한다.
R1-4가 치환된 하이드로카르빌, 헤테로시클릭 그룹, 하이드로카르빌옥시, 모노 또는 디-하이드로카르빌아미노, 하이드로카르빌티오, 아실, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술포닐, 또는 술폰아미도기이거나, R3& R4가 치환된 고리(들)을 형성하는 방식으로 연결될 경우, 그 치환기(들)은 그 반응에 부정적인 영향을 미치지 않은 것이어야 한다. 선택적인 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카르빌, 과할로겐화 하이드로카르빌, 헤테로시클릴, 하이드로카르빌옥시, 모노 또는 디-하이드로카르빌아미노, 하이드로카르빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술포닐 및 술폰아미도기를 포함하며, 여기서 하이드로카르빌기는 R1-4에 대해 상기 정의된 바와 같다. 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다.
Y가 나타낼 수 있는 중성 리간드는 물, C1-4알콜, C1-4티올, C1-8에테르, C1-8티오에테르, C1-8일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 예를 들어 피리딘과 같은 방향족 아민을 포함한다. Y가 나타내는 바람직한 염기성 리간드는 물이다.
X가 나타낼 수 있는 음이온은 할라이드, 술페이트, 알킬술페이트, 퍼클로레이트, PF6-, 아세테이트, 토실레이트, 및 트리플레이트이다.
바람직하게는, R1또는 R2는 독립적으로 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸, t-펜틸, 및 시클로헥실기이다.
보다 바람직하게는, R1및 R2는 독립적으로 2-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸, t-펜틸, 및 시클로헥실기이다.
가장 바람직하게는, R1및 R2는 독립적으로 t-부틸, t-펜틸, 및 시클로헥실기이다.
바람직하게는, R3및 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 과할로겐화 하이드로카르빌, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌옥시, 선택적으로 치환된 디-하이드로카르빌아미노, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌티오, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 카보네이트, 선택적으로 치환된 아미드, 또는 선택적으로 치환된 술포닐 및 술폰아미도기이거나, R3& R4는 선택적으로 치환된 고리(들)를 형성하는 방식으로 선택적으로 연결될 수 있다.
보다 바람직하게는, R3및 R4는 독립적으로 알킬 또는 아릴기이거나, R3& R4는 5 개 내지 7 개의 고리 원자를 포함하며 그 고리 원자는 탄소 원자인 선택적으로 치환된 고리(들)를 형성하는 방식으로 연결된다.
보다 바람직하게는, R3및 R4는 독립적으로 알킬 또는 아릴기이고, 그 알킬 또는 아릴기는 메틸 또는 페닐기이다.
보다 바람직하게는, R3& R4는 6 개의 고리 원자를 포함하며 그 고리 원자는 바람직하게는 탄소 원자인 선택적으로 치환된 고리를 형성하는 방식으로 연결될 수 있다.
가장 바람직하게는, R3& R4는 6 개의 고리 원자를 포함하는 비치환된 고리를 형성하는 방식으로 연결되며 그 고리 원자는 탄소원자이다.
바람직한 촉매는 R1및 R2가 독립적으로 2-부틸, t-부틸, t-펜틸, 및 시클로헥실기이고, R3및 R4가 독립적으로 메틸 또는 페닐기이거나 R3& R4가 탄소원자인 6 개의 고리원자를 포함하는 선택적으로 치환된 고리를 형성하는 방식으로 연결된 것이다.
보다 바람직한 촉매는 R1및 R2가 독립적으로 2-부틸, t-부틸, t-펜틸, 및 시클로헥실기이고, R3및 R4가 독립적으로 메틸 또는 페닐기이거나 R3& R4가 탄소원자인 6 개의 고리원자를 포함하는 선택적으로 치환된 고리를 형성하는 방식으로 연결된 것이다.
가장 바람직한 촉매는 R1및 R2가 독립적으로 2-부틸, t-부틸, 및 t-펜틸기이고, R3& R4가 탄소원자인 6 개의 고리원자를 포함하는 선택적으로 치환된 고리를 형성하는 방식으로 연결된 것이다.
본 발명에 따른 촉매는 알데히드의 시안화 방법에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 제 2 측면에 따르면, 화학식 3a 또는 3b의 키랄 촉매의 존재 하에서
ⅰ) Si-CN 결합 또는 C-(C=O)-CN 모이어티를 포함하지 않는 시아나이드 공급원; 및
ⅱ) 할로겐 이탈기를 포함하지 않는, 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질과 반응시키는 것을 포함하는, 알데히드를 시안화 하는 방법을 제공한다.
화학식 3a 또는 3b의 키랄 촉매는 본 발명의 제 1 측면과 관련하여 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 방법에 이용될 수 있는 알데히드는 화학식 R5-CHO를 가지며, 여기에서 R5는 과할로겐화 하이드로카르빌 그룹을 포함하는 치환되거나 비치환된 하이드로카르빌 그룹이다. R5가 나타낼 수 있는 하이드로카르빌기는 알킬, 알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릭 그룹, 그리고 아랄킬 및 알카릴, 예를 들어 벤질기와 같은 임의의 그 조합을 포함한다.
R5가 나타낼 수 있는 알킬기는 20 개 이하의 탄소원자, 특히 1 내지 7 개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 5 개의 탄소원자를 포함하는 선형 및 분지의 알킬기를 포함한다. 알킬기가 분지형일 경우, 그 그룹은 종종 10 개 이하의 분지된 체인 탄소원자, 바람직하게는 4 개 이하의 분지된 체인 원자를 포함한다. 소정의 구현예에서, 알킬기는 통상적으로 가장 큰 고리에서 3 개 내지 10 개의 탄소원자를 포함하고 선택적으로 하나 이상의 연결고리를 갖는 것을 특징으로 하는 시클릭일 수 있다. R5가 나타낼 수 있는 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸, t-펜틸, 시클로헥실기를 포함한다.
R5가 나타낼 수 있는 알케닐기는 C2-20, 및 바람직하게는 C2-6알케닐기를 포함한다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합이 존재할 수 있다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 특히 페닐 치환기를 가질 수 있다. 알케닐기의 예는 비닐, 스티릴, 및 인데닐기를 포함한다.
R5가 나타낼 수 있는 아릴기는 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를포함할 수 있는 1 개의 고리 또는 2 개 이상의 융합된 고리를 함유할 수 있다. R5가 나타낼 수 있는 아릴기의 예는 페닐, 톨릴, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아니실, 나프틸, 및 페로세닐기를 포함한다.
R5가 나타낼 수 있는 과할로겐화 하이드로카르빌기는 과할로겐화 알킬 및 아릴기, 그리고 아랄킬 및 알카릴기와 같은 그들의 임의의 조합을 포함한다. R5가 나타낼 수 있는 과할로겐화 알킬기의 예는 -CF3및 -C2F5를 포함한다.
R5가 나타낼 수 있는 헤테로시클릭 그룹은 방향족의 포화 및 부분적으로 불포화된 고리 시스템을 포함하며, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릭 고리를 포함할 수 있는 1 개의 고리 또는 2 개 이상의 융합된 고리를 구성할 수 있다. 헤테로시클릭기는 하나 이상의 헤테로시클릭 고리를 함유할 것이며, 그중 가장 큰 고리는 통상적으로 3 개 내지 7 개의 고리 원자를 포함할 것이며, 그 원자 중 적어도 하나의 원자는 탄소이고 적어도 하나의 원자는 N, O, S, 또는 P 중 선택된 임의의 것이다. R5가 나타낼 수 있는 헤테로시클릭기의 예는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티에닐, 퓨라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴기를 포함한다.
R5가 치환된 하이드로카르빌, 헤테로시클릭 그룹일 경우, 그 치환기(들)은 그 반응에 부정적인 영향을 미치지 않은 것이어야 한다. 선택적인 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카르빌, 과할로겐화 하이드로카르빌, 헤테로시클릴, 하이드로카르빌옥시, 모노 또는 디-하이드로카르빌아미노, 하이드로카르빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술포닐 및 술폰아미도기를 포함하며, 여기서 하이드로카르빌기는 R5에 대해 상기 정의된 바와 같다. 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다.
본 발명이 방법에 적용될 수 있는, Si-CN 결합 또는 C-(C=O)-CN 모이어티를 포함하지 않는 시아나이드 공급원은 디시아노젠; 암모늄 시아나이드염, 특히 테트라알킬, 바람직하게는 테트라 C1-6알킬- 암모늄염과 같은 4차 암모늄염; 술포닐 시아나이드, 예를 들어 토실 시아나이드 및 메실 시아나이드; 및 화학식 R6-O-CO-CN(여기서 R6는 H 또는 상기한 바와 같은 치환되거나 비치환된 하이드로카르빌 그룹, 통상적으로는 C1-6알킬기이다)을 갖는 유기 시아나이드를 포함한다. 많은 구현예에서, 시아나이드 공급원은 유기 시아나이드, 바람직하게는 금속 시아나이드, 또는 아세톤 시아노히드린과 같은 무기 시아나이드 in situ 공급원이다. 특히 바람직한 시아나이드 공급원은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 시아나이드, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 루비듐, 세슘, 마그네슘, 및 칼슘 시아나이드를 포함한다. 가장 바람직한 시아나이드 공급원은 포타슘 시아나이드이다.
알데히드 및 시아나이드 공급원 간의 반응은 할로겐 이탈기를 포함하지 않는, 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질의 존재 하에서 이루어진다. 그러한 기질의 예는 일반 화학식 Q-Y(여기에서, Q는 유기산 라디칼이고, Y는 비할로겐 이탈기이다)를 갖는 화합물이다. 많은 구현예에서, 이탈기 Y는 그 짝산이 3 보다 큰 그리고 종종 12보다 작은 것과 같은 약 -2보다 큰 pKa를 갖는 이탈기이다. 그러한 이탈기의 예로는 메실레이트 및 토실레이트와 같은 알킬 및 아릴 술포네이트; 카보네이트, 특히 알킬 카보네이트; 카르복실레이트, 특히 알킬 카르복실레이트; 및 화학식 -NRXRY의 그룹(여기에서, RX및 Ry는 질소와 함께 하나 이상의 추가의 헤테로원자, 특히 질소를 포함할 수 있는 불포화된 헤테로시클릭 고리, 특히 이미다졸 또는 벤즈이미다졸 고리를 형성한다) 등이 있다. Q가 나타낼 수 있는 유기산 라디칼은 화학식 R-(C=O)-, R-(C=S)-, RO-(C=O)-, RN-(C=O)-, RO-(C=S)-, RN-(C=S)-, RS-(C=O)-, RS-(C=S)-, R-(P=O(OR)-, R-SO2-, 및 R-SO-를 포함하며, 여기에서 R은 상기 R5에 대해서 정의된 치환 또는 비치환된 하이드로카르빌 그룹이다.
많은 구현예에서, 할로겐 이탈기를 포함하지 않는 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질은 일반 화학식 R7-(C=X)-A-Z를 가지며, 여기서 R7은 상기 치환 또는 비치환된 상기한 바와 같은 하이드로카르빌 그룹 또는 하이드로카르빌 모이어티는 상기한 바와 같은 하이드로카르빌옥시 그룹과 같은 유기 라디칼을 나타내고; X는 O, S, N-R, 또는 NOR을 나타내고, 여기에서 R은 H 또는 R5에 대해 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 하이드로카르빌 그룹을 나타내고; A는 칼코겐, 바람직하게는 O 또는 S이고 Z는 화학식 (C=O)-R7또는 (C=S)-R7을 나타내고, 여기에서 R7은 상기한바와 같거나; -A-Z는 상기한 바와 같은 -NRXRy의 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, X 및 A는 각각 O를 나타내고, Z는 화학식 (C=O)-R7의 그룹을 나타낸다.
통상적으로, 할로겐 이탈기를 포함하지 않는 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질은 카르복실산 안하이드라이드 또는 탄산 안하이드라이드이다. 카르복실산 안하이드라이드는 혼합된 안하이드라이드를 포함하며, 종종 C1-8알킬 또는 아릴 카르복실산의 안하이드라이드(예: 아세틱 안하이드라이드 및 트리플루오로아세틱 안하이드라이드) 이다. 탄산 안하이드라이드는 디-t-부틸디카보네이트(tBuOCOOCOOtBu), N,N'-디숙시닐디카보네이트, N,N'-디말레이밀디카보네이트(dimaleimyldicarbonate), N-(t-부틸-옥시카보닐옥시) 말레이미드 또는 숙신이미드, 및 N-(벤질옥시카보닐옥시) 말레이미드 또는 숙신이미드를 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 통상적으로 용매의 존재 하에서 수행된다. 바람직한 용매는 극성, 비양성자성 용매이이며, 그러한 예로는 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 및 1,2-디클로로에탄); 니트릴(예: 아세토니트릴); 케톤(예: 아세톤 및 메틸에틸케톤); 에테르(예: 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란); 및 아미드(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리디논) 등이 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 반응 속도를 증가시키는 첨가제의 존재 하에서 수행한다. 통상적으로 이러한 첨가제는 Na2CO3, K2CO3, 또는 CaCO3와 같은 무기 염기이거나 친핵성 헤테로원자를 포함하고, 종종 10 보다 큰, 예를 들어 15-25와 같은 15-35 범위의 pKa를 갖는다. 바람직한 첨가제의 예로는 유기 염기(예: 피리딘, 2,6-루티딘, 및 이미다졸); 알콜(예: C1-6알콜, 특히 t-부탄올과 같은 삼차 알콜); 및 물 등이 있다.
시아나이드 공급원이 금속 시아나이드일 경우, 반응 혼합물은 불균질할 것이다. 그러한 상황에서는, 반응 혼합물의 유효한 교반을 이용하는 것이 바람직하다. 당해 기술분야에 공지된 교반, 예를 들어 기계적 교반기 및 초음파 교반기를 반응의 크기에 따라 적절하게 선택하여 이용할 수 있다.
본 발명의 방법은 종종 약 -40℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. 비록 낮은 온도가 유리하다고 여겨지지 않는다고 하더라도, 원한다면 더 낮은 온도를 이용할 수 있다. 통상적으로, 그 반응은 15-25℃와 같이 -25℃ 내지 주위온도에서 수행한다.
바람직하게는, 이러한 방법에서 본 발명의 제 1 측면의 촉매를 사용하는 것은 다른 촉매(특히, Ti(Ⅳ) 촉매)를 사용할 경우에 이용될 수 있는 온도보다 더 높은 온도에서 수행되는 반응을 촉진시킬 수 있고 여전히 높은 정도의 거울상 이성질체 선택성을 나타낸다.
할로겐 이탈기를 포함하지 않는, 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질의 존재 하에서의 시안화 반응의 생성물은 예를 들어 가수분해에 의해 반응시켜 시아노히드린을 생성시킬 수 있다. 할로겐 이탈기를 포함하지 않는 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질은 일반 화학식 Q-Y를 가지며, 상기 방법은 하기와 같은 일련의 반응식으로 나타낼 수 있다:
본 발명에 따른 방법은 특히 알데히드의 거울상 이성질체 선택적 시안화(enantioselective cyanation)에 적절하다. 알데히드의 특히 효과적인 거울상 이성질체 선택적 시안화는 키랄 촉매, 시아나이드 공급원, 용매, 및 알데히드의 혼합물을 제조하고 바람직하게는 상기 첨가제를 이 혼합물에 부가하는 부가 순서를 적용함으로써 이루어 질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그런 다음 필요하다면 이 혼합물의 온도를 원하는 반응온도로 조정하고, 할로겐 이탈기를 포함하지 않는 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질을 부가한다. 이러한 접근법은 첨가제가 루티딘, t-부탄올, 또는 물을 포함하고 할로겐을 포함하지 않는 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질이 카르복실산 안하이드라이드일 경우 특히 적절한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 소정의 구현예는 알데히드에 대한 시안화 시약을 생성시키기 위해 알칼리 금속 시아나이드 또는 알칼리토금속(또는 아세톤 시아노히드린과 같은 다른 시아나이드 공급원), 첨가제(예를 들어, 피리딘 또는 물과 같은 염기일 수 있다), 및 아세틱 안하이드라이드(또는 다른 카르복실산 안하이드라이드)의 불균질한 혼합물의 이용을 포함한다. 이것은 촉매 1(그리고, 관련 촉매) 및 안하이드라이드와 함께 in situ에서 수행하여 키랄 O-아실 시아노히드린을 생성시킬 수 있다(반응식 2에 나타낸 조건). 이 방법은 저렴한 시약만을 사용하여 수분에 민감하지 않고 동시에 라세미체로 되지 않는 시아노히드린 유도체를 생성시킬 수 있다.
상기 반응식 2에서, R8= 알킬, 아릴, 아랄킬이고, 할로겐, 산소, 질소, 또는 황 원자를 그 그룹 내에 함유할 수 있다. R9= 알킬, 아릴, 아랄킬이고, 할로겐, 산소, 질소, 또는 황 원자를 그 그룹 내에 함유할 수 있다. M = 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속. 바람직하게는, 포타슘 시아나이드가 시아나이드 공급원으로 사용되고, 아세틱 안하이드라이드가 안하이드라이드로서 사용되고, 2,6-루티딘이 첨가제로서 사용되며, R1및 R2가tBu인 (R,R-시클로헥산-1,2-디아민)으로부터 유래된 촉매 3(또는 해당 에난티오머)가 촉매로서 사용된다.
본 발명은 매우 다양한 알데히드로부터 유래된 키랄 시아노히드린 유도체의 합성을 가능하게 한다. 그 생성물은 아실 또는 니트릴 작용기 중 어느 하나를 이용하여 표준 화학방법에 의해 다른 키랄 화합물로 변환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 화학식 3a 또는 화학식 3b의 촉매의 존재 하에서 알데히드를 ⅰ) 알킬리금속 시아나이드; 및 ⅱ) 카르복실산 안하이드라이드과 반응시키는 단계를 포함하는 알데히드기의 시안화 방법을 제공한다.
화학식 3a 또는 3b의 키랄 촉매는 본 발명의 제 1 측면과 관련하여 상기한바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 3a 또는 3b의 촉매의 존재 하에서 알데히드를 포타슘 시아나이드 및 카르복실산 안하이드라이드와 반응시키는 것을 포함하는 O-아실 시아노히드린의 제조방법을 제공한다.
화학식 3a 또는 3b의 키랄 촉매는 본 발명의 제 1 측면과 관련하여 앞서 기재한 바와 같다.
바람직한 측면에서, 다른 바람직한 것은 본 발명의 제 1 측면과 관련하여 앞서 기재한 바와 같다.
소정의 구현예에서, 키랄 전이금속 촉매 및 금속 시아나이드를 혼합물로서 부가할 수 있다. 그러한 혼합물은 신규 조성물이라고 여겨지며, 따라서 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다. 바람직한 전이금속 촉매 및 금속 시아나이드는 본 발명의 제 1 측면과 관련하여 상기한 바와 같다.
본 발명에 따른 촉매는 산소 존재 하에서 적절한 바나듐 화합물을 리간드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
전형적으로, 산소 존재 하에서 바나딜 술페이트 하이드레이트를 용매 중에서 살렌(salen) 리간드와 반응시킨다.
본 발명을 제한하지 않는 하기 실시예에 의해 본 발명을 설명할 것이다.
일반적인 방법
Bruker AM250 분광기를 이용하여1H NMR 스펙트럼을 250 MHz에서 기록하고, Bruker AMX-400 분광기(293 K, CDCl3, 또는 CD2Cl2)를 이용하여1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 기록하였다. 스펙트럼을 내부적으로 TMS 또는 잔사 용매 피크와 내부적으로 참조하여 피크를 TMS의 ppm 다운필드(downfield)에서 기록하였다.
용액의 적외선 스펙트럼을 Nicolet Magna-750 Fourier-전환 분광기로 2 cm-1의 해상도로 측정하였다. 스펙트럼을 0.06 mm KBr 셀을 이용하여 기록하였다. 용매 스펙트럼을 OMNIC Nicolet 프로그램을 이용하여 용액 스펙트럼으로부터 추출하였다.
Optical Activiey Ltd. Polar 2001 또는 Perkin-Elmer 241 편광계 상에서 선광성(optical rotation)을 기록하고, 용매 및 g/100 mL의 농도와 함께 기록하였다. Carlo Erba Model 1106 또는 Model 1108 분석기를 이용하여 원소 분석을 수행하였다. 키랄 GC를 규소 모세관 컬럼(32m x 0.2 mm)과 융합된 DP-TFA-γ-CD 상에서 캐리어 기체로서 헬륨을 이용하여 수행하였다.
디클로로메탄을 CaH2에 대해 증류하였다.
아세틱 안하이드라이드를 상업적 제품으로부터 증류하였다(99%).
상업적 포타슘 시아나이드(98%)를 완전히 분말화하고 진공 하에서 P2O5와 함께 저장하였다.
지방족 및 방향족 알데히드를 통상적인 방법으로 정제하였다.
1,2-시클로헥실디아민(R,R 및 S,S)을 2,4-t-부틸 살리실알데히드와 함께 환류함으로써 키랄 리간드를 제조하였다.
실시예 1 - 바나듐(V)살렌 착물의 합성
THF (20 mL) 중의 (1R,2R)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아민의 용액 (0.55 g, 2.0 mmol) 및 뜨거운 에탄올 (32 mL) 중의 바나딜 술페이트 하이드레이트 (0.55 g, 2.0 mmol) 용액을 혼합하고 공기 중에서 2 시간동안 환류 교반한 다음, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해하고 SiO2가 채워진 칼럼 위에 부었다. 디클로로메탄으로 가장 먼저 용리한 다음, EtOAc:메탄올 (2:1)로 용리하여 화학식 3b(R1=R2= tBu, R3&R4= -(CH2)4-)의 촉매를 암녹색의 결정성 고체로서 수득하였다(0.6 g, 53%). 추가적으로 벤젠-CH2Cl2로부터 재결정할 수 있다. [α]23 D-914. 29(c=0.01, CHCl3); vmax(KBr, cm-1): 1618(vCH=N); 1250(vHS04); 965(vv=O); δH(CDCl3): 0.83(3H, t), 1.33(18H, s), 1.49(18H, s), 1.7-2.2(8H, m), 3.41(2H, q), 3.81(1H, m), 4.26(1H, m), 7.49(1H, s), 7.52(1H, s), 7.68 (1H, s), 7.73(1H, s), 8.53(1H, s), 8.73 (1H, s).
실시예 2- 바나듐(V)살렌 착물의 합성
실시예 1의 방법에 의해, (1S,2S)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아민은 화학식 3a(R1=R2= tBu, R3&R4= -(CH2)4-)의 촉매를 생성시켰다.
실시예 3 - V(V)-촉매에 의해 촉진된 벤즈알데히드의 시안화
디클로로메탄(50 mL) 중의 KCN(12.37 g, 190 mmol), t-BuOH(3.7 g, 4.8 mL, 50 mmol), 및 벤즈알데히드(5.21 g, 5 mL, 47.5 mmol)의 교반 혼합물에 H2O(0.5 mL, 31 mmol)을 부가하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물을 -42℃로 냉각하고(CH3CN/CO2), 디클로로메탄(20 mL) 중의 촉매(실시예 2에 따라 제조된 촉매 0.35 g, 0.475 mmol)를 부가한 다음 아세틱 안하이드라이드 (11.41 g, 10.55 mL, 190 mmol)을 한 번에 부가하였다. 그 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10 시간동안 격렬히 교반하였다. 그런 다음, 고체 염을 여과하고 디클로로메탄으로 완전히 세척하였다. 촉매를 제거하기 위해, 반응 혼합물을 실리카 패드 (10 mm x 50 mm)를 통해 여과하고 디클로로메탄으로 용리하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 그 결과 생성된 연녹색의 잔사를 진공 하에서 분획하여 벤즈알데히드 시아노히드린 아세테이트를 생성시켰다. B.p. 95-97℃(0.2 mm); 수율 7.5 g(87.2%); ee (S), 90.3%.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 3a 또는 3b의 촉매:
    [화학식 3a]
    [화학식 3b]
    상기 화학식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 티올, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 과할로겐화 하이드로카르빌, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌옥시, 선택적으로 치환된 모노 또는 디-하이드로카르빌아미노, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌티오, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 카보네이트, 선택적으로 치환된 아미드, 또는 선택적으로 치환된 술포닐 또는 술폰아미도기이거나, 융합된 고리의 일부를 포함하고;
    R3및 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 티올, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 과할로겐화 하이드로카르빌, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌옥시, 선택적으로 치환된 모노 또는 디-하이드로카르빌아미노, 선택적으로 치환된 하이드로카르빌티오, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 카보네이트, 선택적으로 치환된 아미드, 또는 선택적으로 치환된 술포닐 또는 술폰아미도기이거나, R3& R4는 선택적으로 치환된 고리(들)을 형성하기 위한 방식으로 연결되고;
    Y는 중성 리간드이며;
    X는 음이온이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1또는 R2는 독립적으로 알킬기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸, t-펜틸, 및 시클로헥실기인 것을 특징으로 하는 촉매.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 R3및 R4는 독립적으로 알킬 또는 아릴기 이거나, R3& R4가 5 내지 7 개의 고리 원자를 포함하고 그 고리 원자는 탄소원자인 선택적으로 치환된 고리를 형성하는 방식으로 연결되는 것을 특징으로 하는촉매.
  4. 제 3 항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 메틸 또는 페닐기인 것을 특징으로 하는 촉매.
  5. 제 3 항에 있어서, R3& R4가 6 개의 고리원자를 포함하고 그 고리원자는 탄소원자인 비치환된 고리를 형성하는 방식으로 연결되는 것을 특징으로 하는 촉매.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 물, C1-4알콜, C1-4티올, C1-8에테르, C1-8테오에테르, C1-8일차, 이차, 또는 삼차 아민, 또는 방향족 아민인 것을 특징으로 하는 촉매.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 할라이드, 술페이트, 알킬술페이트, 퍼클로레이트, PF6 -, 아세테이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트인 것을 특징으로 하는 촉매.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 키랄 촉매의 존재 하에서, 알데히드를
    ⅰ) Si-CN 결합 또는 C-(C=O)-CN 모이어티를 포함하지 않는 시아나이드 공급원; 및
    ⅱ) 할로겐 이탈기를 포함하지 않는, 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질과 반응시키는 것을 포함하는, 알데히드를 시안화 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 시아나이드 공급원은 알칼리금속 시아나이드, 바람직하게는 포타슘 시아나이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 할로겐 이탈기를 포함하지 않는 친핵성 공격에 반응할 수 있는 기질은 카르복실산 안하이드라이드 또는 탄산 안하이드라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 10보다 큰 pKa를 갖는 첨가제의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 첨가제는 피리딘, 2,6-루티딘, 이마다졸(imadazole), t-부탄올, 및 물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 극성, 비양성자성 용매에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 촉매의 존재 하에서 알데히드를 ⅰ) 알칼리금속 시아나이드; 및 ⅱ) 카르복실산 안하이드라이드와 반응시키는 것을 포함하는 알데히드기를 시안화하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 촉매의 존재 하에서 알데히드를 포타슘 시아나이드 및 카르복실산 안하이드라이드과 반응시키는 것을 포함하는, O-아실 시아노히드린을 제조하는 방법.
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