CN101835745A - 二磺酸化合物的制法、不对称曼尼希催化剂、β-氨基羰基衍生物的制法及新型二磺酸盐 - Google Patents

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Abstract

在添加有(R)-1，1’-联萘-2，2’-二硫醇和氢氧化钾的反应容器中加入六甲基磷酰胺(HMPA)。接下来，用氧气清洗容器内部，在7个大气压的氧气下于80℃搅拌5天。冷却至室温后进行精制，得到(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸钾。在乙腈中搅拌由该二磺酸盐得到的(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸和2，6-二苯基吡啶后，减压蒸馏除去溶剂。其后，加入硫酸镁和和经蒸留的CH2C12，在室温搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃，用1小时依次滴加经Cbz保护了氮的苯甲醛亚胺、乙酰丙酮，滴加后进一步在0℃搅拌30分钟。由此以91％的收率、90％ee的对映体过量值得到对应的β-氨基羰基衍生物。

Description

二磺酸化合物的制法、不对称曼尼希催化剂、β-氨基羰基衍生物的制法及新型二磺酸盐
技术领域
本发明涉及二磺酸化合物的制法、不对称曼尼希催化剂、β-氨基羰基衍生物的制法及新型二磺酸盐。
背景技术
迄今已知1，1’-联萘-2，2’-二磺酸具有有用性。例如，专利文献1公开了可利用作向光学活性胺引入不对称辅助基的引入剂的内容。即，利用亚硫酰氯将(S)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸衍生为二磺酰氯，使其与溶解于乙腈的外消旋的1-苯基乙胺进行反应，对所得到的N-(1-苯基乙基)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酰胺的非对映体混合物进行NMR测定，从而确认检测到源于各非对映体的酰胺部分的苯基的α位质子的非等价峰。作为1，1’-联萘-2，2’-二磺酸的制法，该专利文献1记载了如下步骤：在叔醇的存在下使1，1’-联萘的2，2’位上结合了-SC(＝O)NR2的化合物与N-溴代丁二酰亚胺进行反应，衍生出2，2’位上结合了-SO2Br的化合物，然后对其进行水解处理。
另一方面，已知通过醛亚胺化合物与羰基化合物的曼尼希(Mannich)反应得到β-氨基羰基衍生物。β-氨基羰基衍生物利用于以医药农药为代表的多种领域。近年来，还提出了通过以从1，1’-联萘-2，2’-二醇衍生来的光学活性的磷酸衍生物作为催化剂进行曼尼希反应，从而以高对映体过量值(ee)得到光学活性的β-氨基羰基衍生物的方法(参见非专利文献1)。具体地说，在磷酸衍生物的萘环无取代的情况下，作为反应产物的光学活性的β-氨基羰基衍生物的对映体过量值较低，为12％ee，但在磷酸衍生物的萘环的3，3’-位上具有苯基的情况下上升至56％ee，在3，3’-位上具有联苯基的情况下和3，3’-位上具有4-(β-萘基)苯基的情况下得到高值，分别为90％ee、95％ee。
专利文献1：日本特开2005-132815号公报
非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.，vol.126(2004)，No.17，p5356-5357
发明内容
但是，专利文献1虽然记载了1，1’-联萘-2，2’-二磺酸的制法，但由于经过溴化反应，所以难以说是优选的。另外，该专利文献1没有对反应所使用的各试剂的用量、反应条件、收率进行详细记载，因此即使是本领域技术人员也不能容易再现。
另一方面，对有机合成，一般不太知道利用二硫醇的氧化合成二磺酸的合成例。例如，作为氧化反应，可想到铬酸氧化、高碘酸氧化、碘氧化、使用Oxone(杜邦(株)的商品名)(2KHSO5·K2SO4·KHSO4)水溶液的氧化等，但本发明人并不知道使用这些物质通过二硫醇的氧化合成二磺酸的成功例。另外，关于二硫醇的氧化，例如，有报告指出进行二硫醇的碘氧化时以90％的收率得到二硫化物(J.Org.Chem.，vol.58，p1748-1750(1993))。除此以外，有报告给出了对单硫醇进行氧气氧化来衍生单磺酸的例子，但该情况下，还产生了副产物二硫化物(Tetrahedron，vol.21，p2271-2280(1965))。根据这些例子进行类推，如1，1’-联萘-2，2’-二硫醇那样在联萘骨架的2，2’位这种立体相邻的位置上具有硫羟基的情况下，则可推测氧化反应中2，2’位的两个硫原子结合成为分子内二硫化物的可能性较高。实际上，本发明人尝试了1，1’-联萘-2，2’-二硫醇的铬酸氧化、高碘酸氧化、Oxone氧化，但这些氧化反应中几乎不能得到二磺酸。作为其中一个原因，可认为是产生了副产物分子内二硫化物，但未进行确认。
另外，在上述非专利文献1记载的将磷酸衍生物用作曼尼希反应的催化剂的情况下，对于曼尼希反应的基质(醛亚胺化合物、羰基化合物)，若要进行探索最佳催化剂的调整，则需要对磷酸衍生物的萘环的3，3’-位上引入有各种取代基的化合物进行研究。但是，由于这样的取代基的引入不容易，所以存在难以进行调整的问题。
本发明是为了解决这样的问题而提出的，其目的在于以高收率得到具有轴手性的光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二磺酸化合物。另外，其目的在于提供在能够以高对映体过量值得到光学活性的β-氨基羰基衍生物的同时能够容易地进行针对基质的调整的不对称曼尼希催化剂；及使用该不对称曼尼希催化剂制造β-氨基羰基衍生物的方法。
本发明人发现，在添加有光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二硫醇和氢氧化钾的反应容器中加入六甲基磷酰胺(HMPA)，用加压氧气进行氧化，能够以高收率得到对应的二磺酸的钾盐，从而完成了本发明。即，本发明的二磺酸化合物的制法中，在强碱的存在下，对具有轴手性的光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物用加压氧气进行氧化，由此得到对应的光学活性的二磺酸化合物的盐。
根据本发明的二磺酸化合物的制法，用环境友好的氧气对光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物进行氧化，由此能够在维持光学活性的条件下以高收率得到1，1’-二芳基-2，2’-二磺酸化合物的盐。并且，使所得到的盐通过例如色谱柱进行精制后通过阳离子交换树脂，由此能够定量地衍生出游离的二磺酸化合物。这样得到的二磺酸化合物可利用于各种用途。例如，可以如专利文献1公开的那样用作向光学活性胺引入不对称辅助基的引入剂，也可以如后述的实施例给出的那样制成铵盐后用作不对称曼尼希催化剂。
另外，本发明人发现，在将光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸和2，6-二苯基吡啶以1∶2的摩尔比混合成混合物的存在下，可以通过氮受到保护的苯甲醛亚胺与乙酰丙酮的曼尼希反应，以高对映体过量值得到光学活性的β-氨基-α-酰基羰基衍生物，从而完成了本发明。即，本发明的不对称曼尼希催化剂是将光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物和2，6-二取代吡啶(取代基为芳基或具有支链的烷基)以1∶0.75～3的摩尔比混合而成的混合物。
另外，本发明的β-氨基羰基衍生物的制法中，在上述不对称曼尼希催化剂的存在下，通过以Ar-CH＝NR1(Ar为芳基，R1为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc))表示的醛亚胺化合物与羰基化合物的曼尼希反应，得到光学活性的β-氨基羰基衍生物。
另外，本发明的新型二磺酸盐是光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物与2，6-二取代吡啶(取代基为芳基或具有支链的烷基)形成的盐。
根据本发明的不对称曼尼希催化剂，能够在不对称曼尼希反应中以高对映体过量值得到光学活性的β-氨基羰基衍生物。另外，能够针对作为反应基质的醛亚胺化合物和羰基化合物容易地进行调整。具体地说，由于仅将光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物和各种2，6-二取代吡啶混合就可以得到具有各种结构的催化剂，因此与如非专利文献1那样通过在萘环上引入各种取代基来得到具有各种结构的催化剂的情况相比，能够容易地制备结构不同的催化剂，进而能够容易地进行调整，即针对每个反应基质确定哪种结构的催化剂适合。从工业立场来看，这是非常有利的。
附图说明
图1是1，1’-联萘-2，2’-二磺酸钾盐的X射线数据。
具体实施方式
[二磺酸化合物的制法]
本发明的二磺酸化合物的制法中使用的光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物根据具有轴手性的1，1’-二芳基的立体化学而存在R体和S体。在此，既可以使用(R)-1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物，也可以使用(S)-1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物。此处，1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物的二芳基只要是具有芳香族环烃骨架的二芳基即可，例如，可以举出联苯基、联萘基、二菲基。其中，优选为联萘基。需要说明的是，二芳基可以具有取代基也可以不具有取代基，例如联萘具有取代基的情况下，还可以在3，3’，6，6’位的至少一位上具有取代基。
对本发明的二磺酸化合物的制法中使用的强碱没有特别限定，优选为氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属的氢氧化物。另外，相对于二硫醇化合物，强碱的用量优选为大于2当量的量、更优选为3当量以上，从能够再现性良好、稳定地以高收率得到二磺酸盐的方面考虑，进一步优选为6当量以上。需要说明的是，对强碱的用量的上限没有特别限定，但从经济立场考虑，优选设为10当量以下。
对本发明的二磺酸化合物的制法中使用的加压氧气没有特别限定，但优选设为5个大气压以上的氧气，因为这样能够再现性良好、稳定地以高收率得到二磺酸盐。由于能够进一步提高收率，特别优选使用7个大气压以上的氧气。需要说明的是，对加压氧气的压力上限没有特别限定，但从设备的安全性、经济立场考虑，优选设为20个大气压以下、更优选设为10个大气压以下。
本发明的二磺酸化合物的制法中，根据需要还可以使用反应溶剂。作为反应溶剂，优选极性非质子溶剂。作为极性非质子溶剂，例如，可以举出六甲基磷酰胺(HMPA)等磷酰胺系溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等羧酰胺系溶剂、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等四烷基脲系溶剂等，但优选为HMPA。
本发明的二磺酸化合物的制法中，对反应温度没有特别限定，但考虑到若反应温度过低则氧化反应的进行有可能变得过慢、若反应温度过高则有可能产生较多副产物，优选将反应温度设为50～100℃。反应时间通常设定为数小时～数天的范围，只要是直至二硫醇化合物消失或反应停止进行的时间即可。
本发明的二磺酸化合物的制法中，还可以使通过1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物的氧化所得到的二磺酸化合物的盐通过色谱柱进行精制后，再通过阳离子交换树脂，由此衍生出游离的二磺酸化合物。此处，作为色谱柱，例如，可以使用硅胶，作为通过色谱柱时的洗脱液，例如，可以使用三氯甲烷、甲醇。作为阳离子交换树脂，例如，可以使用Amberlite(ROHM AND HAAS社)，作为通过阳离子交换树脂时的洗脱液，例如，可以使用水、甲醇。
[不对称曼尼希催化剂]
本发明的不对称曼尼希催化剂中使用的光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物根据具有不对称轴(手性轴)的1，1’-联萘的立体化学而存在R体和S体。在此，既可以使用(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸，也可以使用(S)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸，还可以使用它们的萘环上具有取代基的化合物。这样的光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物例如可以如下获得：以光学活性的1，1’-联萘酚作为起始物质，将其二醇部位转换为二硫醇后，将该二硫醇氧化为二磺酸。虽然使用含有重铬酸钾等重金属的氧化剂，也能进行二硫醇的氧化，但这样的氧化剂环境负担高并且存在废液处理上的问题，因此不优选。另一方面，尝试了利用一般使用的各种氧化剂进行二硫醇的氧化，但除空气氧化(O2氧化)以外，反应几乎不能进行或由于得到多种产物而不能分离。因此，优选通过空气氧化将二硫醇转换为二磺酸。需要说明的是，1，1’-联萘-2，2’-二磺酸的萘环可以具有取代基，但考虑到尽可能简化催化剂的结构时，则优选萘环为无取代。
本发明的不对称曼尼希催化剂中使用的2，6-二取代吡啶是在吡啶的2，6位上分别结合有取代基的2，6-二取代吡啶。此处，作为取代基，可以是芳基，也可以是具有支链的烷基。作为芳基，例如可以是苯基、萘基、菲基、邻氨基苯甲基等无取代的芳香族烃基，也可以是在这些芳香族烃基的环上具有取代基的芳基。作为芳香族烃基的环上的取代基，例如可以举出烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基等。此处，作为烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为链烯基，例如可以举出乙烯基、烯丙基、丁烯基、苯乙烯基等。作为环烷基，例如，可以举出环戊基、环己基等。作为芳基，可以举出苯基、联苯基、萘基、联萘基、蒽基等。
这样的2，6-二取代吡啶之中，作为取代基为芳基的情况(2，6-二芳基吡啶)的具体例，除2，6-二苯基吡啶以外，例如，可以举出2，6-二(4-甲基苯基)吡啶、2，6-二(4-乙基苯基)吡啶、2，6-二(4-正丙基苯基)吡啶、2，6-二(4-异丙基苯基)吡啶、2，6-二(4-正丁基苯基)吡啶、2，6-二(4-叔丁基苯基)吡啶等2，6-二(4-烷基苯基)吡啶类；2，6-二(4-苯基苯基)吡啶等2，6-二(4-芳基苯基)吡啶类；2，6-二(4-甲氧基苯基)吡啶、2，6-二(4-乙氧基苯基)吡啶等2，6-二(4-烷氧基苯基)吡啶类；2，6-二(3-甲基苯基)吡啶、2，6-二(3-乙基苯基)吡啶、2，6-二(3-正丙基苯基)吡啶、2，6-二(3-异丙基苯基)吡啶、2，6-二(3-正丁基苯基)吡啶、2，6-二(3-叔丁基苯基)吡啶等2，6-二(3-烷基苯基)吡啶类；2，6-二(3-苯基苯基)吡啶等2，6-二(3-芳基苯基)吡啶类；2，6-二(3-甲氧基苯基)吡啶、2，6-二(3-乙氧基苯基)吡啶等2，6-二(3-烷氧基苯基)吡啶类；2，6-二(2-甲基苯基)吡啶、2，6-二(2-乙基苯基)吡啶、2，6-二(2-正丙基苯基)吡啶、2，6-二(2-异丙基苯基)吡啶、2，6-二(2-正丁基苯基)吡啶、2，6-二(2-叔丁基苯基)吡啶等2，6-二(2-烷基苯基)吡啶类；2，6-二(2-苯基苯基)吡啶等2，6-二(2-芳基苯基)吡啶类；2，6-二(2-甲氧基苯基)吡啶、2，6-二(2-乙氧基苯基)吡啶等2，6-二(2-烷氧基苯基)吡啶类；2，6-双(3，4-二甲基苯基)吡啶、2，6-双(3，4-二乙基苯基)吡啶、2，6-双(3，5-二甲基苯基)吡啶、2，6-双(3，5-二乙基苯基)吡啶、2，6-双(3，5-二甲氧基苯基)吡啶、2，6-双(3，5-二乙氧基苯基)吡啶等2，6-双二取代苯基吡啶类等。这样的2，6-二芳基吡啶之中，2，6位的芳基优选为苯基、结合有烷基(具有或不具有支链)的苯基、或结合有苯基的苯基。在使用这些的情况下，由于不对称曼尼希反应的收率比较高而且对映体过量值也良好，因此优选。另外，2，6-二取代吡啶之中，作为取代基为具有支链的烷基的具体例，可以举出2，6-二叔丁基吡啶、2，6-二-仲丁基吡啶、2，6-二异丁基吡啶、2，6-二异丙基吡啶、2，6-二(2，4，6-三甲苯基)吡啶等。
本发明的不对称曼尼希催化剂中，需要将2，6-二取代吡啶相对于光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物的摩尔比设定为0.75～3。若该摩尔比不足0.75，则光学活性的β-氨基羰基衍生物的对映体过量值降低，因此不优选，若该摩尔比大于3，则酸度降低，β-氨基羰基衍生物的收率降低，因此不优选。为了使β-氨基羰基衍生物的收率和对映体过量值这两者变得更好，优选将该摩尔比设定为1～2.5。
本发明的不对称曼尼希催化剂既可以以在溶剂中将光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物和2，6-二取代吡啶混合而成的混合液的形式提供，也可以以蒸发蒸馏除去混合液的溶剂所得到的混合物的形式提供。例如，使用与不对称曼尼希反应的溶剂相同的溶剂的情况下可以直接以混合液的形式提供，使用与不对称曼尼希反应的溶剂不同的溶剂的情况下也可以蒸发蒸馏除去混合液的溶剂后替换不对称曼尼希反应的溶剂。对制备催化剂时的溶剂没有特别限定，只要是可溶解1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物和2，6-二取代吡啶的溶剂即可，例如可以举出乙腈等腈系溶剂、二氯甲烷等卤代烃系溶剂、四氢呋喃等醚系溶剂、二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂、甲苯等芳香族烃类溶剂。
[β-氨基羰基衍生物的制法]
对本发明的β-氨基羰基衍生物的制法中使用的不对称曼尼希催化剂的用量没有特别限定，例如，相对于反应基质，优选设为0.1～10摩尔％、更优选设为1～5摩尔％。小于0.1摩尔％时，对映体过量值有可能降低，因此不优选，而大于10摩尔％时，由于并不较大地提高收率和对映体过量值，并且不经济，因此不优选。但是，有时通过反应基质和不对称曼尼希催化剂的组合，即使脱离该数值也可以得到良好的结果。
本发明的β-氨基羰基衍生物的制法中使用的醛亚胺化合物是以Ar-CH＝NR1(Ar为芳基，R1为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc))表示的化合物。此处，芳基是指具有或不具有取代基的芳香族烃基。作为芳香族烃基，例如可以举出苯基、萘基、菲基、邻氨基苯甲基等。另外，在芳香族烃基具有取代基的情况下，作为该取代基，例如，可以举出烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基等。此处，作为烷基，例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为链烯基，例如，可以举出乙烯基、烯丙基、丁烯基、苯乙烯基等。作为环烷基，例如，可以举出环戊基、环己基等。作为芳基，可以举出苯基、联苯基、萘基、联萘基、蒽基等。R1为保护基，当采用Boc作为保护基时，可以在三氟乙酸、盐酸-乙酸乙酯溶液等强酸性条件下进行脱保护，当采用Cbz作为保护基时，可以通过以钯作为催化剂的加氢反应、伯奇还原反应来进行脱保护，当采用Troc作为保护基时，可以通过使锌粉末-乙酸等发生作用来进行脱保护。需要说明的是，当采用苯甲酰基作为保护基时，对映体过量值变得极低。另一方面，对本发明的β-氨基羰基衍生物的制法中使用的羰基化合物没有特别限定，只要是在α位具有氢原子的羰基化合物即可，例如优选为1，3-二酮、1，3-酮酯、1，3-酮酰胺等1，3-二羰基化合物。这样的1，3-二羰基化合物也可以在分子内具有环状酮。羰基化合物相对于醛亚胺化合物的用量根据反应条件的不同而不同，例如，相对于醛亚胺化合物，优选将羰基化合物设为0.67～1.5当量。
本发明的β-氨基羰基衍生物的制法中，对反应溶剂没有特别限定，但优选使用卤代烃系溶剂、腈系溶剂或环状醚系溶剂。作为卤代烃系溶剂，例如，可以举出二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷等。作为腈系溶剂，例如，可以举出乙腈、丙腈等。作为环状醚系溶剂，例如，可以举出四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环等。其中，特别优选二氯甲烷、乙腈、THF。
本发明的β-氨基羰基衍生物的制法中，对反应温度没有特别限定，但优选设为-40～50℃、更优选设为0～30℃。另外，反应时间通常设定为数分钟～数十个小时的范围，只要是直至反应基质消失或反应停止进行的时间即可。
本发明的β-氨基羰基衍生物的制法中，若在反应系内混入水分则有可能导致收率、对映体过量值降低，因此优选在干燥剂的存在下进行反应。作为这样的干燥剂，可以举出硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙等。
实施例
A.二磺酸的制法
[实施例A-1]
按照下述化1的流程，合成了(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸(化合物5)。下面，对该合成过程进行详细说明。
[化1]
Figure GPA00001113537000091
在氮气气氛下，在添加有氢化钠(4.4g，110mmol；60％油分散体)的反应容器中加入脱水的二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)，将此悬浮液冷却至0℃，加入(R)-联萘酚(14.3g，50mmol)。将该混合液升温至室温，搅拌1小时。其后，加入二甲基硫代氨基甲酰氯(13.6g，110mmol)，在85℃搅拌2小时。用TLC确认反应已结束后，冷却至室温，然后加入1重量％的氢氧化钾水溶液(300mL)，滤除生成的白色沉淀，用水清洗滤除的固体，在减压下进行干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱(三氯甲烷或己烷/乙酸乙酯)进行精制，接下来进行再结晶(三氯甲烷、己烷)，以88％的收率得到(R)-1，1’-联萘-2，2’-二基-O，O’-双(N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯)(化合物1)(20.2g)。
在反应容器中加入化合物1(8.0g，17.3mmol)，在200℃用输出功率为300W的微波照射20分钟。用TLC确认反应已结束后，将粗产物通过硅胶柱色谱(三氯甲烷或己烷/乙酸乙酯)进行精制，以75％的收率得到(R)-1，1’-联萘-2，2’-二基-S，S-双(N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯)(化合物2)(5.97g)。
在氮气气氛下，在安装了回流管的反应容器中加入氢化锂铝(0.68g，18mmol)。将反应容器冷却至0℃后，加入脱水的四氢呋喃(THF)(10mL)。接下来，滴加化合物2(1.38g，3.0mmol)的THF溶液(10mL)。滴加后，在0℃搅拌12小时，然后进一步在50℃搅拌12小时。用TLC确认反应已结束后，冷却至0℃，然后激烈搅拌的同时小心地滴加饱和硫酸钠水溶液。滴加后在0℃搅拌30分钟，然后使用硅藻土进行过滤，用二乙醚清洗残渣后，对合并的有机层进行减压蒸馏。将所得到的浓缩液通过硅胶柱色谱(三氯甲烷或己烷/乙酸乙酯)进行精制，以95％的收率得到(R)-1，1’-联萘-2，2’-二硫醇(化合物3)(0.907g)。
在添加有化合物3(0.477g，1.5mmol)和氢氧化钾(0.504g，9.0mmol)的反应容器中加入六甲基磷酰胺(HMPA)(10mL)。接下来，用氧气清洗容器内部，在7个大气压的氧气下于80℃搅拌5天。冷却至室温后，通过硅胶柱色谱(三氯甲烷/甲醇＝1/1)进行精制，以82％的收率得到(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸钾(化合物4)(0.602g)。化合物4的X射线数据见图1，NMR数据如下。需要说明的是，NMR的化学位移的单位为ppm(以下相同)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.98(dd，J＝8.4，0.9Hz，2H)，7.18(ddd，J＝8.6，6.9，1.2Hz，2H)，7.44(ddd，J＝8.1，6.9，0.9Hz，2H)，7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(d，J＝9.0Hz，2H).HRMS calcd forC20H13K2O6S2[M+H]+490.9428，found 490.9423.
将溶解于5％甲醇水溶液的化合物4(0.735g，1.5mmol)通过阳离子交换树脂(Amberlite IR120H)(100cm3)。接下来，由回收液减压蒸馏除去溶剂(水、甲醇)，用甲苯进行共沸脱水。其后，在1-2Torr减压干燥，以100％的收率得到(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸(化合物5)(0.621g)。以下给出化合物5的光谱数据。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.40(br，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.56(m，2H)，8.02(d，J＝8.1Hz，2H)，8.16(d，J＝2.1Hz，4H).1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，2H)，7.43(t，J＝8.1Hz，2H)，7.90(d，J＝7.2Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H).HRMS calcd for C20H13O6S2[M-H]-413.0154，found 413.0154.HRMScalcd for C20H14O6S2[M]+414.0232，found 414.0230.
[实施例A-2]
在实施例A-1的由化合物3至化合物4的氧化中，使用相对于化合物3为3当量的氢氧化钾代替使用6当量的氢氧化钾，除此以外，与实施例A-1同样进行反应。此时，以66％的收率得到化合物4。
[实施例A-3]
在实施例A-1的由化合物3至化合物4的氧化中，采用5个大气压的氧气的条件代替7个大气压的氧气的条件，除此以外，与实施例A-1同样进行反应。此时，以55％的收率得到化合物4。
[比较例A-1]
在实施例A-1的由化合物3至化合物4的氧化中，采用1个大气压的氧气、8天的条件代替7个大气压的氧气、5天的条件，除此以外，与实施例A-1同样进行反应。反复进行该实验，有时以42％的收率得到化合物4，有时仅以不足5％的收率得到化合物4。需要说明的是，该氧化条件，与Tetrahedron，vol.21，p2271-2280(1965)中的单硫醇氧化的条件大致相同。
[比较例A-2]
在实施例A-1的由化合物3至化合物4的氧化中，使用Oxone(杜邦(株)的商品名)代替使用氧气。即，在乙腈和水的混合溶剂(体积比为2∶1)中加入化合物3和Oxone(相对于化合物3为20当量)，在室温反应24小时。此时，仅能约以10％得到化合物4。
[比较例A-3]
在实施例A-1的由化合物3至化合物4的氧化中，使用铬酸(CrO3)代替使用氧气。即，在乙酸和水的混合溶剂(体积比为2∶1)中加入化合物3和铬酸(相对于化合物3为10当量)，在室温反应14小时。此时，反应产物成为多种混合物，不能分离化合物4。
[比较例A-4]
在实施例A-1的由化合物3至化合物4的氧化中，使用高碘酸钠(NaIO4)代替使用氧气。即，在四氯化碳、乙腈和水的混合溶剂(体积比为2∶2∶3)中加入化合物3、高碘酸钠(相对于化合物3为10当量)和三氯化钌(RuCl3)(相对于化合物3为5mol％)，在室温反应24小时。此时，反应产物成为多种混合物，不能分离化合物4。
B.不对称曼尼希催化剂和β-氨基羰基衍生物的制法
[实施例B-1]
如下制备并分离不对称曼尼希催化剂(参见化2)。即，在氮气气氛下，在添加有化合物5(0.414g，1mmol)和2，6-二苯基吡啶(0.462g，2mmol)的反应容器中加入脱水的乙腈(10mL)，在室温搅拌该溶液2小时。其后，减压蒸馏除去溶剂，在1-2Torr进行减压干燥，由此以100％的收率得到光学活性1，1’-联萘-2，2’-二磺酸铵盐(化合物6)(0.87g)。以下给出化合物6的光谱数据。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.00(br，2H)，6.86(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.48-7.62(m，14H)，7.92-8.23(m，20H).LRMS calcd forC54H41N2O6S2[M+H]+877，found 877.
[化2]
Figure GPA00001113537000131
[实施例B-2]
将实施例B-1的2，6-二苯基吡啶的用量设为1mmol，除此以外，与实施例B-1同样地操作，分离不对称曼尼希催化剂(化合物7)(参见化2)。以下给出化合物7的光谱数据。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.00(br，2H)，6.86(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.48-7.62(m，8H)，7.92-8.23(m，13H).LRMS calcd forC37H28NO6S2[M+H]+646，found 646.
[实施例B-3]
利用不对称曼尼希反应合成了β-氨基羰基衍生物(参见化3)。即，在氮气气氛下，在添加有(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸(5.2mg，0.0125mmol)和2，6-二苯基吡啶(5.8mg，0.025mmol)的Schlenk反应管中，加入经蒸馏的乙腈(2mL)，在室温搅拌15分钟。其后，减压蒸馏除去溶剂，在1-2Torr干燥1小时。其后，加入经蒸馏的CH2Cl2(1.5mL)，在室温搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃，用1小时依次滴加经Cbz保护了氮的苯甲醛亚胺(化合物8)(59.8mg，0.25mmol于0.5mL CH2Cl2)、乙酰丙酮(27.5mg，0.275mmol于0.5mL CH2Cl2)，滴加后进一步在0℃搅拌30分钟。用TLC确认反应已结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，恢复到室温。用乙酸乙酯(15mL×2)对该溶液进行萃取，利用饱和氯化钠水溶液(10mL)清洗萃取的有机层，接下来用无水硫酸钠进行干燥，使用硅藻土过滤干燥后的有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的浓缩液通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行精制，以74％的收率得到化3所示的β-氨基羰基衍生物(化合物9)。而且，通过填充了手性柱(AD-H)的高效液相色谱法(己烷/乙醇＝9/1，1.0mL/min)，确定了产物的对映体过量值为92％ee。以下给出化合物9的光谱数据。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，2.19(brs，3H)，4.24(d，J＝6.3Hz，1H)，5.07(s，2H)，5.55(br，1H)，6.11(br，1H)，7.23-7.36(m，10H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ30.0，30.4，54.2，67.0，71.4，126.3(2C)，127.8(2C)，127.9，128.1，128.4(2C)，128.8(2C)，136.0，139.3，155.7，202.2，204.4.IR(KBr)3362，1730，1692，1530，1254，1026，757，701em-1.[α]D 23.7＝-3.2(c 0.5，CHCl3).C20H21NNaO4[M+Na]+362.1368，found 362.1374.HPLC(DaicelChiralpack AD-H，Hexane：EtOH＝9∶1，flow rate＝1mL/min)tR＝47.3min(minor，S)，52.3min(major，R).
[化3]
Figure GPA00001113537000141
需要说明的是，化合物8是按照J.Am.Chem.Soc.，vol.124，p12964-12965(2002)、J.Org.Chem.，vol.59，p1238-1240(1994)所记载的方法合成的。另外，化合物9按照化4的式(1)衍生为甲酯体(化合物10)。另一方面，分别按照式(2)和式(3)，由市售的(S)-苯基甘氨酸制备(S)-甲酯体、由市售的(R)-苯基甘氨酸制备(R)-甲酯体，并将这些作为标准样品。而后，通过手性高效液相色谱法分析化合物10、(S)-甲基酯体(标准样品)和(R)-甲基酯体(标准样品)，确定化合物10为(S)-甲基酯体(92％ee)。向上倒推，确定化合物9的绝对立体构型为R体。需要说明的是，化4参考了J.Am.Chem.Soc.，vol.126，p5356(2004)。
[化4]
[实施例B-4]
实施例B-3中使用了经Cbz保护了氮的苯甲醛亚胺(化合物8)作为醛亚胺化合物，作为替代，使用经Boc保护了氮的苯甲醛亚胺，除此以外，与实施例B-3同样地进行不对称曼尼希反应。其结果，以83％的收率、85％ee的对映体过量值得到对应的β-氨基羰基衍生物(Boc代替化合物9的Cbz与氮结合的衍生物)。以下给出化合物11的光谱数据。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.12(s，3H)，2.20(brs，3H)，4.22(d，J＝6.6Hz，1H)，5.50(br，1H)，5.80(br，1H)，7.23-7.36(m，5H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ28.2(3C)，30.1，30.5，53.7，71.6，80.1，126.3(2C)，127.7，128.8(2C)，139.8，155.1，202.6，204.7.IR(KBr)3397，2976，2926，1730，1692，1517，1362，1288，1169，1048，754，704cm-1.[α]D 22.9＝+20.8(c 0.5，CHCl3).HRMScalcd for C17H23NNaO4[M+Na]+328.1525，found 328.1525.HPLC(Daicel Chiralpack AD-H，Hexane：EtOH＝9∶1，flow rate＝1mL/min)tR＝11.5min(minor，S)，14.8min(major，R).
[实施例B-5]
实施例B-3中使用了经Cbz保护了氮的苯甲醛亚胺(化合物8)作为醛亚胺化合物，作为替代，使用经Troc保护了氮的苯甲醛亚胺，同时使用相对于1，1’-联萘-2，2’-二磺酸为2.6当量的2，6-二苯基吡啶，除此以外，与实施例B-3同样地进行不对称曼尼希反应。其结果，以87％的收率、58％ee的对映体过量值得到对应的β-氨基羰基衍生物(Troc代替化合物9的Cbz与氮结合的衍生物)。
[比较例B-1～3、实施例B-6～10]
实施例B-3中使用了相对于1，1’-联萘-2，2’-二磺酸为2当量的2，6-二苯基吡啶，而在比较例B-1～3、实施例B-6～10中，将该当量数n设为表1所示的值，进行不对称曼尼希反应。其结果见表1(表1还附加了实施例B-3的结果)。表1表明，在仅使用1，1’-联萘-2，2’-二磺酸的情况(比较例B-1)下和当量数n为0.25、0.5的情况(比较例B-2，3)下，虽然能以高收率得到β-氨基羰基衍生物，但对映体过量值极低。与此相对，在当量数n为0.75～3的情况(实施例B-3、6～10)下，能以高收率得到β-氨基羰基衍生物，而且对映体过量值也高。需要说明的是，在当量数n为3的情况(实施例B-10)下，可看出收率降低的倾向。该原因可以推测为由于胺(2，6-二苯基吡啶)过多导致酸度降低。
[表1]
Figure GPA00001113537000171
Figure GPA00001113537000172
[实施例B-11、12]
实施例B-3中使用了二氯甲烷作为不对称曼尼希反应的溶剂，而在实施例B-11中使用THF、在实施例B-12中使用乙腈。其结果，如表2所示，均以高收率得到了β-氨基羰基衍生物，而且对映体过量值也高。
[表2]
Figure GPA00001113537000173
Figure GPA00001113537000174
[实施例B-13～21]
实施例B-4中使用1，1’-联萘-2，2’-二磺酸和2当量的2，6-二苯基吡啶制备了不对称曼尼希催化剂，而在实施例B-13～21中使用表3所示的n当量的各种胺制备不对称曼尼希催化剂，除此以外，与实施例B-4同样实施，以经Boc保护了氮的苯甲醛亚胺作为基质进行不对称曼尼希反应。其结果见表3。表3表明，通过实施例B-13～21能以高收率得到β-氨基羰基衍生物，另外对映体过量值也良好。
[表3]
Figure GPA00001113537000182
[实施例B-22]
使用乙酰乙酸甲酯代替实施例B-3的乙酰丙酮，除此以外，与实施例B-3同样实施，以经Cbz保护了氮的苯甲醛亚胺作为基质进行不对称曼尼希反应(参见化5)。其结果，以58％的收率得到了对应的β-氨基羰基衍生物。化5表示此时的非对映异构体比(dr)和对映体过量值(ee)。
[化5]
Figure GPA00001113537000191
[实施例B-23]
在乙腈中搅拌(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸(0.0025mmol)和2，6-二苯基吡啶(0.005mmol)后，减压蒸馏除去溶剂。其后，加入硫酸镁(0.42mmol)和经蒸馏的CH2Cl2，在室温搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃，用1小时依次滴加经Cbz保护了氮的苯甲醛亚胺(0.375mmol于0.5mL CH2Cl2)、乙酰丙酮(0.25mmol于0.5mL CH2Cl2)，滴加后进一步在0℃搅拌30分钟。从而以91％的收率、90％ee的对映体过量值得到了对应的β-氨基羰基衍生物。
[实施例B-24～32]
依照实施例B-23进行实施例B-24～32的反应。即，使用表4所示的各种基质(醛亚胺化合物和羰基化合物)进行不对称曼尼希反应。其结果见表4(表4中，还同时给出了实施例B-23的结果)。需要说明的是，收率是以羰基化合物为基准计算出的。表4表明，每个实施例都以高收率得到对应的β-氨基羰基衍生物，而且对映体过量值也高。
[表4]
[实施例B-33]
使用2，6-二叔丁基吡啶代替实施例B-3的2，6-二苯基吡啶，除此以外，与实施例B-3同样地进行不对称曼尼希反应。其结果，以32％的收率、76％ee的对映体过量值得到了对应的β-氨基羰基衍生物(化合物9)。
[实施例B-34、35]
如与表5一同表示的式那样，进行苯甲醛亚胺(化合物8)与噁唑烷酮衍生物(酮酰胺，化合物12)的反应。前者使用后者的1.5当量。另外，实施例B-34中，使用(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸(5mol％)和2，6-二苯基吡啶(10mol％)，实施例B-35中，使用(R)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸(5mol％)和2，6-二(2，4，6-三甲苯基)吡啶(10mol％)。其结果见表5。
[表5]
Figure GPA00001113537000211
Figure GPA00001113537000212
本中请将2007年10月24日提交的日本国专利申请第2007-276589号和2007年10月24日提交的日本国专利申请第2007-276590号作为主张优先权的基础，以引用的方式将这些内容的全部包含于本说明书。
工业实用性
通过本发明的二磺酸化合物的制法得到的1，1’-二芳基-2，2’-二磺酸例如能够用作向光学活性胺引入不对称辅助基的引入剂、或用作不对称曼尼希催化剂的合成中间体。另外，本发明的不对称曼尼希催化剂可主要利用于药品化学产业，例如，能够在制造用作药品、农药、化妆品的中间体的各种β-氨基羰基化合物时利用。

Claims (16)

1.一种二磺酸化合物的制法，其中，在强碱的存在下，对具有轴手性的光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物用加压氧气进行氧化，由此得到对应的光学活性的二磺酸化合物的盐。
2.如权利要求1所述的二磺酸化合物的制法，其中，所述强碱为碱金属的氢氧化物，相对于所述二硫醇化合物，使用3当量以上的所述强碱。
3.如权利要求1或2所述的二磺酸化合物的制法，其中，所述加压氧气为5个大气压以上的氧气。
4.如权利要求1～3任一项所述的二磺酸化合物的制法，其中，对所述1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物在极性非质子溶剂中进行氧化。
5.如权利要求1～4任一项所述的二磺酸化合物的制法，其中，将反应温度设为50℃～100℃。
6.如权利要求1～5任一项所述的二磺酸化合物的制法，其中，使所述二磺酸化合物的盐通过色谱柱进行精制后通过阳离子交换树脂，由此得到游离的所述二磺酸化合物。
7.如权利要求1～6任一项所述的二磺酸化合物的制法，其中，所述1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物为1，1’-联萘-2，2’-二硫醇化合物。
8.一种不对称曼尼希催化剂，其是将光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物和2，6-二取代吡啶以1∶0.75～3的摩尔比混合而成的混合物，其中，所述2，6-二取代吡啶中的取代基为芳基或具有支链的烷基。
9.如权利要求8所述的不对称曼尼希催化剂，其中，所述摩尔比为1∶1～2.5。
10.如权利要求8或9所述的不对称曼尼希催化剂，其中，所述2，6-二取代吡啶的2，6位的取代基为苯基、具有带支链或不带支链的烷基的苯基、或具有苯基的苯基。
11.一种β-氨基羰基衍生物的制法，其中，在权利要求8～10任一项所述的不对称曼尼希催化剂的存在下，通过以Ar-CH＝NR1表示的醛亚胺化合物与羰基化合物的曼尼希反应，得到光学活性的β-氨基羰基衍生物，Ar-CH＝NR1中，Ar为芳基，R1为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)。
12.如权利要求11所述的β-氨基羰基衍生物的制法，其中，所述羰基化合物为1，3-二酮或1，3-酮酯。
13.如权利要求11或12所述的β-氨基羰基衍生物的制法，其中，所述曼尼希反应中，使用卤代烃系溶剂、腈系溶剂或环状醚系溶剂作为反应溶剂。
14.如权利要求11～13任一项所述的β-氨基羰基衍生物的制法，其中，所述曼尼希反应中，将反应温度设定为-40℃～50℃。
15.如权利要求11～14任一项所述的β-氨基羰基衍生物的制法，其中，所述曼尼希反应是在干燥剂的存在下进行的。
16.一种新型二磺酸盐，其是光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物与2，6-二取代吡啶形成的盐，所述2，6-二取代吡啶中的取代基为芳基或具有支链的烷基。
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