JPWO2009054240A1

JPWO2009054240A1 - ジスルホン酸化合物の製法、不斉マンニッヒ触媒、β−アミノカルボニル誘導体の製法及び新規なジスルホン酸塩

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Publication number: JPWO2009054240A1
Application number: JP2009538039A
Authority: JP
Inventors: 石原　一彰; 一彰石原; 学波多野; 利克牧
Original assignee: Nagoya University NUC; Tokai National Higher Education and Research System NUC
Current assignee: Nagoya University NUC; Tokai National Higher Education and Research System NUC
Priority date: 2007-10-24
Filing date: 2008-10-01
Publication date: 2011-03-03
Anticipated expiration: 2028-10-01
Also published as: CN101835745A; EP2208722A4; WO2009054240A1; CN101835745B; US20100249431A1; EP2208722A1; JP5408662B2

Abstract

（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジチオールと水酸化カリウムを入れた反応容器にヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を加えた。次いで、酸素で容器内をパージして、７気圧の酸素下８０℃で５日間撹拌した。室温まで冷却した後、精製し、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸カリウムを得た。このジスルホン酸塩から得られる（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸と２，６−ジフェニルピリジンとをアセトニトリル中で撹拌した後、溶媒を減圧留去した。その後、硫酸マグネシウムと蒸留したＣＨ2Ｃｌ2を加え、室温にて３０分撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、窒素がＣｂｚで保護されたベンズアルデヒドイミン、次いでアセチルアセトンを１時間かけて滴下し、滴下後さらに０℃にて３０分撹拌した。これにより、対応するβ−アミノカルボニル誘導体を収率９１％、鏡像体過剰率９０％ｅｅで得た。

Description

本発明は、ジスルホン酸化合物の製法、不斉マンニッヒ触媒、β−アミノカルボニル誘導体の製法及び新規なジスルホン酸塩に関する。

従来より、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸の有用性が知られている。例えば、特許文献１には、光学活性アミンへの不斉補助基導入剤として利用できることが開示されている。すなわち、（Ｓ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸を塩化チオニルによりジスルホン酸クロリドに誘導し、これとアセトニトリルに溶解させたラセミの１−フェニルエチルアミンとを反応させ、得られたＮ−（１−フェニルエチル）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸アミドのジアステレオマー混合物をＮＭＲ測定したところ、各ジアステレオマーのアミド部分のフェニル基のα位プロトンに由来する非等価なピークが検出されることを確認している。この特許文献１には、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸の製法として、１，１’−ビナフチルの２，２’位に−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂が結合した化合物とＮ−ブロモスクシミドとを第３級アルコールの存在下で反応させて２，２’位に−ＳＯ₂Ｂｒが結合した化合物に誘導し、これを加水分解処理する手順が記載されている。

一方、アルジミン化合物とカルボニル化合物とのマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応により、β−アミノカルボニル誘導体が得られることが知られている。β−アミノカルボニル誘導体は、医農薬をはじめ多くの分野で利用されている。近年、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオールから誘導される光学活性なリン酸誘導体を触媒としてマンニッヒ反応を行うことにより、光学活性なβ−アミノカルボニル誘導体を高い鏡像体過剰率（ｅｅ）で得る方法も提案されている（非特許文献１参照）。具体的には、リン酸誘導体のナフタレン環が無置換の場合には反応生成物である光学活性なβ−アミノカルボニル誘導体の鏡像体過剰率は１２％ｅｅと低いが、リン酸誘導体のナフタレン環の３，３’−にフェニル基を有する場合には５６％ｅｅまで上昇し、３，３’−にビフェニル基を有する場合や３，３’−に４−（β−ナフチル）フェニル基を有する場合にはそれぞれ９０％ｅｅ、９５％ｅｅと高い値を得ている。
特開２００５−１３２８１５号公報 J. Am. Chem. Soc., vol. 126(2004), No.17, p5356-5357

しかしながら、特許文献１には、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸の製法が記載されているものの、臭素化反応を経由するため好ましいとは言い難い。また、この特許文献１には、反応に用いる各試薬の使用量や反応条件、収率に関して詳しい記載がないため、当業者といえども容易に再現できない。

一方、有機合成一般において、ジチオールの酸化によるジスルホン酸の合成例はあまり知られていない。例えば、酸化反応としては、クロム酸酸化や過ヨウ素酸酸化、ヨウ素酸化、オキソン（Ｏｘｏｎｅ，デュポン（株）の商品名）（２ＫＨＳＯ₅・Ｋ₂ＳＯ₄・ＫＨＳＯ₄）水溶液を用いる酸化などが考えられるが、これらを用いてジチオールの酸化によるジスルホン酸の合成に成功した例は、本発明者らは知らない。また、ジチオールの酸化に関し、例えば、ジチオールのヨウ素酸化を行ったときにはジスルフィドが収率９０％で得られることが報告されている（J. Org. Chem., vol.58, p1748-1750(1993)）。それ以外に、モノチオールを酸素酸化によりモノスルホン酸に誘導した例が報告されているが、この場合にもジスルフィドが副生成している（Tetrahedron, vol.21, p2271-2280(1965)）。これらの事例をもとに類推すれば、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジチオールのようにビナフチル骨格の２，２’位という立体的に隣接する位置にチオール基がある場合には、酸化反応において２，２’位の二つの硫黄原子が結合して分子内ジスルフィド体となる可能性が高いと類推される。実際に、本発明者らは１，１’−ビナフチル−２，２’−ジチオールのクロム酸酸化や過ヨウ素酸酸化、オキソン酸化を試してみたが、これらの酸化反応ではジスルホン酸はほとんど得られなかった。その一因として、分子内ジスルフィド体が副生成していると思われるが、確認は行っていない。

また、上述した非特許文献１に記載されたリン酸誘導体をマンニッヒ反応の触媒として用いる場合、マンニッヒ反応の基質（アルジミン化合物やカルボニル化合物）に対して最適な触媒を探索するチューニングを行おうとすると、リン酸誘導体のナフタレン環の３，３’−に種々の置換基を導入したものを検討する必要がある。しかしながら、こうした置換基の導入は容易ではないため、チューニングを行うことが難しいという問題があった。

本発明はこのような問題を解決するためになされたものであり、軸不斉を有する光学活性な１，１’−ビアリール−２，２’−ジスルホン酸化合物を高収率で得ることを目的とする。また、光学活性なβ−アミノカルボニル誘導体が高い鏡像体過剰率で得られると共に基質に対するチューニングを容易に行うことができる不斉マンニッヒ触媒及びこれを用いたβ−アミノカルボニル誘導体の製法を提供することを目的とする。

本発明者らは、光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジチオールと水酸化カリウムを入れた反応容器にヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を加え、加圧酸素で酸化したところ、対応するジスルホン酸のカリウム塩が高収率で得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明のジスルホン酸化合物の製法は、軸不斉を有する光学活性な１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物を強塩基の存在下、加圧酸素で酸化することにより、対応する光学活性なジスルホン酸化合物の塩を得るものである。

本発明のジスルホン酸化合物の製法によれば、光学活性な１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物を環境に優しい酸素で酸化することにより、光学活性を維持したままの１，１’−ビアリール−２，２’−ジスルホン酸化合物の塩を高収率で得ることができる。また、得られた塩は、例えばカラムを通して精製したあと陽イオン交換樹脂を通すことにより定量的にフリーのジスルホン酸化合物に導くことができる。このようにして得られるジスルホン酸化合物は、種々の用途に利用可能である。例えば、特許文献１に開示されているように光学活性アミンへの不斉補助基導入剤として利用することもできるし、後述する実施例で示すようにアンモニウム塩とすることで不斉マンニッヒ触媒として利用することもできる。

また、本発明者らは、光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸と２，６−ジフェニルピリジンとをモル比で１：２となるように混合した混合物の存在下、窒素が保護されたベンズアルデヒドイミンとアセチルアセトンとのマンニッヒ反応により光学活性なβ−アミノ−α−アシルカルボニル誘導体が高い鏡像体過剰率で得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の不斉マンニッヒ触媒は、光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物と２，６−二置換ピリジン（置換基はアリール基又は分岐を有するアルキル基）とをモル比で１：０．７５〜３となるように混合した混合物である。

また、本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法は、前記不斉マンニッヒ触媒の存在下、Ａｒ−ＣＨ＝ＮＲ¹（Ａｒはアリール基であり、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ））で表されるアルジミン化合物とカルボニル化合物とのマンニッヒ反応により、光学活性なβ−アミノカルボニル誘導体を得るものである。

また、本発明の新規なジスルホン酸塩は、光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物と２，６−二置換ピリジン（置換基はアリール基又は分岐を有するアルキル基）との塩である。

本発明の不斉マンニッヒ触媒によれば、不斉マンニッヒ反応において光学活性なβ−アミノカルボニル誘導体が高い鏡像体過剰率で得られる。また、反応基質であるアルジミン化合物とカルボニル化合物に対するチューニングを容易に行うことができる。具体的には、光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物と種々の２，６−二置換ピリジンとを混合するだけで種々の構造を持つ触媒が得られるため、非特許文献１のようにナフタレン環に種々の置換基を導入することで種々の構造を持つ触媒を得る場合に比べて、構造の異なる触媒を容易に調製することができ、ひいては反応基質ごとにどのような構造の触媒が適するかを決めるチューニングを容易に行うことができる。この点は、工業的見地からみて非常に有利である。

１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸カリウム塩のＸ線データである。

［ジスルホン酸化合物の製法］
本発明のジスルホン酸化合物の製法に用いられる光学活性な１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物は、軸不斉を持つ１，１’−ビアリールの立体化学によってＲ体とＳ体とが存在する。ここでは、（Ｒ）−１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物を用いてもよいし、（Ｓ）−１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物を用いてもよい。ここで、１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物のビアリールは、芳香族炭化水素環骨格を有するものであればよく、例えばビフェニル、ビナフチル、ビフェナントリルなどが挙げられる。このうち、ビナフチルが好ましい。なお、ビアリールは、置換基を有していても有していなくてもよいが、例えばビナフチルが置換基を有する場合には３，３’，６，６’位の少なくとも１つに置換基を有していてもよい。

本発明のジスルホン酸化合物の製法に用いられる強塩基は、特に限定されるものではないが、水酸化カリウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物が好ましい。また、強塩基の使用量は、ジチオール化合物に対して２当量を超える量であることが好ましく、３当量以上であることがより好ましく、６当量以上であることがジスルホン酸塩を再現性よく安定して高収率で得られる点で更に好ましい。なお、強塩基の使用量の上限は、特に限定されるものではないが、経済的な見地から１０当量以下とすることが好ましい。

本発明のジスルホン酸化合物の製法に用いられる加圧酸素は、特に限定されるものではないが、５気圧以上の酸素とすることがジスルホン酸塩を再現性よく安定して高収率で得られるため好ましい。特に７気圧以上の酸素を用いると、収率が一層向上するためより好ましい。なお、加圧酸素の圧力の上限は、特に限定されるものではないが、設備の安全性や経済的な見地から２０気圧以下とすることが好ましく、１０気圧以下とすることがより好ましい。

本発明のジスルホン酸化合物の製法では、必要に応じて反応溶媒を用いてもよい。反応溶媒としては、極性非プロトン溶媒が好ましい。極性非プロトン溶媒としては、例えばヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）などのリン酸アミド系溶媒やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのカルボン酸アミド系溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのテトラアルキル尿素系溶媒などが挙げられるが、ＨＭＰＡが好ましい。

本発明のジスルホン酸化合物の製法では、反応温度は特に限定されるものではないが、反応温度が低すぎると酸化反応の進行が遅くなり過ぎるおそれがあり、反応温度が高すぎると副生成物が多く発生するおそれがあることを考慮して、５０〜１００℃とすることが好ましい。反応時間は、ジチオール化合物が消失するか反応の進行が止まるまでの時間とすればよいが、通常は数時間〜数日間の範囲で設定する。

本発明のジスルホン酸化合物の製法では、１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物の酸化によって得られるジスルホン酸化合物の塩を、カラムを通して精製したあと陽イオン交換樹脂を通すことによりフリーのジスルホン酸化合物に誘導してもよい。ここで、カラムとしては、例えばシリカゲルを用いることができ、カラムを通すときの溶離液としては、例えばクロロホルム、メタノールを用いることができる。陽イオン交換樹脂としては、例えばアンバーライト（ローム＆ハース社）を用いることができ、陽イオン交換樹脂を通すときの溶離液としては、例えば水、メタノールを用いることができる。

［不斉マンニッヒ触媒］
本発明の不斉マンニッヒ触媒に用いられる光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物は、不斉軸（キラル軸）を持つ１，１’−ビナフチルの立体化学によってＲ体とＳ体とが存在する。ここでは、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸を用いてもよいし、（Ｓ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸を用いてもよいし、これらのナフタレン環に置換基を有するものを用いてもよい。こうした光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物は、例えば、光学活性な１，１’−ビナフトールを出発物質とし、そのジオール部位をジチオールに変換した後、そのジチオールをジスルホン酸に酸化することにより得られる。ジチオールの酸化は、重クロム酸カリウムなどの重金属を含む酸化剤を用いても進行する可能性があるが、こうした酸化剤は環境への負荷が高く廃液処理上の問題があるため好ましくない。一方、一般的に使用される種々の酸化剤によるジチオールの酸化を試みたところ、空気酸化（Ｏ₂酸化）を除き、ほとんど反応が進行しないか多数の生成物が得られ単離できなかった。このため、ジチオールは空気酸化によりジスルホン酸に変換することが好ましい。なお、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸のナフタレン環は置換基を有していてもよいが、触媒の構造をできるだけシンプルにすることを考慮すればナフタレン環は無置換であることが好ましい。

本発明の不斉マンニッヒ触媒に用いられる２，６−二置換ピリジンは、ピリジンの２，６位にそれぞれ置換基が結合したものである。ここで、置換基としては、アリール基であってもよいし、分岐を有するアルキル基であってもよい。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラニル基などの無置換の芳香族炭化水素基であってもよいし、これらの芳香族炭化水素基の環上に置換基を有するものであってもよい。芳香族炭化水素基の環上の置換基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基などが挙げられる。ここで、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基やシクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ビナフチル基、アントリル基などが挙げられる。

こうした２，６−二置換ピリジンのうち、置換基がアリール基の場合（２，６−ジアリールピリジン）の具体例としては、例えば、２，６−ジフェニルピリジンのほか、２，６−ジ（４−メチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（４−エチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（４−ｎ−プロピルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（４−イソプロピルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（４−アルキルフェニル）ピリジン類；２，６−ジ（４−フェニルフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（４−アリールフェニル）ピリジン類；２，６−ジ（４−メトキシフェニル）ピリジン、２，６−ジ（４−エトキシフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（４−アルコキシフェニル）ピリジン類；２，６−ジ（３−メチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（３−エチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（３−ｎ−プロピルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（３−イソプロピルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（３−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（３−アルキルフェニル）ピリジン類；２，６−ジ（３−フェニルフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（３−アリールフェニル）ピリジン類；２，６−ジ（３−メトキシフェニル）ピリジン、２，６−ジ（３−エトキシフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（３−アルコキシフェニル）ピリジン類；２，６−ジ（２−メチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（２−エチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（２−ｎ−プロピルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（２−イソプロピルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（２−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン、２，６−ジ（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（２−アルキルフェニル）ピリジン類；２，６−ジ（２−フェニルフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（２−アリールフェニル）ピリジン類；２，６−ジ（２−メトキシフェニル）ピリジン、２，６−ジ（２−エトキシフェニル）ピリジンなどの２，６−ジ（２−アルコキシフェニル）ピリジン類；２，６−ビス（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン、２，６−ビス（３，４−ジエチルフェニル）ピリジン、２，６−ビス（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン、２，６−ビス（３，５−ジエチルフェニル）ピリジン、２，６−ビス（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン、２，６−ビス（３，５−ジエトキシフェニル）ピリジンなどの２，６−ビス２置換フェニルピリジン類などが挙げられる。このような２，６−ジアリールピリジンのうち、２，６位のアリール基が、フェニル基であるか、アルキル基（分岐を有していてもよい）が結合したフェニル基であるか、フェニル基が結合したフェニル基であることが好ましい。これらを用いた場合には、不斉マンニッヒ反応の収率が比較的高いうえに鏡像体過剰率も良好であるため、好ましい。また、２，６−二置換ピリジンのうち置換基が分岐を有するアルキル基のものの具体例としては、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｓｅｃ−ブチルピリジン、２，６−ジイソブチルピリジン、２，６−ジイソプロピルピリジン、２，６−ジ（２，４，６−メシチル）ピリジンなどが挙げられる。

本発明の不斉マンニッヒ触媒において、光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物に対する２，６−二置換ピリジンのモル比は０．７５〜３に設定する必要がある。このモル比が０．７５未満になると光学活性なβ−アミノカルボニル誘導体の鏡像体過剰率が低下するため好ましくなく、このモル比が３を超えると酸性度が低下してβ−アミノカルボニル誘導体の収率が低下するため好ましくない。β−アミノカルボニル誘導体の収率と鏡像体過剰率の両方をより良好にするためには、このモル比を１〜２．５に設定することが好ましい。

本発明の不斉マンニッヒ触媒は、光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物と２，６−二置換ピリジンとを溶媒中で混合した混合液として提供してもよいし、混合液の溶媒を蒸発留去して得られる混合物として提供してもよい。例えば、不斉マンニッヒ反応の溶媒と同じ溶媒を用いる場合には混合液のまま提供してもよく、不斉マンニッヒ反応の溶媒と異なる溶媒を用いる場合には混合液の溶媒を蒸発留去したあと不斉マンニッヒ反応の溶媒に置き換えてもよい。触媒調製時の溶媒としては、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物と２，６−二置換ピリジンとが溶解可能なものであれば特に限定されるものではないが、例えば、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒やジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。

［β−アミノカルボニル誘導体の製法］
本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法で用いられる不斉マンニッヒ触媒の使用量は特に限定されるものではないが、例えば反応基質に対して０．１〜１０モル％とすることが好ましい、１〜５モル％とすることがより好ましい。０．１モル％未満では鏡像体過剰率が低下するおそれがあるため好ましくなく１０モル％を超えても収率や鏡像体過剰率が大きく向上することがなく経済的でないため好ましくない。但し、反応基質と不斉マンニッヒ触媒との組み合わせによってはこの数値を外れても良好な結果が得られることがある。

本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法で用いられるアルジミン化合物は、Ａｒ−ＣＨ＝ＮＲ¹（Ａｒはアリール基であり、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ））で表されるものである。ここで、アリール基とは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である。芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラニル基などが挙げられる。また、芳香族炭化水素基が置換基を有する場合、その置換基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基などが挙げられる。ここで、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基やシクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ビナフチル基、アントリル基などが挙げられる。Ｒ¹は保護基であり、保護基としてＢｏｃを採用した場合にはトリフルオロ酢酸や塩酸−酢酸エチル溶液などの強酸性条件下で脱保護が可能であり、Ｃｂｚを採用した場合にはパラジウムを触媒とした水素添加反応やバーチ還元により脱保護が可能であり、Ｔｒｏｃを採用した場合には亜鉛粉末−酢酸などを作用させることにより脱保護が可能である。なお、保護基としてベンゾイル基を採用した場合には、鏡像体過剰率が極めて低くなる。一方、本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法で用いられるカルボニル化合物は、α位に水素原子を有するカルボニル化合物であれば特に限定されないが、例えば１，３−ジケトンや１，３−ケトエステル、１，３−ケトアミドなどの１，３−ジカルボニル化合物が好ましい。こうした１，３−ジカルボニル化合物は、分子内に環状ケトンを有していてもよい。アルジミン化合物に対するカルボニル化合物の使用量は、反応条件によっても異なるが、例えば、アルジミン化合物に対してカルボニル化合物を０．６７〜１．５当量とすることが好ましい。

本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法において、反応溶媒は、特に限定されるものではないが、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒又は環状エーテル系溶媒を用いることが好ましい。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば塩化メチレンや１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。ニトリル系溶媒としては、例えばアセトニトリルやプロピオニトリルなどが挙げられる。環状エーテル系溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）や１，４−ジオキサンなどが挙げられる。このうち、塩化メチレンやアセトニトリル、ＴＨＦが特に好ましい。

本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法において、反応温度は、特に限定されるものではないが、−４０〜５０℃とすることが好ましく、０〜３０℃とすることがより好ましい。また、反応時間は、反応基質が消失するか反応の進行が止まるまでの時間とすればよいが、通常は数分〜数１０時間の範囲で設定する。

本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法において、反応系内に水分が混入すると収率や鏡像体過剰率が低下するおそれがあることから、乾燥剤の存在下で反応させることが好ましい。このような乾燥剤としては、硫酸マグネシウムや硫酸ナトリウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。

Ａ．ジスルホン酸の製法
［実施例Ａ−１］
下記化１のフローにしたがって、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸（化合物５）を合成した。以下、その合成手順について詳説する。

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（４．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ；６０％オイルディスパージョン）を入れた反応容器に脱水したジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）を加え、同懸濁液を０℃に冷却し、（Ｒ）−ビナフトール（１４．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温まで昇温し、１時間撹拌した。その後、ジメチルチオカルバモイルクロリド（１３．６ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認のうえ、室温に冷却した後、１重量％水酸化カリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、生じた白色沈殿をろ別し、ろ別した固体を水で洗浄し、減圧下乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム又はヘキサン／酢酸エチル）を通して精製し、次いで再結晶（クロロホルム，ヘキサン）を行い、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル−Ｏ，Ｏ’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカーバメート）（化合物１）を収率８８％（２０．２ｇ）で得た。

反応容器に化合物１（８．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を入れ、２００℃にて３００Ｗ出力のマイクロウェーブを２０分間照射した。反応終了をＴＬＣで確認のうえ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム又はヘキサン／酢酸エチル）を通して精製し、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル−Ｓ，Ｓ−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカーバメート）（化合物２）を収率７５％（５．９７ｇ）で得た。

窒素雰囲気下、還流管を装着させた反応容器に水素化リチウムアルミニウム（０．６８ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃に冷却した後、脱水したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）を加えた。次いで、化合物２（１．３８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下した。滴下後、０℃で１２時間撹拌した後、更に５０℃で１２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認のうえ、０℃に冷却した後に激しく撹拌しながら飽和硫酸ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。滴下後０℃で３０分間撹拌した後、セライトを用いてろ過を行い、残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、併せた有機層を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム又はヘキサン／酢酸エチル）を通して精製し、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジチオール（化合物３）を収率９５％（０．９０７ｇ）で得た。

化合物３（０．４７７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．５０４ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を入れた反応容器にヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）（１０ｍＬ）を加えた。次いで、酸素で容器内をパージして、７気圧の酸素下８０℃で５日間撹拌した。室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝１／１）を通して精製し、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸カリウム（化合物４）を収率８２％（０．６０２ｇ）で得た。化合物４のＸ線データを図１に、ＮＭＲデータを以下に示す。なお、ＮＭＲの化学シフトの単位はｐｐｍである(以下、同じ）。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 6.98 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 2H), 7.18 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.2 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 6.9, 0.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H). HRMS calcd for C₂₀H₁₃K₂O₆S₂ [M+H]⁺ 490.9428, found 490.9423.

５％メタノール水溶液に溶解した化合物４（０．７３５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ１２０Ｈ）（１００ｃｍ³）に通した。次いで、回収液から溶媒（水、メタノール）を減圧留去し、トルエンにて共沸脱水を行った。その後、１−２Ｔｏｒｒにて減圧乾燥し、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸（化合物５）を収率１００％（０．６２１ｇ）で得た。化合物５のスペクトルデータを以下に示す。

¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ6.40 (br, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H),7.56 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 4H). ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H). HRMS calcd for C₂₀H₁₃O₆S₂ [M-H]^- 413.0154, found 413.0154. HRMS calcd for C₂₀H₁₄O₆S₂ [M]⁺ 414.0232, found 414.0230.

［実施例Ａ−２］
実施例Ａ−１の化合物３から化合物４への酸化において、化合物３に対して６当量の水酸化カリウムを用いる代わりに３当量の水酸化カリウムを用いた以外は、実施例Ａ−１と同様にして反応を行った。そうしたところ、化合物４が収率６６％で得られた。

［実施例Ａ−３］
実施例Ａ−１の化合物３から化合物４への酸化において、７気圧の酸素下の代わりに５気圧の酸素下という条件を採用した以外は、実施例Ａ−１と同様にして反応を行った。そうしたところ、化合物４が収率５５％で得られた。

［比較例Ａ−１］
実施例Ａ−１の化合物３から化合物４への酸化において、７気圧の酸素下で５日間という条件の代わりに１気圧の酸素下で８日間という条件を採用した以外は、実施例Ａ−１と同様にして反応を行った。この実験を繰り返し行ったところ、化合物４が収率４２％で得られたときもあったが、５％未満しか得られないときもあった。なお、この酸化条件は、Tetrahedron, vol.21, p2271-2280(1965)におけるモノチオール酸化の条件と略同じである。

［比較例Ａ−２］
実施例Ａ−１の化合物３から化合物４への酸化において、酸素を用いる代わりにオキソン（Ｏｘｏｎｅ，デュポン（株）の商品名）を用いた。すなわち、アセトニトリルと水との混合溶媒（体積比２：１）に、化合物３とオキソン（化合物３に対して２０当量）とを加え、室温で２４時間反応させた。そうしたところ、化合物４は約１０％しか得られなかった。

［比較例Ａ−３］
実施例Ａ−１の化合物３から化合物４への酸化において、酸素を用いる代わりにクロム酸（ＣｒＯ₃）を用いた。すなわち、酢酸と水との混合溶媒（体積比２：１）に、化合物３とクロム酸（化合物３に対して１０当量）とを加え、室温で１４時間反応させた。そうしたところ、反応生成物は多数の混合物となり、化合物４を単離することはできなかった。

［比較例Ａ−４］
実施例Ａ−１の化合物３から化合物４への酸化において、酸素を用いる代わりに過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ₄）を用いた。すなわち、四塩化炭素とアセトニトリルと水との混合溶媒（体積比２：２：３）に、化合物３と過ヨウ素酸ナトリウム（化合物３に対して１０当量）と三塩化ルテニウム（ＲｕＣｌ₃）（化合物３に対して５ｍｏｌ％）を加え、室温で２４時間反応させた。そうしたところ、反応生成物は多数の混合物となり、化合物４を単離することはできなかった。

Ｂ．不斉マンニッヒ触媒及びβ−アミノカルボニル誘導体の製法
［実施例Ｂ−１］
不斉マンニッヒ触媒を以下のようにして調製し、単離した（化２参照）。すなわち、窒素雰囲気下、化合物５（０．４１４ｇ，１ｍｍｏｌ）と２，６−ジフェニルピリジン（０．４６２ｇ，２ｍｍｏｌ）を入れた反応容器に脱水したアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、この溶液を室温にて２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し、１−２Ｔｏｒｒに減圧乾燥することにより、光学活性１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸アンモニウム塩（化合物６）を収率１００％（０．８７ｇ）で得た。化合物６のスペクトルデータを以下に示す。

¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ 6.00 (br, 2H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 14H), 7.92-8.23 (m, 20H). LRMS calcd for C₅₄H₄₁N₂O₆S₂ [M+H]⁺ 877, found 877.

［実施例Ｂ−２］
実施例Ｂ−１の２，６−ジフェニルピリジンの使用量を１ｍｍｏｌとした以外は、実施例Ｂ−１と同様にして不斉マンニッヒ触媒（化合物７）を単離した（化２参照）。化合物７のスペクトルデータを以下に示す。

¹H NMR (300 MHz, CD₃CN) δ 6.00 (br, 2H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 8H), 7.92-8.23 (m, 13H). LRMS calcd for C₃₇H₂₈NO₆S₂ [M+H]⁺ 646, found 646.

［実施例Ｂ−３］
β−アミノカルボニル誘導体を不斉マンニッヒ反応により合成した（化３参照）。すなわち、窒素雰囲気下、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸（５．２ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）と２，６−ジフェニルピリジン（５．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、蒸留したアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、室温にて１５分撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し、１−２Ｔｏｒｒにて１時間乾燥した。その後、蒸留したＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、窒素がＣｂｚで保護されたベンズアルデヒドイミン（化合物８）（５９．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌｉｎ０．５ｍＬｏｆＣＨ₂Ｃｌ₂）、次いでアセチルアセトン（２７．５ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌｉｎ０．５ｍＬｏｆＣＨ₂Ｃｌ₂）を１時間かけて滴下し、滴下後さらに０℃にて３０分撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認の上、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温に戻した。この溶液から酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥後の有機層をセライトを用いてろ過した後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を通して精製し、化３に示すβ−アミノカルボニル誘導体（化合物９）を収率７４％で得た。さらに、キラルカラム（ＡＤ−Ｈ）を充填した高速液体クロマトグラフィ（ヘキサン／エタノール＝９／１，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により、生成物の鏡像体過剰率を９２％ｅｅと決定した。化合物９のスペクトルデータを以下に示す。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.10 (s, 3H), 2.19 (brs, 3H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.55 (br, 1H), 6.11 (br, 1H), 7.23-7.36 (m, 10H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 30.0, 30.4, 54.2, 67.0, 71.4, 126.3 (2C), 127.8 (2C), 127.9, 128.1, 128.4 (2C), 128.8 (2C), 136.0, 139.3, 155.7, 202.2, 204.4. IR (KBr) 3362, 1730, 1692, 1530, 1254, 1026, 757, 701 cm^-1. [α]_D ^23.7= -3.2 (c 0.5, CHCl₃). C₂₀H₂₁NNaO₄ [M+Na]⁺ 362.1368, found 362.1374. HPLC (Daicel Chiralpack AD-H, Hexane:EtOH = 9:1, flow rate = 1 mL/min) t_R = 47.3 min (minor, S), 52.3 min (major, R).

なお、化合物８は、J. Am. Chem. Soc., vol.124, p12964-12965(2002), J. Org. Chem., vol.59, p1238-1240(1994)に記載された方法に準じて合成した。また、化合物９は、化４の式（１）にしたがってメチルエステル体（化合物１０）に誘導した。一方、市販の（Ｓ）−フェニルグリシンから（Ｓ）−メチルエステル体を、市販の（Ｒ）−フェニルグリシンから（Ｒ）−メチルエステル体をそれぞれ式（２）及び式（３）にしたがって調製し、これらを標品とした。そして、化合物１０と（Ｓ）−メチルエステル体（標品）と（Ｒ）−メチルエステル体（標品）とをキラル高速液体クロマトグラフィによって分析し、化合物１０を（Ｓ）−メチルエステル体（９２％ｅｅ）と決定した。遡って、化合物９の絶対立体配置をＲ体と決定した。なお、化４はJ. Am. Chem. Soc., vol.126, p5356(2004)を参考にした。

［実施例Ｂ−４］
実施例Ｂ−３ではアルジミン化合物として窒素がＣｂｚで保護されたベンズアルデヒドイミン（化合物８）を用いたが、その代わりに、窒素がＢｏｃで保護されたベンズアルデヒドイミンを用いた以外は、実施例Ｂ−３と同様にして不斉マンニッヒ反応を行った。その結果、対応するβ−アミノカルボニル誘導体（化合物９のＣｂｚの代わりにＢｏｃが窒素に結合したもの）を収率８３％、鏡像体過剰率８５％ｅｅで得た。化合物１１のスペクトルデータを以下に示す。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.20 (brs, 3H), 4.22 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.50 (br, 1H), 5.80 (br, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 28.2 (3C), 30.1, 30.5, 53.7, 71.6, 80.1, 126.3 (2C), 127.7, 128.8(2C), 139.8, 155.1, 202.6, 204.7. IR (KBr) 3397, 2976, 2926, 1730, 1692, 1517,1362, 1288, 1169, 1048, 754, 704 cm^-1. [α]_D ^22.9= +20.8 (c 0.5, CHCl₃). HRMScalcd for C₁₇H₂₃NNaO₄ [M+Na]⁺ 328.1525, found 328.1525. HPLC (Daicel Chiralpack AD-H, Hexane:EtOH = 9:1, flow rate = 1 mL/min) t_R = 11.5 min (minor, S), 14.8 min (major, R).

［実施例Ｂ−５］
実施例Ｂ−３ではアルジミン化合物として窒素がＣｂｚで保護されたベンズアルデヒドイミン（化合物８）を用いたが、その代わりに、窒素がＴｒｏｃで保護されたベンズアルデヒドイミンを用いると共に２，６−ジフェニルピリジンを１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸に対して２．６当量用いた以外は、実施例Ｂ−３と同様にして不斉マンニッヒ反応を行った。その結果、対応するβ−アミノカルボニル誘導体（化合物９のＣｂｚの代わりにＴｒｏｃが窒素に結合したもの）を収率８７％、鏡像体過剰率５８％ｅｅで得た。

［比較例Ｂ−１〜３，実施例Ｂ−６〜１０］
実施例Ｂ−３では１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸に対して２，６−ジフェニルピリジンを２当量用いたが、比較例Ｂ−１〜３，実施例Ｂ−６〜１０ではこの当量数ｎを表１に示す値として不斉マンニッヒ反応を行った。その結果を表１に示す（表１には実施例Ｂ−３の結果も加えた）。表１から明らかなように、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸のみを用いた場合（比較例Ｂ−１）や当量数ｎが０．２５や０．５の場合（比較例Ｂ−２，３）には、β−アミノカルボニル誘導体が高収率で得られるものの鏡像体過剰率はきわめて低かった。これに対して、当量数ｎが０．７５以上３以下の場合（実施例Ｂ−３，６〜１０）には、β−アミノカルボニル誘導体が高い収率で得られ、しかも鏡像体過剰率も高かった。なお、当量数ｎが３の場合（実施例Ｂ−１０）には、収率が低下する傾向が見られた。その原因は、アミン（２，６−ジフェニルピリジン）が多すぎて酸性度が低下したことにあると推察される。

［実施例Ｂ−１１，１２］
実施例Ｂ−３では不斉マンニッヒ反応の溶媒として塩化メチレンを用いたが、実施例Ｂ−１１ではＴＨＦ、実施例Ｂ−１２ではアセトニトリルを用いた。その結果、表２に示すように、いずれもβ−アミノカルボニル誘導体が高い収率で得られ、しかも鏡像体過剰率も高かった。

［実施例Ｂ−１３〜２１］
実施例Ｂ−４では１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸と２当量の２，６−ジフェニルピリジンを用いて不斉マンニッヒ触媒を調製したが、実施例Ｂ−１３〜２１では表３に示す種々のアミンをｎ当量用いて不斉マンニッヒ触媒を調製した以外は、実施例Ｂ−４と同様にして、窒素がＢｏｃで保護されたベンズアルデヒドイミンを基質とする不斉マンニッヒ反応を行った。その結果を表３に示す。表３から明らかなように、実施例Ｂ−１３〜２１によればβ−アミノカルボニル誘導体が高い収率で得られ、また鏡像体過剰率も良好であった。

［実施例Ｂ−２２］
実施例Ｂ−３のアセチルアセトンの代わりにアセト酢酸メチルを用いた以外は、実施例Ｂ−３と同様にして、窒素がＣｂｚで保護されたベンズアルデヒドイミンを基質とする不斉マンニッヒ反応を行った（化５参照）。その結果、対応するβ−アミノカルボニル誘導体が収率５８％で得られた。このときのジアステレオ比（ｄｒ）と鏡像体過剰率（ｅｅ）を化５に示す。

［実施例Ｂ−２３］
（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸（０．００２５ｍｍｏｌ）と２，６−ジフェニルピリジン（０．００５ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル中で撹拌した後、溶媒を減圧留去した。その後、硫酸マグネシウム（０．４２ｍｍｏｌ）と蒸留したＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、室温にて３０分撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、窒素がＣｂｚで保護されたベンズアルデヒドイミン（０．３７５ｍｍｏｌｉｎ０．５ｍＬｏｆＣＨ₂Ｃｌ₂）、次いでアセチルアセトン（０．２５ｍｍｏｌｉｎ０．５ｍＬｏｆＣＨ₂Ｃｌ₂）を１時間かけて滴下し、滴下後さらに０℃にて３０分撹拌した。これにより、対応するβ−アミノカルボニル誘導体を収率９１％、鏡像体過剰率９０％ｅｅで得た。

［実施例Ｂ−２４〜３２］
実施例Ｂ−２３に準じて実施例Ｂ−２４〜３２の反応を行った。すなわち、表４に示す各種の基質（アルジミン化合物及びカルボニル化合物）を用いて不斉マンニッヒ反応を行った。その結果を表４に示す（表４には、実施例Ｂ−２３の結果も併せて示した）。なお、収率はカルボニル化合物を基準に算出した。表４から明らかなように、いずれの実施例においても、対応するβ−アミノカルボニル誘導体が高い収率で得られ、しかも鏡像体過剰率も高かった。

［実施例Ｂ−３３］
実施例Ｂ−３の２，６−ジフェニルピリジンの代わりに２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを用いた以外は、実施例Ｂ−３と同様にして不斉マンニッヒ反応を行った。その結果、対応するβ−アミノカルボニル誘導体（化合物９）を収率３２％、鏡像体過剰率７６％ｅｅで得た。

［実施例Ｂ−３４，３５］
表５に併せて示した式のように、ベンズアルデヒドイミン（化合物８）とオキサゾリジノン誘導体（ケトアミド、化合物１２）との反応を行った。前者は後者の１．５当量使用した。また、実施例Ｂ−３４では、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸（５ｍｏｌ％）と２，６−ジフェニルピリジン（１０ｍｏｌ％）を使用し、実施例Ｂ−３５では、（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸（５ｍｏｌ％）と２，６−ジ（２，４，６−メシチル）ピリジン（１０ｍｏｌ％）を使用した。その結果を表５に示す。

本出願は、２００７年１０月２４日に出願された日本国特許出願第２００７−２７６５８９号及び２００７年１０月２４日に出願された日本国特許出願第２００７−２７６５９０号を優先権主張の基礎としており、引用によりそれらの内容の全てが本明細書に含まれる。

本発明のジスルホン酸化合物の製法によって得られる１，１’−ジアリール−２，２’−ジスルホン酸は、例えば、光学活性アミンへの不斉補助基導入剤として利用したり、不斉マンニッヒ触媒の合成中間体として利用したりすることができる。また、本発明の不斉マンニッヒ触媒は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体として利用される種々のβ−アミノカルボニル化合物を製造する際に利用することができる。

Claims

軸不斉を有する光学活性な１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物を強塩基の存在下、加圧酸素で酸化することにより、対応する光学活性なジスルホン酸化合物の塩を得る、
ジスルホン酸化合物の製法。
前記強塩基は、アルカリ金属の水酸化物であり、前記ジチオール化合物に対して３当量以上用いる、
請求項１に記載のジスルホン酸化合物の製法。
前記加圧酸素は、５気圧以上の酸素である、
請求項１又は２に記載のジスルホン酸化合物の製法。
前記１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物を極性非プロトン溶媒中で酸化する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のジスルホン酸化合物の製法。
反応温度を５０〜１００℃とする、
請求項１〜４のいずれか１項に記載のジスルホン酸化合物の製法。
前記ジスルホン酸化合物の塩をカラムを通して精製したあと陽イオン交換樹脂を通すことによりフリーの前記ジスルホン酸化合物を得る、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のジスルホン酸化合物の製法。
前記１，１’−ビアリール−２，２’−ジチオール化合物は、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジチオール化合物である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載のジスルホン酸化合物の製法。
光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物と２，６−二置換ピリジン（置換基はアリール基又は分岐を有するアルキル基）とをモル比で１：０．７５〜３となるように混合した混合物である、
不斉マンニッヒ触媒。
前記モル比は１：１〜２．５である、
請求項８に記載の不斉マンニッヒ触媒。
請求項８又は９に記載の不斉マンニッヒ触媒。
前記２，６−二置換ピリジンは、２，６位の置換基が、フェニル基であるか、分岐を有していてもよいアルキル基を有するフェニル基であるか、フェニル基を有するフェニル基である、
請求項８又は９に記載の不斉マンニッヒ触媒。
請求項８〜１０のいずれか１項に記載の不斉マンニッヒ触媒の存在下、Ａｒ−ＣＨ＝ＮＲ1（Ａｒはアリール基であり、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ））で表されるアルジミン化合物とカルボニル化合物とのマンニッヒ反応により、光学活性なβ−アミノカルボニル誘導体を得る、
β−アミノカルボニル誘導体の製法。
前記カルボニル化合物は、１，３−ジケトン又は１，３−ケトエステルである、
請求項１１に記載のβ−アミノカルボニル誘導体の製法。
前記マンニッヒ反応では、反応溶媒としてハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒又は環状エーテル系溶媒を用いる、
請求項１１又は１２に記載のβ−アミノカルボニル誘導体の製法。
前記マンニッヒ反応では、反応温度を−４０〜５０℃に設定する、
請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のβ−アミノカルボニル誘導体の製法。
前記マンニッヒ反応は、乾燥剤の存在下で行われる、
請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のβ−アミノカルボニル誘導体の製法。
光学活性な１，１’−ビナフチル−２，２’−ジスルホン酸化合物と２，６−二置換ピリジン（置換基はアリール基又は分岐を有するアルキル基）との塩である、
新規なジスルホン酸塩。