JP5246903B2 - β−アミノカルボニル化合物の製法 - Google Patents
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Description
本発明は、β−アミノカルボニル化合物の製法に関する。
アルジミンに対してカルボニル化合物を直截的に付加させるマンニッヒ型反応は、生成物が光学活性なβ−アミノカルボニル化合物となるため、有機合成上重要な炭素−炭素結合生成反応の一つである。このようなマンニッヒ型反応のうち、アルジミンに対してマロン酸ジエステルを付加する反応は数例しか知られておらず（非特許文献１〜６）、重要な反応であるにもかかわらず開発が困難とされている。一方、ＢＩＮＯＬ（１，１’−ビ−２−ナフトール）のマグネシウム錯体を触媒として用いる反応として、ヘテロディールスアルダー反応やバイヤービリガー酸化反応が知られている（非特許文献７，８）。
Chem. Eur. J., 2003, vol.9, p2359
Chem. Commun., 2006, p1191
J. Am. Chem. Soc., 2006, vol.128, p6048
J. Am. Chem. Soc., 2008, vol.130, p2170
J. Org. Chem., 2010, vol.75, 963
Synthesis, 2010, p1860
Eur. J. Org. Chem., 2008, p2248
Synlett., 2001, p1461
しかしながら、上述した非特許文献１〜６では、触媒を用いてアルジミンに対してマロン酸ジエステルを付加するマンニッヒ型反応が報告されているが、反応時間が長くかかるとか、鏡像体過剰率が低いとか、複雑な構造の触媒を用いる必要がある等の問題があった。一方、非特許文献７，８にはＢＩＮＯＬのマグネシウム錯体を触媒として用いる反応が報告されているが、マンニッヒ型反応の触媒として用いる試みは報告されていない。
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、簡素な構造の触媒を用いてアルジミンとマロン酸ジエステルとのマンニッヒ型反応を行うことにより、高い鏡像体過剰率でβ−アミノカルボニル化合物を高収率で得ることを主目的とする。
本発明者らは、アルジミンに対してカルボニル化合物を直截的に付加させるマンニッヒ型反応の触媒として、既にキラルリチウムビナフトラート触媒を報告しているが、この触媒は、カルボニル化合物がマロン酸ジエステルの場合には適用できなかった。そこで、今回、キラルマグネシウムビナフトラート触媒を検討したところ、この反応に対して非常に活性が高く、高い鏡像体過剰率かつ高収率で生成物が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明のβ−アミノカルボニル化合物の製法は、光学活性なＢＩＮＯＬと、該ＢＩＮＯＬに対して１〜２倍モルのジアルキルマグネシウム（２つのアルキル基は同じか又は異なる）との存在下、窒素が保護されたアルジミン類とマロン酸ジエステル類とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ−アミノカルボニル化合物を得るものである。
本発明のβ−アミノカルボニル化合物の製法によれば、光学活性なβ−アミノカルボニル化合物が高い鏡像体過剰率かつ高収率で得られる。この製法では、光学活性なＢＩＮＯＬに対応したマグネシウムビナフトラート錯体が系内に生成し、これが触媒となって不斉マンニッヒ型反応が進行すると考えられる。この触媒は、ＢＩＮＯＬにマグネシウムが配位した簡素な構造であり、例えば市販の試薬を用いて容易に系内で調製することができる。推測される反応メカニズムを下式に示す。ここでは、ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデンカーバメートとマロン酸ジメチルとの反応を例示した。不斉マンニッヒ型反応は、例えば、左側に示すブレンステッド酸−ブレンステッド塩基や右側に示すルイス酸−ブレンステッド塩基などの形態を経由して進行すると推測される。
本発明のβ−アミノカルボニル化合物の製法は、光学活性なＢＩＮＯＬと、該ＢＩＮＯＬに対して１〜２倍モルのジアルキルマグネシウム（２つのアルキル基は同じか又は異なる）との存在下、窒素が保護されたアルジミン類とマロン酸ジエステル類とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ−アミノカルボニル化合物を得るものである。
本発明のβ−アミノカルボニル化合物の製法に用いられる光学活性なＢＩＮＯＬすなわち１，１’−ビ−２−ナフトールは、不斉軸（キラル軸）によってＲ体とＳ体とが存在するが、どちらを用いてもよい。このＢＩＮＯＬとマグネシウム源とが反応すると、マグネシウムビナフトラート錯体が生成し、この錯体が不斉マンニッヒ型反応の触媒として機能すると考えられる。したがって、ＢＩＮＯＬの使用量は触媒の使用量と密接に関係している。こうしたＢＩＮＯＬの使用量は、特に限定されるものではないが、反応基質（例えばアルジミン）に対して１〜２０ｍｏｌ％とすることが好ましく、２．５〜１０ｍｏｌ％とすることがより好ましい。但し、反応基質の構造と触媒の構造によっては、この数値を外れても良好な結果が得られることがある。
本発明のβ−アミノカルボニル化合物の製法では、ＢＩＮＯＬに対して１〜２倍モルのジアルキルマグネシウムを用いるが、通常は１倍モルのジアルキルマグネシウムを用いれば良好な結果が得られる。しかし、例えば反応基質がアルコキシ基などのヘテロ原子（団）を有する場合などには、１倍モルを超える量、例えば１．２〜２．０倍モル、更には１．５〜２．０倍モル用いるのが好ましく、具体的には、１．５倍モルとか２倍モル用いるのが好ましい。これは、反応基質中のアルコキシ基の酸素原子にマグネシウムが配位してしまい、触媒を形成するマグネシウムの量が減少するからと考えられる。ジアルキルマグネシウムの２つのアルキル基は同じであってもよいし、異なっていてもよい。こうしたジアルキルマグネシウムとしては、特に限定されるものではないが、例えばＭｅ2Ｍｇ，Ｅｔ2Ｍｇ，ｎ−Ｐｒ2Ｍｇ，ｉ−Ｐｒ2Ｍｇ，ｎ−Ｂｕ2Ｍｇ，ｉ−Ｂｕ2Ｍｇ，ｓｅｃ−Ｂｕ2Ｍｇ，ｔｅｒｔ−Ｂｕ2Ｍｇなどが挙げられる。このうち、入手が容易なことを考慮すると、ｎ−Ｂｕ2Ｍｇが好ましい。
本発明のβ−アミノカルボニル化合物の製法において、マンニッヒ型反応に用いるアルジミン類は、Ｒ1−ＣＨ＝ＮＲ2（Ｒ1はアリール基又はエステル基、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ））で表される化合物であることが好ましい。ここで、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラニル基などの芳香族炭化水素基のほか、フリル基、チエニル基、ピリジル基などの芳香族ヘテロ環基が挙げられる。また、これらの化合物は置換基を有していてもよく、その場合の置換基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲンなどが挙げられる。ここで、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ビナフチル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。ハロゲンとしては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられるが、このうち塩素原子又は臭素原子が好ましい。また、エステル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ2は保護基であり、保護基としてＢｏｃを採用した場合にはトリフルオロ酢酸や塩酸−酢酸エチル溶液などの強酸性条件下で脱保護が可能であり、Ｃｂｚを採用した場合にはパラジウムを触媒とした水素添加反応やバーチ還元により脱保護が可能であり、Ｔｒｏｃを採用した場合には亜鉛粉末−酢酸などを作用させることにより脱保護が可能である。なお、Ｒ2としては上述した保護基が好ましいが、例えばフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、ナフチル基などのアリール基としてもよい。
本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法で用いられるマロン酸ジエステル類は、ＣＨＸ（ＣＯ2Ｒ3）2（Ｘは水素原子又はハロゲン原子、Ｒ3はアルキル、アリル、ベンジル又はアリール）で表される化合物であることが好ましい。例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジ−ｎ−プロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジ−ｎ−ブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジ−ｓｅｃ−ブチル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジアリル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ジフェニルなどのほか、これらのα位の２つの水素原子のうちの１つがハロゲン原子で置換されたものが挙げられる。なお、ハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法において、反応溶媒は、特に限定されるものではないが、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒を用いることが好ましい。芳香族系溶媒としては、例えばトルエンやキシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば塩化メチレンや１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えばジエチルエーテルなどが挙げられる。このうち、トルエンが好ましい。
本発明のβ−アミノカルボニル誘導体の製法において、反応温度は、特に限定されるものではないが、−６０℃〜５０℃が好ましく、−４０℃〜３０℃（室温）がより好ましい。また、反応時間は、反応基質が消失するか反応の進行が止まるまでの時間とすればよいが、通常は数分〜数時間の範囲で設定する。更に、マンニッヒ型反応の原料のアルジミンは混入する水分により分解する恐れがあるため、硫酸マグネシウムやモレキュラーシーブスなどの脱水剤を反応系内に添加してもよい。
［実施例１］
窒素置換したシュレンク反応容器に、硫酸マグネシウム１００ｍｇを加えて、減圧下（＜５Ｔｏｒｒ）、ヒートガンで３〜５分程度加熱乾燥した。その反応容器を減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入した。その後、その反応容器に（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（７．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）を加え、よく撹拌した。この混合液を−２０℃に冷却し、ｎ−Ｂｕ2Ｍｇ（１．０Ｍヘプタン溶液、２５．０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で５分間撹拌した。次いで、マロン酸ジメチル（６２．９μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で５分間撹拌した。最後に、アルジミンとしてｔｅｒｔ−ブチルベンジリデンカーバメート（１０２．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、−２０℃で３時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、１Ｍ塩化水素−メタノール溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応混液に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、通常の分液処理を行った。水層からさらに酢酸エチル抽出（１０ｍＬ×２回）を行った。抽出した有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）に展開して生成物を分取し、純生成物を収率＞９９％（１６９ｍｇ）で得た。更に、キラルカラムＡＤ−Ｈを充填した高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール＝９：１，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により、生成物の鏡像体過剰率を９２％ｅｅ（Ｒ）と決定した。この実施例１では、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬとｎ−Ｂｕ2Ｍｇの両方とも、アルジミンに対して５ｍｏｌ％使用した。
窒素置換したシュレンク反応容器に、硫酸マグネシウム１００ｍｇを加えて、減圧下（＜５Ｔｏｒｒ）、ヒートガンで３〜５分程度加熱乾燥した。その反応容器を減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入した。その後、その反応容器に（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（７．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）を加え、よく撹拌した。この混合液を−２０℃に冷却し、ｎ−Ｂｕ2Ｍｇ（１．０Ｍヘプタン溶液、２５．０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で５分間撹拌した。次いで、マロン酸ジメチル（６２．９μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で５分間撹拌した。最後に、アルジミンとしてｔｅｒｔ−ブチルベンジリデンカーバメート（１０２．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、−２０℃で３時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、１Ｍ塩化水素−メタノール溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応混液に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、通常の分液処理を行った。水層からさらに酢酸エチル抽出（１０ｍＬ×２回）を行った。抽出した有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）に展開して生成物を分取し、純生成物を収率＞９９％（１６９ｍｇ）で得た。更に、キラルカラムＡＤ−Ｈを充填した高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール＝９：１，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）により、生成物の鏡像体過剰率を９２％ｅｅ（Ｒ）と決定した。この実施例１では、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬとｎ−Ｂｕ2Ｍｇの両方とも、アルジミンに対して５ｍｏｌ％使用した。
得られた生成物は、下式に示すように塩酸処理でα−アミノエステルへ変換した後ＬＤＡで処理することにより、医農薬の中間体として有用な光学活性β−ラクタムへと容易に変換することができた。
［実施例２〜９］
マロン酸ジメチルと表１に示す各種のアルジミン類との不斉マンニッヒ型反応を、実施例１と同様にして行った。その結果を表１に示す。実施例２〜９のいずれにおいても、非常に高い鏡像体過剰率で生成物が得られた。なお、実施例５の収率及び鏡像体過剰率の欄の［ ］内の数値は、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと７．５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いた場合の結果を示す。実施例５では、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いた場合に比べて、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと７．５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いた場合の方が好結果となった。その理由は、前者ではアルジミンのメトキシ基の酸素原子にマグネシウムがキレートして触媒種が減少したのに対し、後者ではｎ−Ｂｕ2Ｍｇを増量したことによりそのような触媒種の減少を防止できたためと考えられる。この結果から、アルジミンの構造によっては、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬの使用量よりもｎ−Ｂｕ2Ｍｇの使用量を多くすることが好ましいことがあることがわかった。
マロン酸ジメチルと表１に示す各種のアルジミン類との不斉マンニッヒ型反応を、実施例１と同様にして行った。その結果を表１に示す。実施例２〜９のいずれにおいても、非常に高い鏡像体過剰率で生成物が得られた。なお、実施例５の収率及び鏡像体過剰率の欄の［ ］内の数値は、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと７．５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いた場合の結果を示す。実施例５では、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いた場合に比べて、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと７．５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いた場合の方が好結果となった。その理由は、前者ではアルジミンのメトキシ基の酸素原子にマグネシウムがキレートして触媒種が減少したのに対し、後者ではｎ−Ｂｕ2Ｍｇを増量したことによりそのような触媒種の減少を防止できたためと考えられる。この結果から、アルジミンの構造によっては、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬの使用量よりもｎ−Ｂｕ2Ｍｇの使用量を多くすることが好ましいことがあることがわかった。
実施例１〜９で得られた生成物のスペクトルデータを以下に示す。
・実施例１で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.93 (brs,1H), 5.49 (brs, 1H), 6.16 (brs, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2 (3C), 52.5, 52.8, 53.3, 56.6, 79.7, 126.1 (2C), 127.6, 128.6 (2C), 139.3, 155.1, 167.5, 168.3. M.p. 95-97℃. IR (KBr) 3375, 2982, 2954, 1737, 1689, 1521, 1294, 1245, 1173, 1011, 705 cm-1. [α]D 27 = -14.8 (c 1.0, CHCl3, 92% ee(R)) HRMS (FAB+) calcd for C17H23NNaO6 [M+Na]+ 360.1423, found 360.1419. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 21.4 min (minor, S), 29.0 min (major, R).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.93 (brs,1H), 5.49 (brs, 1H), 6.16 (brs, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2 (3C), 52.5, 52.8, 53.3, 56.6, 79.7, 126.1 (2C), 127.6, 128.6 (2C), 139.3, 155.1, 167.5, 168.3. M.p. 95-97℃. IR (KBr) 3375, 2982, 2954, 1737, 1689, 1521, 1294, 1245, 1173, 1011, 705 cm-1. [α]D 27 = -14.8 (c 1.0, CHCl3, 92% ee(R)) HRMS (FAB+) calcd for C17H23NNaO6 [M+Na]+ 360.1423, found 360.1419. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 21.4 min (minor, S), 29.0 min (major, R).
・実施例２で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.93 (brs, 1H), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.55 (brs, 1H), 6.45 (brs, 1H), 7.10-7.55 (m, 10H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 52.7, 53.0, 54.0, 56.6, 67.0, 126.3 (2C), 127.9, 128.1 (2C), 128.1 (2C), 128.5 (2C), 128.8, 128.8 (2C), 136.4, 139.1, 155.8, 167.4, 168.4. IR (neat) 3335, 4954, 1736, 1507, 1240, 1162, 1044 cm-1. [α]D 24 = +9.6 (ｃ 1.0, CHCl3, 82% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C20H21NNaO6 [M+Na]+ 394.1267, found 394.1261. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 46.8 min (minor, S), 67.0 min (major, R).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.93 (brs, 1H), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.55 (brs, 1H), 6.45 (brs, 1H), 7.10-7.55 (m, 10H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 52.7, 53.0, 54.0, 56.6, 67.0, 126.3 (2C), 127.9, 128.1 (2C), 128.1 (2C), 128.5 (2C), 128.8, 128.8 (2C), 136.4, 139.1, 155.8, 167.4, 168.4. IR (neat) 3335, 4954, 1736, 1507, 1240, 1162, 1044 cm-1. [α]D 24 = +9.6 (ｃ 1.0, CHCl3, 82% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C20H21NNaO6 [M+Na]+ 394.1267, found 394.1261. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 46.8 min (minor, S), 67.0 min (major, R).
・実施例３で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 6.16 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2 (3C), 52.6, 52.7, 53.1, 56.5, 80.1, 127.7 (2C), 128.8 (2C), 133.6, 138.1, 155.1, 167.4, 168.3. IR (neat) 3421, 2978, 1717, 1491, 1244, 1161 cm-1. [α]D 23 = -10.0 (c 1.00, CHCl3, 93% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C17H22ClNNaO6 [M+Na]+ 394.1033, found 394.1042. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 28.5 min (major, R), 35.6 min(minor, S).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 6.16 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2 (3C), 52.6, 52.7, 53.1, 56.5, 80.1, 127.7 (2C), 128.8 (2C), 133.6, 138.1, 155.1, 167.4, 168.3. IR (neat) 3421, 2978, 1717, 1491, 1244, 1161 cm-1. [α]D 23 = -10.0 (c 1.00, CHCl3, 93% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C17H22ClNNaO6 [M+Na]+ 394.1033, found 394.1042. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 28.5 min (major, R), 35.6 min(minor, S).
・実施例４で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 6.14 (brs, 1H), 7.02-7.13 (m, 3H), 7.20 (t,J = 7.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.6, 28.4 (3C), 52.6, 53.0, 53.4, 56.8, 79.8, 123.2, 127.0, 128.5, 128.6, 138.3, 139.4, 155.2, 167.7, 168.5. IR (neat) 3428, 2977, 1718, 1497, 1366, 1243, 1164, 1046 cm-1. [α]D 24 = -14.0 (c 1.00, CHCl3, 87% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C18H25NNaO6 [M+Na]+ 374.1580,found 374.1574. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 17.9 min (minor, S), 25.8 min (major, R).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 6.14 (brs, 1H), 7.02-7.13 (m, 3H), 7.20 (t,J = 7.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.6, 28.4 (3C), 52.6, 53.0, 53.4, 56.8, 79.8, 123.2, 127.0, 128.5, 128.6, 138.3, 139.4, 155.2, 167.7, 168.5. IR (neat) 3428, 2977, 1718, 1497, 1366, 1243, 1164, 1046 cm-1. [α]D 24 = -14.0 (c 1.00, CHCl3, 87% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C18H25NNaO6 [M+Na]+ 374.1580,found 374.1574. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 17.9 min (minor, S), 25.8 min (major, R).
・実施例５で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (brs, 1H), 5.40 (brs, 1H), 6.10 (brs, 1H), 6.75-6.86 (m,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2 (3C), 52.7, 52.9, 53.3, 55.9, 56.0, 56.8, 79.8. 109.6, 111.1, 118.3, 132.1, 148.4, 148.9, 155.2, 167.6, 168.6. M.p. 96-97 °C. IR (KBr) 3373, 2976, 1717, 1517, 1259, 1163, 1026 cm-1. [α]D 23 = -2.4 (c 1.0, CHCl3, 90% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C19H27NNaO8 [M+Na]+ 420.1634, found 420.1622. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 4/1, 1.0 mL/min, tR =23.1 min (minor, S), 26.4 min (major, R).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (brs, 1H), 5.40 (brs, 1H), 6.10 (brs, 1H), 6.75-6.86 (m,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2 (3C), 52.7, 52.9, 53.3, 55.9, 56.0, 56.8, 79.8. 109.6, 111.1, 118.3, 132.1, 148.4, 148.9, 155.2, 167.6, 168.6. M.p. 96-97 °C. IR (KBr) 3373, 2976, 1717, 1517, 1259, 1163, 1026 cm-1. [α]D 23 = -2.4 (c 1.0, CHCl3, 90% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C19H27NNaO8 [M+Na]+ 420.1634, found 420.1622. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 4/1, 1.0 mL/min, tR =23.1 min (minor, S), 26.4 min (major, R).
・実施例６で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (brs, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.92 (brs, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 7.31 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.3 (3C), 48.4, 52.7, 53.0, 54.1, 80.1, 106.8, 110.6, 142.1, 152.2, 155.1, 167.4, 168.3. IR (neat) 3428, 2978, 1719, 1497, 1367, 1248, 1165 cm-1. [α]D 24 = -3.6 (c 1.00, CHCl3, 90% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C15H21NNaO7 [M+Na]+ 350.1216, found 350.1209. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 14.0 min (minor, S), 23.8 min (major, R).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (brs, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.92 (brs, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 7.31 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.3 (3C), 48.4, 52.7, 53.0, 54.1, 80.1, 106.8, 110.6, 142.1, 152.2, 155.1, 167.4, 168.3. IR (neat) 3428, 2978, 1719, 1497, 1367, 1248, 1165 cm-1. [α]D 24 = -3.6 (c 1.00, CHCl3, 90% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C15H21NNaO7 [M+Na]+ 350.1216, found 350.1209. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 14.0 min (minor, S), 23.8 min (major, R).
・実施例７で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (brs, 1H), 5.55 (brs, 1H), 6.07 (brs, 1H), 7.00 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 28.3 (3C), 50.0, 52.6, 52.9, 56.1, 79.8, 121.5, 126.0, 126.4, 140.7, 155.1,167.5, 168.5. IR (neat) 3423, 2977, 1736, 1498, 1366, 1245, 1165, 1046 cm-1. [α]D 24 = -3.6 (c 1.00, CHCl3, 95% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C15H21NNaO6S [M+Na]+ 366.0987, found 366.0979. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 29.5 min (minor, S), 33.9 min (major, R).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (brs, 1H), 5.55 (brs, 1H), 6.07 (brs, 1H), 7.00 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 28.3 (3C), 50.0, 52.6, 52.9, 56.1, 79.8, 121.5, 126.0, 126.4, 140.7, 155.1,167.5, 168.5. IR (neat) 3423, 2977, 1736, 1498, 1366, 1245, 1165, 1046 cm-1. [α]D 24 = -3.6 (c 1.00, CHCl3, 95% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C15H21NNaO6S [M+Na]+ 366.0987, found 366.0979. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 29.5 min (minor, S), 33.9 min (major, R).
・実施例８で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.67 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H), 6.23 (brs, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.3 (3C), 51.6, 52.8, 53.1, 56.2, 80.3, 123.4, 134.2, 135.1,148.2, 149.1, 155.1, 167.2, 168.1. IR (neat) 3368, 2978, 1740, 1507, 1434, 1273, 1165, 1025 cm-1. [α]D 24 = -8.8 (c 1.00, CHCl3, 89% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C16H22N2NaO6 [M+Na]+ 361.1376, found 361.1381. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 4/1, 1.0 mL/min, tR = 18.7 min (minor, R), 25.0 min (major, S).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.67 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H), 6.23 (brs, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.3 (3C), 51.6, 52.8, 53.1, 56.2, 80.3, 123.4, 134.2, 135.1,148.2, 149.1, 155.1, 167.2, 168.1. IR (neat) 3368, 2978, 1740, 1507, 1434, 1273, 1165, 1025 cm-1. [α]D 24 = -8.8 (c 1.00, CHCl3, 89% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C16H22N2NaO6 [M+Na]+ 361.1376, found 361.1381. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 4/1, 1.0 mL/min, tR = 18.7 min (minor, R), 25.0 min (major, S).
・実施例９で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 3.55 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (brs, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.60 (brs, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4 (3C), 50.2, 52.5, 53.2, 55.4, 79.9, 122.2, 123.7, 125.2, 125.9, 126.9, 128.6, 129.2, 130.1, 133.9, 134.8, 155.2, 167.9, 168.7. IR (neat) 3421, 2977, 1717, 1496, 1366, 1245, 1163, 1055 cm-1. [α]D 23 = -34.4 (c 1.00, CHCl3, 88% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C21H25NNaO6 [M+Na]+ 410.1580, found 410.1584. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 14.5 min (major, R), 17.1 min (minor, S).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 3.55 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (brs, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.60 (brs, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4 (3C), 50.2, 52.5, 53.2, 55.4, 79.9, 122.2, 123.7, 125.2, 125.9, 126.9, 128.6, 129.2, 130.1, 133.9, 134.8, 155.2, 167.9, 168.7. IR (neat) 3421, 2977, 1717, 1496, 1366, 1245, 1163, 1055 cm-1. [α]D 23 = -34.4 (c 1.00, CHCl3, 88% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C21H25NNaO6 [M+Na]+ 410.1580, found 410.1584. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 14.5 min (major, R), 17.1 min (minor, S).
［実施例１０〜１４］
ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデンカーバメートと表２に示す各種のマロン酸ジエステル類との不斉マンニッヒ型反応を、実施例１と同様にして行った。その結果を表２に示す。実施例１０〜１４のいずれにおいても、非常に高い収率、鏡像体過剰率で生成物が得られた。また、実施例１４の収率及び鏡像体過剰率の欄の［ ］内の数値は、２．５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと３．７５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いた場合の結果を示す。
ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデンカーバメートと表２に示す各種のマロン酸ジエステル類との不斉マンニッヒ型反応を、実施例１と同様にして行った。その結果を表２に示す。実施例１０〜１４のいずれにおいても、非常に高い収率、鏡像体過剰率で生成物が得られた。また、実施例１４の収率及び鏡像体過剰率の欄の［ ］内の数値は、２．５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと３．７５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇを用いた場合の結果を示す。
なお、実施例１０〜１４で得られた生成物のスペクトルデータを以下に示す。
・実施例１０で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.40 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 3.91 (brs, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.49 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 10.2, 10.3, 21.7, 21.9, 28.3 (3C), 53.5, 57.0, 67.2, 67.6, 79.7, 126.3 (2C), 127.6, 128.6 (2C), 139.7, 155.1, 167.3, 168.3. IR (neat) 3430, 2971, 1724,1497, 1365, 1249, 1167, 1057 cm-1. [α]D 24 = -8.8 (c 1.0, CHCl3, 92% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C21H31NNaO6 [M+Na]+ 416.2049, found 416.2062. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 14.3 min (minor, S), 19.2 min(major, R).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.40 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 3.91 (brs, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.49 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 10.2, 10.3, 21.7, 21.9, 28.3 (3C), 53.5, 57.0, 67.2, 67.6, 79.7, 126.3 (2C), 127.6, 128.6 (2C), 139.7, 155.1, 167.3, 168.3. IR (neat) 3430, 2971, 1724,1497, 1365, 1249, 1167, 1057 cm-1. [α]D 24 = -8.8 (c 1.0, CHCl3, 92% ee (R)). HRMS (FAB+) calcd for C21H31NNaO6 [M+Na]+ 416.2049, found 416.2062. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 14.3 min (minor, S), 19.2 min(major, R).
・実施例１１で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 4.01 (brs, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.56 (brs, 1H), 6.20 (brs, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 13H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4 (3C), 53.4, 56.8, 67.3, 67.6, 79.7, 126.2 (2C), 127.6, 128.0, 128.2 (2C), 128.3, 128.4, 128.5 (2C), 128.6 (4C), 134.8, 134.9, 139.2, 139.3, 155.0, 166.8, 167.8. M.p. 105-106 °C. IR (KBr) 3429, 2977, 1720, 1496, 1366, 1251, 1163, 1026 cm-1. [α]D 22 = -15.2 (c 1.00, CHCl3, 91% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C29H31NNaO6 [M+Na]+ 512.2049, found 512.2055. HPLC analysis; AS-H, n-hexane/i-PrOH = 39/1, 1.0 mL/min, tR = 28.1 min (major, R), 36.6 min (minor, S).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 4.01 (brs, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.56 (brs, 1H), 6.20 (brs, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 13H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4 (3C), 53.4, 56.8, 67.3, 67.6, 79.7, 126.2 (2C), 127.6, 128.0, 128.2 (2C), 128.3, 128.4, 128.5 (2C), 128.6 (4C), 134.8, 134.9, 139.2, 139.3, 155.0, 166.8, 167.8. M.p. 105-106 °C. IR (KBr) 3429, 2977, 1720, 1496, 1366, 1251, 1163, 1026 cm-1. [α]D 22 = -15.2 (c 1.00, CHCl3, 91% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C29H31NNaO6 [M+Na]+ 512.2049, found 512.2055. HPLC analysis; AS-H, n-hexane/i-PrOH = 39/1, 1.0 mL/min, tR = 28.1 min (major, R), 36.6 min (minor, S).
・実施例１２で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.97 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 5.15 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.8 Hz,1H), 5.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 6.20 (brs, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4 (3C), 53.5, 57.0, 66.2, 66.6, 79.8, 118.8, 119.1, 126.3 (2C), 127.6, 128.7 (2C), 131.2, 131.3, 139.4, 155.1, 166.8, 167.7. IR (neat) 3429, 2978, 1720, 1496, 1367, 1249, 1165 cm-1. [α]D 25 = -8.0 (c 0.5, CHCl3, 88% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C21H27NNaO6 [M+Na]+ 412.1736, found 412.1737. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 23.3 min (minor, S), 33.3 min (major, R).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.97 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 5.15 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.8 Hz,1H), 5.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.53 (brs, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 6.20 (brs, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4 (3C), 53.5, 57.0, 66.2, 66.6, 79.8, 118.8, 119.1, 126.3 (2C), 127.6, 128.7 (2C), 131.2, 131.3, 139.4, 155.1, 166.8, 167.7. IR (neat) 3429, 2978, 1720, 1496, 1367, 1249, 1165 cm-1. [α]D 25 = -8.0 (c 0.5, CHCl3, 88% ee (R)) HRMS (FAB+) calcd for C21H27NNaO6 [M+Na]+ 412.1736, found 412.1737. HPLC analysis; AD-H, n-hexane/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, tR = 23.3 min (minor, S), 33.3 min (major, R).
・実施例１３で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.68 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.3 (3C), 54.0, 54.1, 58.8, 73.4, 80.2, 128.2 (2C), 128.6, 128.8 (2C), 136.0, 154.3, 165.9, 166.1. IR (neat) 3439, 2978, 1719, 1494, 1367, 1255, 1166, 1022 cm-1. [α]D 23 = +3.2 (c 1.0, CHCl3, 97% ee (S)). HRMS (FAB+) calcd for C17H22ClNNaO6 [M+Na]+ 394.1033, found 394.1042. HPLC analysis; AD-H × 2, n-hexane/i-PrOH = 19/1, 0.5 mL/min, tR = 52.4 min (minor, R), 55.9 min (major, S).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.68 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.3 (3C), 54.0, 54.1, 58.8, 73.4, 80.2, 128.2 (2C), 128.6, 128.8 (2C), 136.0, 154.3, 165.9, 166.1. IR (neat) 3439, 2978, 1719, 1494, 1367, 1255, 1166, 1022 cm-1. [α]D 23 = +3.2 (c 1.0, CHCl3, 97% ee (S)). HRMS (FAB+) calcd for C17H22ClNNaO6 [M+Na]+ 394.1033, found 394.1042. HPLC analysis; AD-H × 2, n-hexane/i-PrOH = 19/1, 0.5 mL/min, tR = 52.4 min (minor, R), 55.9 min (major, S).
・実施例１４で得られた生成物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 28.3 (3C), 54.0, 54.2, 59.3, 64.4, 80.2, 128.2 (2C), 128.5, 128.9 (2C), 136.4, 154.4, 166.4, 166.7. IR (neat) 3439, 2978, 1715, 1317, 1245, 1165, 1037 cm-1. [α]D 24 = +24.8 (c 0.50, CHCl3, 96% ee (S)). HRMS (FAB+) calcd for C17H22BrNNaO6 [M+Na]+ 438.0528, found 438.0528. HPLC analysis; AD-H × 2, n-hexane/i-PrOH = 19/1, 0.5 mL/min, tR = 45.1 min (minor, R), 54.7 min (major, S).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 28.3 (3C), 54.0, 54.2, 59.3, 64.4, 80.2, 128.2 (2C), 128.5, 128.9 (2C), 136.4, 154.4, 166.4, 166.7. IR (neat) 3439, 2978, 1715, 1317, 1245, 1165, 1037 cm-1. [α]D 24 = +24.8 (c 0.50, CHCl3, 96% ee (S)). HRMS (FAB+) calcd for C17H22BrNNaO6 [M+Na]+ 438.0528, found 438.0528. HPLC analysis; AD-H × 2, n-hexane/i-PrOH = 19/1, 0.5 mL/min, tR = 45.1 min (minor, R), 54.7 min (major, S).
［実施例１５］
実施例１５では、下記式に示すように、窒素上に４−メトキシフェニル基を有するグリオキサール由来のアルジミンと、α位に臭素原子を有するマロン酸ジメチルとの不斉マンニッヒ型反応を、実施例１と同様にして行った。この場合も、下記式に示すように、比較的良好な結果が得られた。
実施例１５では、下記式に示すように、窒素上に４−メトキシフェニル基を有するグリオキサール由来のアルジミンと、α位に臭素原子を有するマロン酸ジメチルとの不斉マンニッヒ型反応を、実施例１と同様にして行った。この場合も、下記式に示すように、比較的良好な結果が得られた。
［実施例１６，１７及び比較例１〜６］
ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデンカーバメートとマロン酸ジメチルとの不斉マンニッヒ型反応を、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと表３に示すＭＸとの存在下、表３に示す反応条件で実施例１に準じて行った。その結果を表３に示す。この表３から明らかなように、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬのみを用いた比較例１や（Ｒ）−ＢＩＮＯＬとｎ−ＢｕＬｉとを用いた比較例２，４、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬとｎ−ＢｕＬｉとｔ−ＢｕＯＨを用いた比較例３，５では、反応が進行するものもあったが、いずれも鏡像体過剰率が低かった。また、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと２．５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇとを用いた比較例６（ＢＩＮＯＬ／Ｍｇのモル比＝１／０．５）では、ほとんど反応が進行しなかった。これに対して、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇとを用いた実施例１６（ＢＩＮＯＬ／Ｍｇのモル比＝１／１）では、収率、鏡像体過剰率とも非常に高くなった。また、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと１０ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇとを用いた実施例１７（ＢＩＮＯＬ／Ｍｇのモル比＝１／２）では、実施例１６と比べて収率は同等で、鏡像体過剰率はやや低下したものの十分高い値であった。
ｔｅｒｔ−ブチルベンジリデンカーバメートとマロン酸ジメチルとの不斉マンニッヒ型反応を、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと表３に示すＭＸとの存在下、表３に示す反応条件で実施例１に準じて行った。その結果を表３に示す。この表３から明らかなように、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬのみを用いた比較例１や（Ｒ）−ＢＩＮＯＬとｎ−ＢｕＬｉとを用いた比較例２，４、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬとｎ−ＢｕＬｉとｔ−ＢｕＯＨを用いた比較例３，５では、反応が進行するものもあったが、いずれも鏡像体過剰率が低かった。また、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと２．５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇとを用いた比較例６（ＢＩＮＯＬ／Ｍｇのモル比＝１／０．５）では、ほとんど反応が進行しなかった。これに対して、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと５ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇとを用いた実施例１６（ＢＩＮＯＬ／Ｍｇのモル比＝１／１）では、収率、鏡像体過剰率とも非常に高くなった。また、５ｍｏｌ％の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと１０ｍｏｌ％のｎ−Ｂｕ2Ｍｇとを用いた実施例１７（ＢＩＮＯＬ／Ｍｇのモル比＝１／２）では、実施例１６と比べて収率は同等で、鏡像体過剰率はやや低下したものの十分高い値であった。
［比較例７］
比較例７では、３，３’位に３，４，５−トリフルオロフェニル基を導入した（Ｒ）−ＢＩＮＯＬとｎ−Ｂｕ2Ｍｇとをそれぞれ２．５ｍｏｌ％用い、反応時間を２時間とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。そうしたところ、対応するβ−アミノカルボニル化合物はほとんど得られなかった。また、ｎ−Ｂｕ2Ｍｇを２倍つまり５ｍｏｌ％に増やし反応時間を５時間にしたところ、対応するβ−アミノカルボニル化合物は収率８８％で得られたが、その鏡像体過剰率は３５％ｅｅに過ぎなかった。このことから、目的とする生成物を高い鏡像体過剰率で得るためには、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬの３，３’位の置換基は不要であることがわかった。
比較例７では、３，３’位に３，４，５−トリフルオロフェニル基を導入した（Ｒ）−ＢＩＮＯＬとｎ−Ｂｕ2Ｍｇとをそれぞれ２．５ｍｏｌ％用い、反応時間を２時間とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。そうしたところ、対応するβ−アミノカルボニル化合物はほとんど得られなかった。また、ｎ−Ｂｕ2Ｍｇを２倍つまり５ｍｏｌ％に増やし反応時間を５時間にしたところ、対応するβ−アミノカルボニル化合物は収率８８％で得られたが、その鏡像体過剰率は３５％ｅｅに過ぎなかった。このことから、目的とする生成物を高い鏡像体過剰率で得るためには、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬの３，３’位の置換基は不要であることがわかった。
本出願は、２０１０年７月１日に出願された日本国特許出願第２０１０−１５０９９９号を優先権主張の基礎としており、引用によりその内容の全てが本明細書に含まれる。
本発明は、薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品などの中間体として利用される種々のβ−アミノカルボニル化合物を製造する際に利用することができる。
Claims (5)
- 光学活性なＢＩＮＯＬと、該ＢＩＮＯＬに対して１〜２倍モルのジアルキルマグネシウム（２つのアルキル基は同じか又は異なる）との存在下、窒素が保護されたアルジミン類とマロン酸ジエステル類とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ−アミノカルボニル化合物を得る、β−アミノカルボニル化合物の製法。
- 前記アルジミン類は、Ｒ1−ＣＨ＝ＮＲ2（Ｒ1はアリール基又はエステル基、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、フェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基又はナフチル基）で表される化合物である、請求項１記載のβ−アミノカルボニル化合物の製法。
- 前記マロン酸ジエステル類は、ＣＨＸ（ＣＯ2Ｒ3）2（Ｘは水素原子又はハロゲン原子、Ｒ3はアルキル、アリル、ベンジル又はアリール）で表される化合物である、請求項１又は２に記載のβ−アミノカルボニル化合物の製法。
- 前記ＢＩＮＯＬは、前記アルジミン類に対して２．５〜１０ｍｏｌ％使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のβ−アミノカルボニル化合物の製法。
- 反応溶媒として、芳香族系溶媒又はハロゲン化炭化水素系溶媒を使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のβ−アミノカルボニル化合物の製法。
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