JP5263732B2 - 光学活性1,2−ジアミン化合物の製造方法及び光学活性触媒 - Google Patents
光学活性1,2−ジアミン化合物の製造方法及び光学活性触媒 Download PDFInfo
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しかしながら、これまでにキラル触媒を用いてアジリジンをア二リンなどの反応性の低いアミンで開環した例は極めて少なく、本発明者らはキラルニオブ触媒を用いるアジリジンの不斉開環反応を報告したが、基質一般性および立体選択性において改善の余地がある(非特許文献1)。
本発明の光学活性1,2−ジアミン化合物の製造方法は、チタン、又はハフニウム化合物と、(R)−体又は(S)−体からなり光学活性なビナフトール誘導体を含むトリオール又はその対掌体とを有機溶媒中で混合させて得られる反応系中で、式I
本発明で用いるチタン、又はハフニウム化合物(以下、適宜「M」と略記する)としては、特に制限されないが、アルコキシドまたはハロゲン化合物が好ましい。例えば、チタンの場合、MX4(式中、Mはチタンを表し、Xはアルコキシドまたはハロゲン原子を表す)で表される。このうち、取扱いの容易なことから、アルコキシド(特にイソプロポキシド、t-ブトキシド又はエトキシド)化合物が好ましい。
本発明で用いられるビナフトール構造を有するトリオールは、(R)−体または(S)−体の光学活性ビナフトール骨格を含む。このものを上記化合物と混合することにより、中心金属であるM原子に光学活性トリオールが酸素原子を介して結合した構造を有する不斉触媒が形成される。ここで、ビナフトール環とフェノールとの距離およびフェノール上の置換基を微調整することで、様々な求核付加反応に対する最適な触媒構造を構築できる。
R4, R5は好ましくは水素原子、メチル基、ヨウ素基である。
R6は好ましくは水素原子、メチル基、ヨウ素基である。
上記M化合物とトリオールとの混合割合は、(M化合物)/(トリオール)の値モル比で1/1〜1/2が好ましく、1/1〜1/1.3がより好ましい。
上記M化合物とトリオールとの混合方法は特に限定されないが、通常、有機溶媒中で上記各成分を混合し、適宜攪拌すればよい。有機溶媒としては、炭化水素やハロゲン化炭化水素などを好適に用いることができ、特に、塩化メチレン、トルエン、又はそれらの混合溶媒が好適である。混合温度に特に制約はないが、室温付近で混合するのが簡便であり、その後、室温からトルエンの沸点の間の温度(好ましくは60℃付近)で熟成するのが好適である。触媒の熟成時間は、通常30分から24時間、好ましくは1〜3時間の範囲である。
上記M化合物とトリオールからなる不斉触媒系に、さらに硫酸マグネシウム等の脱水剤を添加すると触媒特性が向上する。
反応基質となるアジリジン化合物は、式I
前記アジリジン化合物として、
アニリン誘導体は、上記触媒の存在下でアジリジン化合物の不斉開環反応を行う求核剤として作用する。アニリン誘導体は、式II
アニリン誘導体としては、アニリン、p-ブロモアニリン等が挙げられる。
反応温度は-45〜20℃、より好適には-20〜0℃の範囲である。
反応時間は、適宜定めてもよく、例えば、24〜72時間である。
又、反応系に、添加剤として水または一級アルコールを加えてもよい。
なお、触媒として上記したチタン系触媒を用いると、高エナンチオ選択性を発現させることができる。また、触媒として、上記したジルコニウム系触媒、ハフニウム系触媒を用い、アジリジンとして芳香族置換基や脱保護が容易なジフェニルメチル基を窒素上に有するものを用いると、高いエナンチオ選択性が得られる。
以下のようにして本発明に係る光学活性1,2−ジアミン化合物を生成するための反応を行った。なお、実験で用いた有機溶媒はすべて適切な乾燥剤から蒸留し、モレキュラーシーブス共存下で保存していたものを用い、反応試薬は常法に基づき精製を行った。以下のアルコキシドと式III(IV)の不斉配位子(L)はグローブボックス中で保存し、秤量を行った。また、反応容器は減圧条件下で充分に加温し乾燥したのちにアルゴンで置換したものを用いた。
アルゴン雰囲気下、良く乾燥したフラスコにTi(OiPr)4 (7.1 mg, 0.025 mmol)と、下式
室温まで冷却した後、得られた黄色溶液をアジリジン(0.25 mmol)と無水硫酸マグネシウム(50 mg)を量り取った10 mLフラスコに加えた。この黄色懸濁液を0℃で30分間攪拌した後、3Mの含水イソプロピルアルコール(16.5 μL)を加えた。この濃赤色になった溶液をさらに室温で30 分間攪拌した。この溶液を-10℃に冷却し、アニリン誘導体(0.30 mmol)のトルエン溶液(0.25 mL)を、シリンジポンプを用い22.5時間をかけて低速滴下した。アニリンの滴下後、その反応液をさらに17.5時間同じ温度で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて反応を止め、塩化メチレン(10 mL x 3)で抽出した。得られた有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (ベンゼン-ヘキサン-酢酸エチル=19:10:1)で精製し目的物3を93%で得た。光学純度は光学活性カラムを装備した高速液体クロマトグラフィーシステムを用いて決定した(95% ee)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.88 (t, 1H , J = 7.6 Hz), 6.77-6.66 (m, 4H), 6.63 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.17 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3): δ148.0, 138.4, 137.6, 128.5, 127.9, 127.7, 121.2, 116.7, 110.3, 109.8, 57.2, 56.8, 55.4, 32.5, 32.4, 24.8, 24.6.
HPLC: Daicel Chiralcel OD, hexane / iPrOH = 100/1, flow rate = 1.0 ml / min: tR = 13.9 min (1R, 2R), tR = 17.8 min (1S, 2S).
アルゴン雰囲気下、よく乾燥した反応容器にZr(OtBu)4 またはHf(OtBu)4 (0.0300 mmol)を量り取り、そこへ上記不斉三座配位子 1 (0.0330 mmol)を加えた。これにトルエン1 mLを加えて60 (Cで2時間撹拌した後、室温まで冷却し、そこへ一級アルコール (0.150 mmol)を加え、更に1時間撹拌した。この触媒溶液にアジリジン4 (0.150 mmol)のトルエン溶液(0.5 mL)を室温で加えて0 (Cに冷却し、そこへアニリン誘導体(0.180 mmol)をシリンジにより加えた。対応する反応時間攪拌した後に水で反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製する事により目的物5を得た。
なお、Zr(OtBu)4を用いた場合、アルコールとしてn-pentanolを用い,反応時間を24 時間とし、目的物5の収率82%, 75% eeであった。
Hf(OtBu)4を用いた場合、アルコールとして EtOHを用い,反応時間を19時間とし、目的物5の収率71%, 74% eeであった。
13C NMR (CDCl3) δ24.5, 24.6, 31.5, 32.2, 57.6, 58.7, 63.5, 113.8, 117.4, 126.6, 127.00, 127.05, 127.5, 128.2, 128.5, 129.2, 144.0, 144.6, 148.2
HPLC: Daicel Chiralcel OD-H, hexane / iPrOH = 100 /1, flow rate = 1.0 mL /min, 254 nm : tR = 7.8 min (major), tR = 8.6 min (minor)
Claims (3)
- チタン、又はハフニウム化合物と、(R)−体又は(S)−体からなり光学活性なビナフトール誘導体を含むトリオール又はその対掌体とを有機溶媒中で混合させて得られる反応系中で、式I
前記トリオールは式IV
- 前記チタン、又はハフニウム化合物がアルコキシドまたはハロゲン化合物である請求項1記載の光学活性1,2−ジアミン化合物の製造方法。
- 式I
チタン、又はハフニウム化合物と、式IV
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