WO2010098193A1 - β－アミノカルボニル化合物の製法及びリチウムビナフトラート錯体 - Google Patents

β－アミノカルボニル化合物の製法及びリチウムビナフトラート錯体 Download PDF

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aminocarbonyl
binaphthol
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一彰 石原
学 波多野
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国立大学法人名古屋大学
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a ⁇ -aminocarbonyl compound and a lithium binaphtholate complex.
  • Non-patent Document 1 zinc-binaphtholate catalysts (Non-patent Document 1) and palladium catalysts (Non-patent Document 2) have been developed as catalysts for asymmetric Mannich type reactions, and cinchona alkaloid catalysts (non-patent documents 2) in non-metallic (organic catalysts) systems.
  • Non-patent document 3 thiourea catalyst (non-patent documents 4 and 5), thiourea-cinchona alkaloid catalyst (non-patent document 6), phosphoric acid catalyst (non-patent document 7), and sulfonic acid catalyst (non-patent document 8).
  • thiourea catalyst non-patent documents 4 and 5
  • thiourea-cinchona alkaloid catalyst non-patent document 6
  • phosphoric acid catalyst non-patent document 7
  • sulfonic acid catalyst non-patent document 8
  • the conventional catalyst system described above has a problem that the catalyst design is complicated and the molecular weight is large. Some of these catalyst systems require a large amount of catalyst (for example, 10 mol% or more), require a long reaction time (for example, 24 hours or more), or have a narrow substrate application range (for example, acetyl). There was also the problem of ketones only).
  • the present invention has been made to solve such problems, and an object of the present invention is to provide a method for obtaining an optically active ⁇ -aminocarbonyl compound with a high enantiomeric excess using a catalyst having a simple design. One of them. Another object is to reduce the amount of catalyst, shorten the reaction time, and broaden the substrate application range.
  • the inventors of the present invention cooled an optically active mixture of binaphthol and toluene to ⁇ 78 ° C., added n-BuLi thereto, and then added nitrogen-protected benzaldehyde imine and 1,3-dicarbonyl compound.
  • n-BuLi n-BuLi
  • nitrogen-protected benzaldehyde imine and 1,3-dicarbonyl compound 1,3-dicarbonyl compound.
  • the process for producing the ⁇ -aminocarbonyl compound of the present invention comprises optically active binaphthol represented by the formula (1a), (1b), (2a) or (2b), and 1 to 2 moles relative to the binaphthol.
  • optically active binaphthol represented by the formula (1a), (1b), (2a) or (2b), and 1 to 2 moles relative to the binaphthol.
  • alkyllithium, lithium alkoxide or lithium hydroxide as a lithium source
  • an optically active ⁇ -aminocarbonyl compound is obtained by a Mannich-type reaction between a nitrogen-protected aldimine compound and a carbonyl compound.
  • Ar 1 is a phenyl group having a hydrogen atom bonded to two ortho positions, and R 1 is a hydrogen atom, a halogen or an alkyl group
  • lithium binaphtholate complex of the present invention is an optically active complex represented by the formula (3a), (3b), (4a) or (4b).
  • M is a hydrogen atom or a lithium atom
  • Ar 1 is a phenyl group in which a water element is bonded to two ortho positions
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen, or an alkyl group
  • an optically active ⁇ -aminocarbonyl compound can be obtained with a high enantiomeric excess.
  • a lithium binaphtholate complex (see formulas (3a), (3b), (4a), and (4b)) corresponding to optically active binaphthol is generated in the system, and this is used as a catalyst for asymmetric Mannich.
  • the mold reaction is thought to proceed.
  • This catalyst has a small molecular weight and a simple structure as compared with conventionally known catalysts for asymmetric Mannich type reactions.
  • lithium alkoxide that is easy to handle and inexpensive lithium hydroxide can be used as a lithium source necessary for generating a lithium binaphtholate complex.
  • the production method of the ⁇ -aminocarbonyl compound of the present invention is very advantageous from an industrial viewpoint as compared with the conventional asymmetric Mannich reaction.
  • the amount of catalyst can be reduced, the reaction time can be shortened, and the substrate application range can be broadened.
  • 2 is X-ray data of Compound 10.
  • 2 is X-ray data of Compound 12.
  • the production method of the ⁇ -aminocarbonyl compound of the present invention comprises optically active binaphthol represented by the above formula (1a), (1b), (2a) or (2b), and 1 to 2 moles of the binaphthol.
  • An optically active ⁇ -aminocarbonyl compound is obtained by Mannich-type reaction between a nitrogen-protected aldimine compound and a carbonyl compound in the presence of alkyllithium, lithium alkoxide or lithium hydroxide as a lithium source.
  • the optically active binaphthol used in the production method of the ⁇ -aminocarbonyl compound of the present invention is an R form (the above formulas (1a), (2a) by the stereochemistry of 1,1′-binaphthyl having an asymmetric axis (chiral axis). Reference) and S-form (see the above formulas (1b) and (2b)) exist, but either of them may be used here.
  • This binaphthol reacts with a lithium source to form a lithium binaphtholate complex, which is considered to function as a catalyst for the asymmetric Mannich type reaction. Therefore, the amount of binaphthol used is closely related to the amount of catalyst used.
  • the amount of binaphthol to be used is not particularly limited.
  • the amount is preferably 0.1 to 10 mol%, more preferably 1 to 5 mol%, based on the reaction substrate. If it is less than 0.1 mol%, the enantiomeric excess ratio may be lowered, and this is not preferable, and if it exceeds 10 mol%, the yield and the enantiomeric excess ratio are not greatly improved and it is not economical, which is not preferable. However, depending on the combination of the reaction substrate and the asymmetric Mannich catalyst, good results may be obtained even if this value is exceeded.
  • lithium source alkyl lithium, lithium alkoxide, or lithium hydroxide can be used.
  • alkyl lithium include methyl lithium, ethyl lithium, propyl lithium, isopropyl lithium, n-butyl lithium, isobutyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium and the like.
  • lithium alkoxide examples include lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium propoxide, lithium isopropoxide, lithium-n-butoxide, lithium isobutoxide, lithium-sec-butoxide, lithium-tert-butoxide and the like.
  • lithium alkoxide is easy to handle because it is a neutral salt.
  • Lithium hydroxide is industrially advantageous because it is inexpensive.
  • Ar 1 of binaphthol of each formula is a phenyl group having a hydrogen atom bonded to two ortho positions, that is, a phenyl group having no substituent at two ortho positions.
  • Ar 1 of binaphthol in each formula is a phenyl group in which a hydrogen atom is bonded to two ortho positions.
  • the phenyl group in which a hydrogen atom is bonded to two ortho positions means a naphthyl group, a phenanthryl group, an anthracenyl group, or the like in which a meta position and a para position are bridged by a carbon bond.
  • the yield of the ⁇ -aminocarbonyl compound is lowered and the enantiomeric excess is lowered, which is not preferable.
  • Ar 1 preferably has an alkyl group, an aryl group, a perfluoroalkyl group or a halogen as a substituent at at least one of the 3, 4, and 5 positions, and among these, a perfluoroalkyl group or a halogen ( In particular, it preferably has a fluorine atom.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and an anthracenyl group.
  • Examples of the perfluoroalkyl group include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
  • Examples of the halogen include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Ar 1 examples include phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 4-phenylphenyl group, 4-naphthylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4 -Trifluoromethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 3,5-diethylphenyl group, 3,5-diphenylphenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 3,5- Bis (trifluoromethyl) phenyl group, 3,4,5-trimethylphenyl group, 3,4,5-triethylphenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group, 3,4,5-trichlorophenyl group, Examples include 3,4,5-tris (trifluoromethyl) phenyl group, 2-naphthyl group, etc.
  • R 1 of binaphthol in each formula is a hydrogen atom
  • Ar 2 is an aryl group
  • R 2 is tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxy) as the aldimine compound used in the Mannich type reaction.
  • a compound represented by carbonyl (Cbz) or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc)) is preferably used.
  • the aryl group is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. Examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and an anthranyl group.
  • examples of the substituent include an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, and an alkoxy group.
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • examples of the alkenyl group include a vinyl group, an allyl group, a butenyl group, and a styryl group.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, and a binaphthyl group.
  • R 2 is a protecting group. When Boc is used as the protecting group, deprotection is possible under strongly acidic conditions such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid-ethyl acetate solution. When Cbz is used, palladium is removed. Deprotection is possible by a hydrogenation reaction or birch reduction using a catalyst.
  • the carbonyl compound used in the production method of the ⁇ -aminocarbonyl derivative of the present invention is not particularly limited as long as it is a carbonyl compound having a hydrogen atom at the ⁇ -position.
  • 1,3-diketone, 1,3-ketoester, 1,3-dicarbonyl compounds such as 1,3-diesters and nitrogen-protected oxindole compounds are preferred.
  • the nitrogen protecting group of the oxindole compound include Boc, Cbz, Troc and the like.
  • oxindole compound examples include oxindole (3-position hydrogen atom) and 3-alkyloxyindole (the alkyl group already exemplified can be used).
  • the amount of the carbonyl compound used relative to the aldimine compound varies depending on the reaction conditions, but for example, the carbonyl compound is preferably 0.67 to 1.5 equivalents relative to the aldimine compound.
  • a ⁇ -aminocarbonyl compound of the present invention it is preferable to add water or a 1- to 6-fold mole of linear or branched alcohol having 1 to 6 carbon atoms as an additive to optically active binaphthol. This improves the yield of the ⁇ -aminocarbonyl compound and the enantiomeric excess.
  • the linear or branched alcohol having 1 to 6 carbon atoms include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, and the like. Among these, tert-butanol Is preferred.
  • the amount of such an additive used is less than 2 moles relative to binaphthol, the yield and the enantiomeric excess are not sufficiently improved, which is not preferable. Moreover, since the yield and the enantiomeric excess ratio are sufficiently improved by adding 2-fold mol to the binaphthol compound, it is preferable from the economical viewpoint to add 2-fold mol rather than adding over 2-fold mol.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but it is preferable to use a hydrocarbon solvent, a halogenated hydrocarbon solvent, a nitrile solvent or a cyclic ether solvent.
  • the hydrocarbon solvent include toluene and xylene.
  • the halogenated hydrocarbon solvent include methylene chloride, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • the nitrile solvent include acetonitrile and propionitrile.
  • the cyclic ether solvent include tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane. Of these, toluene is preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably ⁇ 40 ° C. or lower, more preferably ⁇ 90 ° C. to ⁇ 70 ° C., and most preferably ⁇ 78 ° C.
  • the reaction time may be a time until the reaction substrate disappears or the reaction stops, but is usually set within a range of several minutes to several tens of hours.
  • the lithium binaphtholate complex of the present invention may be provided as a mixed liquid in which the optically active binaphthol of the above formulas (1a), (1b), (2a), and (2b) and a lithium source are mixed in a solvent.
  • the mixture may be provided as a mixture obtained by evaporating and distilling off the solvent of the mixed solution.
  • it when using the same solvent as the solvent for the asymmetric Mannich type reaction, it may be provided as a mixed solution, and when using a solvent different from the solvent for the asymmetric Mannich type reaction, the solvent of the mixed solution is evaporated off. Then, it may be replaced with a solvent for an asymmetric Mannich type reaction.
  • Example 1 Using a cyclic ketoester as the carbonyl compound, a ⁇ -aminocarbonyl compound was synthesized by an asymmetric Mannich type reaction (see Chemical Formula 4). That is, the binaphthol (13.6 mg, 0.025 mmol) of Reference Example 1, tert-butanol (4.8 ⁇ L, 0.05 mmol) as an additive, and toluene (5 mL) as a reaction solvent were added to a Schlenk reaction vessel purged with nitrogen. And stirred at room temperature. Thereafter, the mixture was cooled to ⁇ 78 ° C. and stirred for 5 minutes.
  • n-butyllithium 1.5 M in hexane, 16.7 ⁇ L, 0.025 mmol
  • methyl 2-oxocyclohexanecarboxylate 156 mg, 1.1 mmol
  • tert-butyl benzylidene carbamate 205 mg, 1.0 mmol
  • the completion of the reaction was confirmed by TLC, and 1M hydrogen chloride-methanol solution (2 mL) was added to stop the reaction.
  • Examples 2 to 5, Comparative Examples 1 to 3 In Examples 2 to 5 and Comparative Examples 1 to 3, acetylacetone was used as the carbonyl compound, and an asymmetric Mannich reaction was carried out in accordance with the procedure shown in Table 1 using the production conditions shown in Table 1. Got. The results are shown in Table 1. In addition, the usage-amount (mol%) shown in Table 1 is the value computed on the basis of aldimine. As is clear from Table 1, in Comparative Examples 1 and 2 using (R) -1,1′-bi-2-naphthol having no aryl group at the 3,3 ′ position as the binaphthol compound, the enantiomeric excess Only low values were obtained.
  • Example 3 when the lithium source is twice the mole of the binaphthol compound, it is considered that a lithium binaphtholate (dilithium) complex is formed in the system and this acts as a catalyst. Nearly equivalent good results were obtained. However, as in Comparative Example 3, when the lithium source was 0.5 mol per mol of the binaphthol compound, the enantiomeric excess was reduced. From these results, when a binaphthol compound having no aryl group at the 3,3 ′ position is used, or when the amount of the lithium source used is 0.5 times the mol of the binaphthol compound, good results may not be obtained. all right. The spectral data of Compound 2 is shown below.
  • Example 6 to 18, Comparative Examples 4 and 5 Here, the kind of binaphthol compound was examined. That is, in Examples 6 to 18 and Comparative Examples 4 and 5, the kind of the binaphthol compound was changed, and the conditions shown in Table 2 were adopted according to the procedure of Example 1 to carry out an asymmetric Mannich type reaction. Obtained. The results are shown in Table 2. In addition, the usage-amount (mol%) shown in Table 2 is the value computed on the basis of aldimine.
  • Example 16 using a binaphthol compound having a bromine atom bonded to the 6,6′-position or a 5,5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydro type binaphthol compound was used. In Example 18, good results were obtained.
  • Example 17 is an example in which nitrogen is protected with Cbz as aldimine and isopropanol is used as an additive. In this case, good results were obtained.
  • the absolute configuration of the product of Example 17 was determined to be the R form according to a paper by Ishihara et al. (J. Am. Chem. Soc., 2008, vol. 130, p16858).
  • Example 19 to 21, Comparative Example 6 Here, the substituents on phenyl at the 3,3 ′ position of the binaphthol compound were examined.
  • a cyclic keto ester was used as the carbonyl compound, and an asymmetric Mannich reaction was carried out using the conditions shown in Table 3 according to the procedure of Example 1 to obtain Compound 3. .
  • the results are shown in Table 3.
  • the usage-amount (mol%) shown in Table 3 is the value computed on the basis of aldimine.
  • the diastereo ratio (dr) represents the ratio of the main diastereomer having a large amount to the sub-diastereomer having a small amount of the compound 3, and ee is the enantiomeric excess of the main diastereomer. And the enantiomeric excess of the secondary diastereomer are shown together (hereinafter the same).
  • the 3,3′-position was compared to Example 19 in which phenyl at the 3,3′-position was unsubstituted and Example 21 in which a methyl group as an electron-donating group was bonded to the phenyl.
  • Example 20 in which a trifluoromethyl group, which is an electron-attracting group, was bonded to the phenyl of the present example gave better results.
  • the hydrogen atom at the ortho position of the 3,3′-position phenyl group was substituted as in Comparative Example 6, the enantiomer excess was zero.
  • the spectral data of Compound 3 is shown below. Compound 3 shows that NHBoc is located above the paper surface and CO 2 Me is located below the paper surface as compared with the HPLC data in the literature (Chem. Eur. J., 2007, vol. 13, p8338). Decided that.
  • Example 22 to 24 Here, the type of lithium source was examined.
  • a cyclic keto ester was used as the carbonyl compound, and the conditions shown in Table 4 and Table 5 were employed according to the procedure of Example 1 to perform an asymmetric Mannich type reaction. Obtained. The results are shown in Tables 4 and 5.
  • surface is the value calculated on the basis of aldimine. As is clear from each table, it was found that the reaction proceeds similarly with lithium lithium as a lithium source, lithium alkoxide which is easier to handle than alkyl lithium, and cheap lithium hydroxide.
  • Examples 25 to 31 Here, the amount of additive (tert-BuOH) used was examined.
  • a cyclic keto ester was used as the carbonyl compound, and an asymmetric Mannich reaction was carried out under the conditions shown in Table 6 according to the procedure of Example 1 to obtain Compound 3. The results are shown in Table 6.
  • the usage-amount (mol%) shown in Table 6 is the value computed on the basis of aldimine.
  • the amount of tert-BuOH used is not very effective at an equimolar mole with respect to the binaphthol compound (Example 26), and the yield and the enantiomeric excess are improved when used twice or more. (Examples 27 to 31).
  • it is used 3 times mol or more since the result almost the same as the case of using 2 times mol was obtained, it can be said that it is preferable to use 2 times mol considering the economical efficiency.
  • Examples 32 to 41 Here, aromatic aldimines were examined.
  • a cyclic keto ester was used as the carbonyl compound
  • an asymmetric Mannich reaction was carried out using the conditions shown in Table 7 according to the procedure of Example 1, and various products (compounds 1 and 4) were obtained. To 10). The results are shown in Table 7.
  • the usage-amount (mol%) shown in Table 7 is the value calculated on the basis of aldimine.
  • the absolute configuration of Compound 10 was determined based on the X-ray data of FIG.
  • the compounds 4 to 9 and 11 were analogized by comparing the HPLC data of the compound 10 with NHBoc located above the paper surface and CO 2 Me below the paper surface.
  • Example 42 to 45 carbonyl compounds were examined.
  • the conditions shown in Table 8 were adopted according to the procedure of Example 1, and an asymmetric Mannich reaction was performed to obtain compounds 12 to 15.
  • the results are shown in Table 8.
  • the usage-amount (mol%) shown in Table 8 is the value computed on the basis of aldimine.
  • ketoesters Examples 42 and 43
  • diesters Example 44
  • ⁇ -aminoketone Example 45
  • the spectral data of Compound 12 is shown below.
  • the absolute configuration of compound 12 is determined based on the X-ray data of FIG. 2, and compound 13 is N-Boc side according to the paper by Schaus, E et al. (J. Org. Chem., 2007, vol.72, p9998). The absolute configuration of was determined.
  • Example 46 As shown in the following formula, here, an oxindole compound was used as a carbonyl compound, and an asymmetric Mannich type reaction was carried out according to the following procedure to obtain Compound 16. Specifically, MgSO 4 (50 mg) was added to a Schlenk reaction vessel, heated and dried under reduced pressure, and then purged with nitrogen. Among them, (R) -3,3′-bis (3-trifluoromethylphenyl) -1,1′-bi-2-naphthol (7.2 mg, 0.0125 mmol), toluene (1. 5 mL) was added and stirred at room temperature. Thereafter, the mixture was cooled to ⁇ 40 ° C. and stirred for 5 minutes.
  • n-BuLi 1.6 M in hexane, 7.8 mL, 0.0125 mmol
  • oxindole derivatives tert-butyl 3-methyl-2-oxyindoline-1-carboxylate (68.0 mg, 0.275 mmol), aldimine (tert-butyl benzylidene carbamate) (51.3 mg, 0) diluted in a toluene solvent. .25 mmol
  • the present invention is mainly applicable to the pharmaceutical chemical industry, and can be used, for example, to produce various ⁇ -aminocarbonyl compounds used as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and cosmetics.

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Abstract

　式（１ａ），（１ｂ），（２ａ）又は（２ｂ）（各式において、Ａｒ1は２つのオルト位に水素原子が結合したフェニル基であり、Ｒ1は水素原子、ハロゲン又はアルキル基である）で表される光学活性なビナフトールと、該ビナフトールに対して１～２倍モルのリチウム源としてのアルキルリチウム、リチウムアルコキシド又は水酸化リチウムとの存在下、窒素が保護されたアルジミン化合物とカルボニル化合物とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ－アミノカルボニル化合物を得る。

Description

β－アミノカルボニル化合物の製法及びリチウムビナフトラート錯体
　本発明は、β－アミノカルボニル化合物の製法及びリチウムビナフトラート錯体に関する。
　アルジミンに対してカルボニル化合物を直截的に付加させるマンニッヒ型反応は、生成物が光学活性なβ－アミノカルボニル化合物となるため、有機合成上重要な炭素－炭素結合生成反応のひとつである。これまで不斉マンニッヒ型反応に対する触媒として、金属系では亜鉛－ビナフトラート触媒（非特許文献１）やパラジウム触媒（非特許文献２）が開発され、非金属（有機触媒）系ではシンコナアルカロイド触媒（非特許文献３）、チオウレア触媒（非特許文献４，５）、チオウレア－シンコナアルカロイド触媒（非特許文献６）、リン酸触媒（非特許文献７）、スルホン酸触媒（非特許文献８）が開発されている。
J. Am. Chem. Soc., 2004, vol. 126, p8777 Angew. Chem. Int. Ed., 2005, vol. 44, p1525 Synth. Catal., 2006, vol. 348,　p2043 Chem. Commun., 2006,　p1191 Synthesis, 2007, p2571 Org. Lett., 2007, vol. 9, p603 J. Am. Chem. Soc., 2004, vol. 126, p5356 J. Am. Chem. Soc., 2008, vol. 130, p16858
　しかしながら、上述した従来の触媒システムには、触媒のデザインが複雑で分子量が大きいという問題があった。また、これらの触媒システムの中には、触媒量が多量（例えば１０ｍｏｌ％以上）必要であるとか、反応時間が長時間（例えば２４時間以上）必要であるとか、基質適用範囲が狭い（例えばアセチルケトンのみ）という問題もあった。
　本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、簡素なデザインの触媒を使用して光学活性なβ－アミノカルボニル化合物を高い鏡像体過剰率で得る方法を提供することを目的の一つとする。また、触媒量の低減化、反応時間の短縮化、基質適用範囲の広範化などを目的の一つとする。
　本発明者らは、光学活性なビナフトールとトルエンとの混合液を－７８℃に冷却し、そこへｎ－ＢｕＬｉを加えたあと、窒素が保護されたベンズアルデヒドイミンと１，３－ジカルボニル化合物とを加えてマンニッヒ型反応を行ったところ、光学活性なβ－アミノカルボニル化合物が高い鏡像体過剰率で得られることを見いだし、本発明を完成するに至った
　すなわち、本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法は、式（１ａ），（１ｂ），（２ａ）又は（２ｂ）で表される光学活性なビナフトールと、該ビナフトールに対して１～２倍モルのリチウム源としてのアルキルリチウム、リチウムアルコキシド又は水酸化リチウムとの存在下、窒素が保護されたアルジミン化合物とカルボニル化合物とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ－アミノカルボニル化合物を得るものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （各式において、Ａｒ1は２つのオルト位に水素原子が結合したフェニル基であり、Ｒ1は水素原子、ハロゲン又はアルキル基である）
　また、本発明のリチウムビナフトラート錯体は、式（３ａ），（３ｂ），（４ａ）又は（４ｂ）で表される光学活性な錯体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （各式において、Ｍは水素原子又はリチウム原子であり、Ａｒ1は２つのオルト位に水素子が結合したフェニル基であり、Ｒ1は水素原子、ハロゲン又はアルキル基である）
　本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法によれば、光学活性なβ－アミノカルボニル化合物が高い鏡像体過剰率で得られる。この製法では、光学活性なビナフトールに対応したリチウムビナフトラート錯体（式（３ａ），（３ｂ），（４ａ），（４ｂ）参照）が系内に生成し、これが触媒となって不斉マンニッヒ型反応が進行すると考えられる。この触媒は、従来知られている不斉マンニッヒ型反応に対する触媒と比べて、分子量が小さく構造も単純である。また、リチウムビナフトラート錯体を生成させるのに必要なリチウム源としては、アルキルリチウムのほか、取り扱いの容易なリチウムアルコキシドや安価な水酸化リチウムを用いることができる。こうしたことから、本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法は、従来の不斉マンニッヒ型反応に比べて、工業的見地から見て非常に有利である。また、従来に比べて、総じて、触媒量の低減化、反応時間の短縮化、基質適用範囲の広範化を図ることもできる。
化合物１０のＸ線データである。 化合物１２のＸ線データである。
　本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法は、上記式（１ａ），（１ｂ），（２ａ）又は（２ｂ）で表される光学活性なビナフトールと、該ビナフトールに対して１～２倍モルのリチウム源としてのアルキルリチウム、リチウムアルコキシド又は水酸化リチウムとの存在下、窒素が保護されたアルジミン化合物とカルボニル化合物とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ－アミノカルボニル化合物を得るものである。
　本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法に用いられる光学活性なビナフトールは、不斉軸（キラル軸）を持つ１，１’－ビナフチルの立体化学によってＲ体（上記式（１ａ），（２ａ）参照）とＳ体（上記式（１ｂ），（２ｂ）参照）とが存在するが、ここではどちらを用いてもよい。このビナフトールはリチウム源と反応してリチウムビナフトラート錯体となり、この錯体が不斉マンニッヒ型反応の触媒として機能すると考えられる。したがって、ビナフトールの使用量は触媒の使用量と密接に関係している。こうしたビナフトールの使用量は特に限定されるものではないが、例えば反応基質に対して０．１～１０モル％とすることが好ましく、１～５モル％とすることがより好ましい。０．１モル％未満では鏡像体過剰率が低下するおそれがあるため好ましくなく、１０モル％を超えても収率や鏡像体過剰率が大きく向上することがなく経済的でないため好ましくない。但し、反応基質と不斉マンニッヒ触媒との組み合わせによってはこの数値を外れても良好な結果が得られることがある。
　本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法では、ビナフトールに対して１～２倍モルのリチウム源を用いるが、１倍モルでも２倍モルでも得られる結果に大差はみられないため、１倍モルのリチウム源を用いるのが経済的見地から好ましい。また、リチウム源としては、アルキルリチウム、リチウムアルコキシド又は水酸化リチウムが使用可能である。アルキルリチウムとしては、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムなどが挙げられる。リチウムアルコキシドとしては、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウム－ｎ－ブトキシド、リチウムイソブトキシド、リチウム－ｓｅｃ－ブトキシド、リチウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドなどが挙げられる。このうち、リチウムアルコキシドは、中性の塩であるため取り扱いやすい。また、水酸化リチウムは、安価なため工業的に有利である。
　本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法において、各式のビナフトールのＡｒ1は２つのオルト位に水素原子が結合したフェニル基、つまり２つのオルト位に置換基を有さないフェニル基である。
　本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法において、各式のビナフトールのＡｒ1は２つのオルト位に水素原子が結合したフェニル基である。ここで、２つのオルト位に水素原子が結合したフェニル基とは、メタ位とパラ位とが炭素結合で架橋されたナフチル基やフェナントリル基、アントラセニル基などを含む意である。オルト位に置換基を有するフェニル基の場合、β－アミノカルボニル化合物の収率が低下したり鏡像体過剰率が低下したりするため好ましくない。Ａｒ1は３，４，５位の少なくとも１つに置換基としてアルキル基、アリール基、パーフルオロアルキル基又はハロゲンを有することが好ましく、このうち電子求引基であるパーフルオロアルキル基やハロゲン（特にフッ素原子）を有することがより好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基などが挙げられる。パーフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。ハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。Ａｒ1が３，４，５位の２つ以上に置換基を有する場合、各置換基は同じであってもよいし異なっていてもよい。ここで、Ａｒ1の具体例としては、フェニル基、４－メチルフェニル基、４－エチルフェニル基、４－フェニルフェニル基、４－ナフチルフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３，５－ジメチルフェニル基、３，５－ジエチルフェニル基、３，５－ジフェニルフェニル基、３，５－ジフルオロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４，５－トリメチルフェニル基、３，４，５－トリエチルフェニル基、３，４，５－トリフルオロフェニル基、３，４，５－トリクロロフェニル基、３，４，５－トリス（トリフルオロメチル）フェニル基、２－ナフチル基などが挙げられるが、このうち３，４，５－トリフルオロフェニル基が好ましい。また、各式のビナフトールのＲ1は水素原子、ハロゲン又はアルキル基である。ハロゲンやアルキル基としては、既に例示したものを使用可能である。
　本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法において、マンニッヒ型反応に用いるアルジミン化合物として、Ａｒ2－ＣＨ＝ＮＲ2（Ａｒ2はアリール基であり、Ｒ2はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ））で表される化合物を用いることが好ましい。ここで、アリール基とは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である。芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラニル基などが挙げられる。また、芳香族炭化水素基が置換基を有する場合、その置換基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基などが挙げられる。ここで、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ビナフチル基などが挙げられる。Ｒ2は保護基であり、保護基としてＢｏｃを採用した場合にはトリフルオロ酢酸や塩酸－酢酸エチル溶液などの強酸性条件下で脱保護が可能であり、Ｃｂｚを採用した場合にはパラジウムを触媒とした水素添加反応やバーチ還元により脱保護が可能であり、Ｔｒｏｃを採用した場合には亜鉛粉末－酢酸などを作用させることにより脱保護が可能である。一方、本発明のβ－アミノカルボニル誘導体の製法で用いられるカルボニル化合物は、α位に水素原子を有するカルボニル化合物であれば特に限定されないが、例えば１，３－ジケトンや１，３－ケトエステル、１，３－ジエステルなどの１，３－ジカルボニル化合物や窒素が保護されたオキシインドール化合物が好ましい。オキシインドール化合物の窒素の保護基としてはＢｏｃ，Ｃｂｚ，Ｔｒｏｃなどが挙げられる。また、オキシインドール化合物としては、オキシインドール（３位が水素原子）のほか３－アルキルオキシインドール（アルキル基としては既に例示したものが使用可能）などが挙げられる。アルジミン化合物に対するカルボニル化合物の使用量は、反応条件によっても異なるが、例えば、アルジミン化合物に対してカルボニル化合物を０．６７～１．５当量とすることが好ましい。
　本発明のβ－アミノカルボニル化合物の製法において、光学活性なビナフトールに対して添加剤として水又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐アルコールを２倍モル以上添加することが好ましい。こうすれば、β－アミノカルボニル化合物の収率や鏡像体過剰率が向上する。炭素数１～６の直鎖若しくは分岐アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどが挙げられるが、このうちｔｅｒｔ－ブタノールが好ましい。こうした添加剤の使用量がビナフトールに対して２倍モル未満だと収率や鏡像体過剰率が十分向上しないため好ましくない。また、ビナフトール化合物に対して２倍モル添加すれば収率や鏡像体過剰率が十分向上するため、２倍モルを超えて添加するよりも２倍モル添加することが経済的見地からみて好ましい。
　本発明のβ－アミノカルボニル誘導体の製法において、反応溶媒は、特に限定されるものではないが、炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒又は環状エーテル系溶媒を用いることが好ましい。炭化水素系溶媒としては、例えばトルエンやキシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば塩化メチレンや１，１－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタンなどが挙げられる。ニトリル系溶媒としては、例えばアセトニトリルやプロピオニトリルなどが挙げられる。環状エーテル系溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）や１，４－ジオキサンなどが挙げられる。このうち、トルエンが好ましい。
　本発明のβ－アミノカルボニル誘導体の製法において、反応温度は、特に限定されるものではないが、－４０℃以下が好ましく、－９０℃～－７０℃がより好ましく、－７８℃が最も好ましい。また、反応時間は、反応基質が消失するか反応の進行が止まるまでの時間とすればよいが、通常は数分～数１０時間の範囲で設定する。
　本発明のリチウムビナフトラート錯体は、上記式（１ａ），（１ｂ），（２ａ），（２ｂ）の光学活性なビナフトールとリチウム源とを溶媒中で混合した混合液として提供してもよいし、混合液の溶媒を蒸発留去して得られる混合物として提供してもよい。例えば、不斉マンニッヒ型反応の溶媒と同じ溶媒を用いる場合には混合液のまま提供してもよく、不斉マンニッヒ型反応の溶媒と異なる溶媒を用いる場合には混合液の溶媒を蒸発留去したあと不斉マンニッヒ型反応の溶媒に置き換えてもよい。
［参考例１］
　下記式に、光学活性なビナフトールの代表例である（Ｒ）－３，３’－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１，１’－ビ－２－ナフトールの合成手順を示す。この合成手順は、丸岡らの論文（Tetrahedron Letters 2006, vol.47, p873）にしたがった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［実施例１］
　カルボニル化合物として環状ケトエステルを使用して、β－アミノカルボニル化合物を不斉マンニッヒ型反応により合成した（化４参照）。すなわち、窒素置換したシュレンク反応容器に、参考例１のビナフトール（１３．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、添加物としてｔｅｒｔ－ブタノール（４．８μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）、反応溶媒としてトルエン（５ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。その後、混合液を－７８℃に冷却し、５分撹拌した。次いでリチウム源としてｎ－ブチルリチウム（１．５Ｍ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ，１６．７μＬ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。さらにケトエステルとしてメチル　２－オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１５６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、芳香族アルジミンとしてｔｅｒｔ－ブチル　ベンジリデンカーバメート（２０５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて、－７８℃で２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、１Ｍ塩化水素－メタノール溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、通常の分液処理を行なった。水層からさらに酢酸エチル抽出（１０ｍＬ×２）を行なった。抽出した有機層は水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～２：１）にて生成物を分取し、純生成物（化合物１）を収率９８％（３５４ｍｇ）で得た。ジアステレオ比（ｄｒ）は８８：１２であった。さらに、キラルカラムＡＤ－Ｈを充填した高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール＝４０：１、０．４　ｍＬ／ｍｉｎ）により、化合物１（主ジアステレオマー）の鏡像体過剰率を９１％ｅｅと決定した。化合物１のスペクトルデータを以下に示す。化合物１の絶対配置は、後述する実施例４０の生成物である化合物１０（Ｘ線で絶対配置を決定したもの）のＨＰＬＣデータと比較することにより、ＮＨＢｏｃが紙面に対して上方、ＣＯ2Ｍｅが紙面に対して下方に位置していると類推した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
化合物１：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.36 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H). HPLC analysis; AD-H, hexane/i-PrOH = 40/1, 0.4 mL/min, tR = 35.9 min (minor), 43.2 min (major).　HRMS(FAB+)calcd for C20H27NNaO5 [M+Na]+384.1787, found 384.1784.
［実施例２～５，比較例１～３］
　実施例２～５，比較例１～３では、カルボニル化合物としてアセチルアセトンを使用し、実施例１の手順に準じて、表１に示す製造条件を採用して不斉マンニッヒ型反応を行ない、化合物２を得た。その結果を表１に示す。なお、表１に示す使用量（ｍｏｌ％）はアルジミンを基準として算出した値である。表１から明らかなように、ビナフトール化合物として３，３’位にアリール基を持たない（Ｒ）－１，１’－ビ－２－ナフトールを用いた比較例１，２では、鏡像体過剰率は低い値しか得られなかった。これに対して、ビナフトール化合物として３，３’位にアリール基（３，４，５－トリフルオロフェニル基やフェニル基）を持つビナフトールを用いた実施例２～５では、収率も鏡像体過剰率も高い値が得られた。また、実施例２のように、リチウム源がビナフトール化合物に対して１倍モルの場合には、系内にリチウムビナフトラート（モノリチウム）錯体が生成してこれが触媒として働くと考えられ、実施例３のように、リチウム源がビナフトール化合物に対して２倍モルの場合には、系内にリチウムビナフトラート（ジリチウム）錯体が生成してこれが触媒として働くと考えられるが、いずれの場合もほぼ同等の良好な結果が得られた。しかし、比較例３のように、リチウム源がビナフトール化合物に対して０．５倍モルの場合には、鏡像体過剰率が低下した。こうした結果から、３，３’位にアリール基を持たないビナフトール化合物を使用したりリチウム源の使用量をビナフトール化合物に対して０．５倍モルとしたりすると、良好な結果が得られないことがわかった。化合物２のスペクトルデータを以下に示す。化合物２の絶対配置は、寺田らの論文（J. Am. Chem. Soc., 2004, vol.126, p5356）により、Ｒ体つまりＮＨＢｏｃが紙面に対して下方であると決定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
化合物２：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.20 (brs, 3H),4.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.50 (br, 1H), 5.80 (br, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H).　13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ28.2 (3C), 30.1, 30.5, 53.7, 71.6, 80.1, 126.3 (2C), 127.7, 128.8 (2C), 139.8, 155.1, 202.6, 204.7. IR(KBr) 3397, 2976, 2926, 1730, 1692, 1517, 1362, 1288, 1169, 1048, 754, 704 cm-1. [α]D 22.9 = +20.8 (c 0.5, CHCl3).　HRMS(FAB+)calcd for C17H23NNaO4 [M+Na]+328.1525, found 328.1525.　HPLC (Daicel Chiralpack AD-H, Hexane:EtOH = 9:1, flow rate = 1 mL/min) tR= 11.5 min (minor, S), 14.8 min (major, R).
［実施例６～１８，比較例４，５］
　ここでは、ビナフトール化合物の種類を検討した。すなわち、実施例６～１８，比較例４，５では、ビナフトール化合物の種類を変え、実施例１の手順に準じて表２に示す条件を採用して不斉マンニッヒ型反応を行ない、化合物２を得た。その結果を表２に示す。なお、表２に示す使用量（ｍｏｌ％）はアルジミンを基準として算出した値である。表２から明らかなように、３，３’位に１－ナフチル基（フェニル基の片方のオルト位に水素原子が存在しない基）が結合したビナフトール化合物を用いた比較例４や３，３’位に臭素原子が結合したビナフトール化合物を用いた比較例５では、収率も鏡像体過剰率も低い値しか得られなかった。これに対して、３，３’位に両方のオルト位に水素原子を有するフェニル基が結合したビナフトール化合物を用いた実施例６～１８では、収率も鏡像体過剰率も高い値が得られた。また、６，６’位に臭素原子が結合したビナフトール化合物を用いた実施例１６や５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ型のビナフトール化合物を用いた実施例１８でも、良好な結果が得られた。なお、実施例１７は、アルジミンとして窒素がＣｂｚで保護されたものを用い、添加剤としてイソプロパノールを用いた例であるが、この場合も良好な結果が得られた。この実施例１７の生成物の絶対配置は、石原らの論文（J. Am. Chem. Soc., 2008, vol.130, p16858）により、Ｒ体であると決定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［実施例１９～２１、比較例６］
　ここでは、ビナフトール化合物の３，３’位のフェニル上の置換基について検討した。実施例１９～２１及び比較例６では、カルボニル化合物として環状ケトエステルを使用し、実施例１の手順に準じて表３に示す条件を採用して不斉マンニッヒ型反応を行ない、化合物３を得た。その結果を表３に示す。なお、表３に示す使用量（ｍｏｌ％）はアルジミンを基準として算出した値である。また、表３のジアステレオ比（ｄｒ）は化合物３のうち生成量の多い主ジアステレオマーと生成量の少ない副ジアステレオマーとの比を表し、ｅｅは主ジアステレオマーの鏡像体過剰率と副ジアステレオマーの鏡像体過剰率を併記した（以下同じ）。表３から明らかなように、３，３’位のフェニルが無置換である実施例１９やそのフェニル上に電子供与基であるメチル基が結合した実施例２１に比べて、３，３’位のフェニル上に電子求引基であるトリフルオロメチル基が結合した実施例２０の方が良好な結果を与えた。また、比較例６のように３，３’位のフェニル基のオルト位の水素原子が置換されている場合、鏡像体過剰率がゼロとなった。化合物３のスペクトルデータを以下に示す。化合物３は、文献（Chem. Eur. J., 2007, vol.13, p8338）のＨＰＬＣデータと比較することにより、ＮＨＢｏｃが紙面に対して上方、ＣＯ2Ｍｅが紙面に対して下方に位置していると決定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
化合物３：1H NMR (300 MHz, CDCl3) (major diastereomer) δ 1.37 (s, 9H), 1.80-2.05 (m, 3H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.19 (br, 1H), 5.92 (br, 1H), 7.10-7.34 (m, 5H). HPLC analysis; AD-H, hexane/EtOH = 40/1, 0.5 mL/min,major diastereomer: tR = 15.4 min (major), 16.7 min (minor), minor diastereomer: tR = 13.8 min (minor), 23.6 min (major).
［実施例２２～２４］
　ここでは、リチウム源の種類を検討した。実施例２２～２４では、カルボニル化合物として環状ケトエステルを使用し、実施例１の手順に準じて表４及び表５に示す条件を採用して不斉マンニッヒ型反応を行ない、化合物３又は化合物１を得た。その結果を表４及び表５に示す。なお、各表に示す使用量（ｍｏｌ％）はアルジミンを基準として算出した値である。各表から明らかなように、リチウム源としては、アルキルリチウムのほか、アルキルリチウムに比べて取り扱いの容易なリチウムアルコキシドや安価な水酸化リチウムでも同様に反応が進行することがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［実施例２５～３１］
　ここでは、添加剤（ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ）の使用量を検討した。実施例２５～３１では、カルボニル化合物として環状ケトエステルを使用し、実施例１の手順に準じて表６に示す条件を採用して不斉マンニッヒ型反応を行ない、化合物３を得た。その結果を表６に示す。なお、表６に示す使用量（ｍｏｌ％）はアルジミンを基準として算出した値である。表６から明らかなように、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨの使用量は、ビナフトール化合物に対して等倍モルではあまり効果がなく（実施例２６）、２倍モル以上使用すると収率及び鏡像体過剰率が向上することがわかった（実施例２７～３１）。また、３倍モル以上使用したとしても、２倍モル使用した場合と概ね同様の結果が得られたことから、経済性を考慮すれば２倍モル使用するのが好ましいといえる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
［実施例３２～４１］
　ここでは、芳香族アルジミンについて検討した。実施例３２～４１では、カルボニル化合物として環状ケトエステルを使用し、実施例１の手順に準じて表７に示す条件を採用して不斉マンニッヒ型反応を行ない、種々の生成物（化合物１，４～１０）を得た。その結果を表７に示す。なお、表７に示す使用量（ｍｏｌ％）はアルジミンを基準として算出した値である。表７から明らかなように、Ａｒ2はフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、ハロゲノフェニル基、ナフチル基のほか、チエニル基やフリル基のような複素環基でも良好な結果が得られることがわかった。また、窒素の保護基Ｒ2としては、実施例３２，４１に示すように、ＢｏｃのほかＣｂｚでも良好な結果が得られることがわかった。更に、ビナフトール化合物の使用量を、実施例３３に示すようにアルジミンに対して１モル％としても良好な結果が得られることがわかった。化合物４～１１のスペクトルデータを以下に示す。このうち、化合物１０は、図１のＸ線データにより絶対配置を決定した。一方、化合物４～９，１１は、化合物１０のＨＰＬＣデータと比較することにより、ＮＨＢｏｃが紙面に対して上方、ＣＯ2Ｍｅが紙面に対して下方に位置していると類推した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
化合物４：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.1, 21.6, 27.8, 28.3, 34.3, 40.4, 52.2, 56.9, 67.0, 79.7, 128.2, 128.8, 135.4, 137.4, 155.3, 171.2, 208.6.　HPLC analysis; AD-H × 2, hexane/i-PrOH = 40/1, 0.4 mL/min, tR = 72.5 min (minor),87.9 min (major).　HRMS(FAB+)calcd for C21H29NNaO5 [M+Na]+398.1943, found 398.1941.
化合物５：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 5.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 3H).　13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.4, 21.5, 27.7, 28.2, 34.3, 40.4, 52.1, 57.1, 66.9, 79.6, 125.3, 128.0, 128.4, 129.0, 137.6, 138.2, 155.2, 171.0, 208.3.　HPLC analysis; AD-H, hexane/i-PrOH = 40/1, 0.5 mL/min, tR= 26.2 min (minor), 33.3 min (major).　HRMS(FAB+)calcd for C21H29NNaO5 [M+Na]+398.1943, found 398.1941.
化合物６：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.80-2.10 (m, 4H), 2.38-2.60 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.86 (m, 4H).　13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.8, 27.8, 28.3, 34.6, 40.6, 52.3, 57.6, 67.1, 79.9, 126.1 (2C), 127.5, 127.7, 127.9, 128.1, 132.8, 133.0, 135.9, 155.4, 171.1, 192.3, 208.5.　HPLC analysis; AD-H, hexane/i-PrOH = 40/1, 1.0 mL/min, tR =26.8 min (minor), 35.7 min (major).　HRMS(FAB+)calcd for C24H29NNaO5 [M+Na]+434.1943, found 434.1939.
化合物７：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 1.69 (m, 1H), 1.84-2.07 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.7, 27.8, 28.3, 34.4, 40.5, 52.3, 55.2, 56.8, 67.2, 79.7, 113.5, 129.6, 130.6, 155.4, 159.0, 171.2, 208.7.　HPLC analysis; AD-H, hexane/i-PrOH = 20/1, 0.5 mL/min, tR= 29.2 min (minor), 37.5min (major).　HRMS(FAB+)calcd for C21H29NNaO6 [M+Na]+414.1893, found 414.1900.
化合物８：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz,2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.8, 27.7, 28.3, 34.7, 40.8, 52.4, 57.1, 66.9, 80.0, 128.3, 129.9, 133.6, 137.2, 155.3, 170.9, 208.4.　HPLC analysis; AD-H, hexane/i-PrOH = 40/1, 1.0 mL/min, tR = 16.9 min (minor), 21.6 min (major).　HRMS(FAB+)calcd for C20H26ClNNaO5 [M+Na]+418.1397, found 418.1392.
化合物９：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H).　13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.6, 27.5, 28.3, 34.3, 40.5, 52.3, 53.3, 66.9, 79.7,123.6, 125.2, 127.8, 139.2, 155.3, 171.3, 208.4.　HPLC analysis; AD-H + IA, hexane/i-PrOH = 40/1, 0.5 mL/min, tR = 73.4 min (minor), 83.9 min (major).　HRMS(FAB+)calcd for C18H25NNaO5S [M+Na]+390.1351, found 390.1347.
化合物１０：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.80-2.00 (m,4H), 2.39 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.28 (s, 1H).　13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.0, 27.2, 28.1, 33.3, 39.9, 50.8, 52.3, 65.8, 79.8, 108.0, 110.2, 141.6, 151.9, 155.1, 170.9, 207.2.　HPLC analysis; AD-H, hexane/i-PrOH = 40/1, 0.5 mL/min, tR = 63.6 min (minor), 67.0 min (major).　HRMS(FAB+)calcd for C18H25NNaO6 [M+Na]+374.1580, found 374.1574.
化合物１１：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65 (m, 1H), 1.75-2.05 (m, 4H), 2.30-2.70 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.08-7.50 (m, 10H).　13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ21.7, 27.7, 34.7, 40.7, 52.2, 58.3, 66.8, 66.9, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 136.2, 138.1, 155.9, 170.8, 208.3.　HPLC analysis; AD-H, hexane/i-PrOH = 40/1, 1.0 mL/min, tR= 59.3 min (minor), 125.1 min (major). HRMS(FAB+)calcd for C23H25NNaO5 [M+Na]+418.1630, found 418.1633.
［実施例４２～４５］
　ここでは、カルボニル化合物について検討した。実施例４２～４５では、実施例１の手順に準じて表８に示す条件を採用して不斉マンニッヒ型反応を行ない、化合物１２～１５を得た。その結果を表８に示す。なお、表８に示す使用量（ｍｏｌ％）はアルジミンを基準として算出した値である。表８から明らかなように、カルボニル化合物としてケトエステル（実施例４２，４３）やジエステル（実施例４４）を用いた場合、良好な結果が得られることがわかった。また、α－アミノケトン（実施例４５）を用いた場合、収率は低下したものの、比較的高い鏡像体過剰率が得られることがわかった。化合物１２のスペクトルデータを以下に示す。また、化合物１２は、図２のＸ線データにより絶対配置を決定し、化合物１３は、Schaus,Eらの論文（J. Org. Chem., 2007, vol.72, p9998）によりＮ－Ｂｏｃ側の絶対配置を決定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
化合物１２：1H NMR (300 MHz, CDCl3) major diastereomer: δ 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 3.99 (br, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.43 (br, 1H), 5.79 (br, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ13.9, 28.2, 30.4, 54.0, 64.7, 64.4, 79.7, 126.5, 127.6, 128.6, 139.8, 155.0, 167.3, 203.2. minor diastereomer: (selected peaks) δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.41 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 4.01 (br, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.54 (br, 1H), 6.21 (br, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H). HPLC analysis; AD-H, hexane/EtOH = 9/1, 1.0 mL/min, major diastereomer: tR= 11.6 min (minor), 14.6 min (major), minor diastereomer: tR = 13.9 min (minor), 20.3 min (major).
［実施例４６］
　下記式に示すように、ここでは、カルボニル化合物としてオキシインドール化合物を使用し、以下の手順により不斉マンニッヒ型反応を行い、化合物１６を得た。具体的には、シュレンク反応容器に、ＭｇＳＯ4（５０ｍｇ）を加え、減圧下で加熱乾燥した後、窒素置換した。その中に下記式に示す（Ｒ）－３，３’－ビス（３－トリフルオロメチルフェニル）－１，１’－ビ－２－ナフトール（７．２ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。その後、混合液を－４０℃に冷却し、５分撹拌した。次いで、混合液にｎ－ＢｕＬｉ（１．６Ｍ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ，７．８ｍＬ，０．０１２５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。さらにトルエン溶媒に希釈したオキシインドール誘導体（ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル－２－オキシインドリン－１－カルボキシレート（６８．０ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、アルジミン（ｔｅｒｔ－ブチル　ベンジリデンカーバメート）（５１．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、－４０℃で４時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認し、１Ｍ塩化水素－メタノール溶液（１ｍＬ）を加えて反応を停止した。その後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、通常の分液処理を行なった。水層からさらに酢酸エチル抽出（１０ｍＬ×２）を行なった。抽出した有機層は水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１～２：１）にて生成物を分取し、純生成物を収率９８％（１１１ｍｇ）で得た（ｄｒ＝１１：８９）。さらに、キラルカラムＡＤ－Ｈを充填した高速液体クロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール＝９７．５：２．５、０．５ｍＬ／ｍｉｎ）により、生成物（主ジアステレオマー）の鏡像体過剰率を７９％ｅｅと決定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
化合物１６（主ジアステレオマー）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.36 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.51 (s, 3H), 5.06 (brs, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85-7.45 (m, 9H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ20.1, 27.9, 28.4, 54.0, 60.4, 80.1, 83.8, 115.0, 123.1, 124.2, 127.2, 127.5, 127.7, 127.8, 128.8, 136.9, 139.7, 148.5, 155.3, 176.8.
　本出願は、2009年2月24日に出願された日本国特許出願第2009-041342号を優先権主張の基礎としており、引用によりその内容の全てが本明細書中に含まれる。
　本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体として利用される種々のβ－アミノカルボニル化合物を製造する際に利用することができる。

Claims (11)

  1. 　式（１ａ），（１ｂ），（２ａ）又は（２ｂ）で表される光学活性なビナフトールと、該ビナフトールに対して１～２倍モルのリチウム源としてのアルキルリチウム、リチウムアルコキシド又は水酸化リチウムとの存在下、窒素が保護されたアルジミン化合物とカルボニル化合物とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ－アミノカルボニル化合物を得る、β－アミノカルボニル化合物の製法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （各式において、Ａｒ1は２つのオルト位に水素原子が結合したフェニル基であり、Ｒ1は水素原子、ハロゲン又はアルキル基である）
  2. 　前記アルジミン化合物は、Ａｒ2－ＣＨ＝ＮＲ2（Ａｒ2はアリール基であり、Ｒ2はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ））で表される化合物である、請求項１に記載のβ－アミノカルボニル化合物の製法。
  3. 　Ａｒ1は３，４，５位の少なくとも１つにアルキル基、アリール基、パーフルオロアルキル基又はハロゲンを有する、請求項２に記載のβ－アミノカルボニル化合物の製法。
  4. 　Ａｒ1は３，４，５－トリフルオロフェニル基である、請求項２に記載のβ－アミノカルボニル化合物の製法。
  5. 　前記カルボニル化合物は、１，３－ジケトン、１，３－ケトエステル、１，３－ジエステル又は窒素が保護されたオキシインドール化合物である、請求項１～４のいずれか１項に記載のβ－アミノカルボニル化合物の製法。
  6. 　前記光学活性なビナフトールに対して添加剤として水又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐アルコールを２倍モル以上添加する、請求項１～５のいずれか１項に記載のβ－アミノカルボニル化合物の製法。
  7. 　前記添加剤は、ｔｅｒｔ－ブタノールである、請求項６に記載のβ－アミノカルボニル化合物の製法。
  8. 　式（３ａ），（３ｂ），（４ａ）又は（４ｂ）で表される、光学活性なリチウムビナフトラート錯体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （各式において、Ｍは水素原子又はリチウム原子であり、Ａｒ1は２つのオルト位に水素原子が結合したフェニル基であり、Ｒ1は水素原子、ハロゲン又はアルキル基である）
  9. 　Ａｒ1は３，４，５位の少なくとも１つにアルキル基、アリール基、パーフルオロアルキル基又はハロゲンを有する、請求項８に記載のリチウムビナフトラート錯体。
  10. 　Ａｒ1は３，４，５－トリフルオロフェニル基である、請求項８に記載のリチウムビナフトラート錯体。
  11. 　窒素が保護されたアルジミン化合物とカルボニル化合物とのマンニッヒ型反応の触媒として使用される、請求項８～１０のいずれか１項に記載のリチウムビナフトラート錯体。
PCT/JP2010/051691 2009-02-24 2010-02-05 β－アミノカルボニル化合物の製法及びリチウムビナフトラート錯体 WO2010098193A1 (ja)

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