JP3631070B2 - 光学活性含弗素ビナフトール誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、光学活性含弗素ビナフトール誘導体に関するものである。さらに詳しくは、反応収率、光学選択性ともに優れた不斉触媒等として有用な、新しい光学活性含弗素ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉金属触媒、さらにはこの不斉金属触媒を用いた不斉合成方法に関するものである
【0002】
【従来の技術とその課題】
生理活性物質として医薬品等に用いられる有機化合物の合成法として不斉合成法が注目されている。そして、この不斉合成のための触媒、あるいは反応促進剤を構成するものとして、光学活性なビナフトール類が知られてもいる。
【0003】
たとえば光学活性ビナフトール類と金属化合物との反応によって不斉金属錯体を構成したもの等が知られている。
しかしながら、これまでに提案されている光学活性ビナフトール類、たとえばハロゲン置換されたビナフトール類等の場合には、これを不斉合成反応に用いた場合、反応収率と光学収率(選択性)の向上は容易ではなく、実用上の支障となっていた。
【0004】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の問題を解消し、より高い反応収率と光学収率(選択性)を不斉合成反応において可能とし、不斉触媒等として有用な、新規な光学活性ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉触媒並びに不斉合成法を提供することを課題としている。
【0005】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第1には、
次式(I)
【0006】
【化3】
【0007】
(式中のR1 およびR2 は、各々、弗素化炭化水素基を示す)
で表わされる光学活性含弗素ビナフトール誘導体を提供し、第2には、R1 およびR2 の弗素化炭化水素基はパーフルオロアルキル基である上記の光学活性含弗素ビナフトール誘導体を提供する。
【0008】
また、この出願の発明は、第3には、上記第1または第2の発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体の製造方法であって、次式(II)
【0009】
【化4】
【0010】
(式中のXはハロゲン原子を示し、Rは保護基をを示す)
で表わされる光学活性ハロゲン化ビナフトール誘導体のハロゲン原子(X)を弗素化炭化水素基により置換反応させ、次いで保護基(R)を脱離させることを特徴とする光学活性含弗素ビナフトール誘導体の製造方法を提供する。
【0011】
第4には、この出願の発明は、上記の第1または第2の発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体と金属とを含有することを特徴とする不斉金属触媒を提供し、第5には、金属は、ホウ素、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ランタノイド元素、ガリウム、ビスマス、ケイ素およびスズの群より選択された少くとも1種の元素である不斉金属触媒を提供する。
【0012】
そして、この出願の発明は、第6には、上記第4または第5の発明の不斉金属触媒を用いることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法を提供する。
【0013】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【0014】
まず、この出願の発明においては、前記式(I)で表される光学活性含弗素ビナフトール誘導体が提供されるが、この誘導体では式(I)において符号R1 およびR2 は、弗素化炭化水素基であって、炭化水素基の水素原子が弗素原子により置換された状態のものを示している。なかでも炭化水素基は、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であって、この発明の弗素化炭化水素基は、これらが弗素原子により置換されたものとして例示することができる。そして特にこの発明においては、弗素化炭化水素基としてはパーフルオロアルキル基が具体的に好適なものとして示される。たとえば−CF3 、−C2 F5 、−C2 F3 、−C3 F7 等である。
【0015】
弗素化炭化水素基は、ビナフトールのナフタレン環の各種の位置に結合していてもよいが、より代表的なものとしては、6,6′−あるいは3,3′−の対称的な位置に結合しているもの等が例示さる。
【0016】
もちろん、この発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体においては、前記式においては示されてはいないが、所望の置換基をナフタレン環に結合していてもよい。
【0017】
また、所望によっては、前記の弗素化水素基は、一つのナフタレン環の複数箇所に結合されていてもよい。
そして、以上のようなこの発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体は、前記のとおり、式(II)として表わされるハロゲン化ビナフトール誘導体の置換反応等によって製造することができる。
【0018】
より具体的に説明すると、たとえばこの発明においては、次式
【0019】
【化5】
【0020】
で表わされる(R)−6,6′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチル(化合物1)が提供されるが、このものは、たとえば次式の反応式
【0021】
【化6】
【0022】
に沿ってのハロゲン原子の弗素化炭化水素基による置換反応として製造することができる。同様の方法によって、たとえば次式
【0023】
【化7】
【0024】
で表わされる(R)−3,3′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチル(化合物5)を製造することもできる。
【0025】
前記の式(II)の光学活性なハロゲン化ビナフトール誘導体は、市販品あるいは公知の方法により容易に入手できるものである。この場合、保護膜(R)は、必要でなければ、−OH基のままの化合物を出発物質としてもよいことは言うまでもない。置換反応は、以上の方法に限られることなく各種の方法であってよい。
【0026】
たとえば上記の反応式で表わされる方法においては、メトキシメチル基を保護基(R)としているが、これは各種のものであってよい。また、出発物質としてのジヨード置換体は、対応するジブロモビナフトールより合成することができる。なお、反応の詳細な例は実施例として説明する。
【0027】
たとえば以上のような方法により得られるこの発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体は、不斉合成における不斉補助基や不斉配位子として有効に用いられる。より具体的には、この発明によって、光学活性含弗素ビナフトール誘導体と金属とを含有する不斉触媒が提供される。この場合の金属としては、たとえばホウ素;アルミニウム;チタン;ジルコニウム:スカンジウム、イッテルビウム、ランタン等のランタノイド元素;ガリウム;ビスマス;ケイ素;スズ等が考慮される。これらの金属元素は、ハロゲン化物、アルコキシド、錯体等の形態において前記の光学活性含弗素ビナフトール誘導体と溶媒中において混合ないしは反応されることで不斉金属触媒を構成することができる。
【0028】
この不斉触媒においては、さらに適宜な配位子化合物や活性化合物を含有させてもよい。たとえばアミン類、イミダゾール類、ホスフィン類等である。
このような不斉金属触媒は、たとえばアルドール縮合、ディールズ、アルダー反応、アルキル化、アリル化等の反応によって炭素−炭素結合を形成することによる不斉合成反応等に有効に使用することができる。不斉合成の反応収率、そして光学収率、選択性は極めて大きなものとなる。
【0029】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの発明の実施の形態について説明する。
【0030】
【実施例】
<実施例1>
前記化合物1としての(R)−6,6′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチルを次の反応式に従って合成した。
【0031】
【化8】
【0032】
(A)化合物3:(R)−6,6′−ジブロモ−2,2′−ジ(メトキシメチル)オキシ−1,1′−ビナフチルの合成
油懸濁状の水素化ナトリウム(60%;9.0g、225mmol)を石油エーテルにより洗浄し、乾燥させたのち無水テトラヒドロフラン(150ml)を加える。これを0℃に冷却し、(R)−6,6′−ジブロモ−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチル(化合物2;10g、22.5mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(可溶量)を滴下する。滴下終了後そのままの温度で1時間攪拌し、クロロメチルメチルエーテル(17.1ml、225mmol)を加える。この混合液を室温下、TLCにより原料である化合物2が確認できなくなるまで攪拌する。少量のメタノールを加え反応を停止し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後塩化メチレンから再結晶すると化合物3がほぼ定量的(11.7g)に得られる。
【0033】
(B)化合物4:(R)−6,6′−ジヨード−2,2′−ジ(メトキシメチル)オキシ−1,1′−ビナフチルの合成
化合物3(8.75g、16.4mmol)を無水テトラヒドロフラン(80ml)に溶解させ、これに約1.5Mのn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(32ml、49.2mmol)を−78℃でゆっくり滴下する。滴下終了後30分間攪拌し、これにヨウ素(12.5g、49.2mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下する。反応溶液を徐々に室温付近にまで昇温しながら約12時間攪拌する。注意深く水を加え反応を停止させ、同体積の亜硫酸水素ナトリウム10%水溶液を加えしばらく攪拌する。有機層が黄色透明になったらこれを分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物4が得られる(7.33g、71%)。
【0034】
(C)化合物1:(R)−6,6′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチルの合成
D.J.Burtonらの方法(J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5014−5015、J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 832−834)によりトリフルオロメチル銅試薬を大過剰量調製し、これに化合物4(360mg、0.57mmol)(注1)を加え、80℃で12時間攪拌する。反応混合物にベンゼン(50ml)と水(50ml)を加え、一昼夜攪拌し分配する。有機層を分離し、さらに水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後カラムクロマトグラフィー(ベンゼン:ヘキサン=1:1)により精製し、(R)−6,6′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジ(メトキシメチル)オキシ−1,1′−ビナフチルを得る(296.5mg、98%)。これを塩化メチレン(5ml)とメタノール(5ml)に溶解し、0℃下TLCにより反応の進行を確認しながら無水塩酸−メタノール溶液を加える。原料が消失したら水と塩化メチレンで稀釈、分配する。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物1が得られる(定量的)。
【0035】
化合物1の物性値は次のとおりである。
【0036】
【表1】
【0037】
<実施例2>
前記化合物5としての(R)−3,3′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチルを次の反応式に従って合成した。
【0038】
【化9】
【0039】
(A)化合物7:(R)−2,2′−ジ(メトキシメチル)オキシ−1,1′−ビナフチルの合成
油懸濁状の水素化ナトリウム(60%;14g、350mmol)を石油エーテルにより洗浄し、乾燥させたのち無水テトラヒドロフラン(200ml)を加える。これを0℃に冷却し、(R)−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチル(化合物6;10g、35mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(可溶量)を滴下する。滴下終了後そのままの温度で1時間攪拌し、クロロメチルエーテル(26.6mmol、350mmol)を加える。この混合液を室温下、TLCにより原料である化合物6が確認できなくなるまで攪拌する。少量のメタノールを加え反応を停止し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後塩化メチレンから再結晶すると化合物7がほぼ定量的(13g)に得られる。
【0040】
(B)化合物8:(R)−3,3′−ジヨード−2,2′−ジ(メトキシメチル)オキシ−1,1′−ビナフチルの合成
化合物7(6.48g、17.3mmol)を無水エーテル(200ml)に溶解させ、これに約1.5Mのn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(33ml、49.5mmol)を0℃で滴下する。滴下終了後室温下で3時間攪拌し、これを再び0℃に冷却したのちヨウ素(12.3g、49.5mmol)のテラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下する。反応容器を徐々に室温付近にまで昇温しながら約12時間攪拌する。注意深く水を加え反応を停止させ、同体積の亜硫酸水素ナトリウム10%水溶液を加えしばらく攪拌する。有機層が黄色透明になったらこれを分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物8が得られる(8.74g、80%)。
【0041】
(C)化合物5:(R)−3,3′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチルの合成
D.J.Burtonらの方法(J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5014−5015、J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 832−834)によりトリフルオロメチル銅試薬を大過剰量調製し、これに化合物8(360mg、0.57mmol)を加え、80℃で12時間攪拌する。反応混合物にベゼン(50ml)と水(50ml)を加え、一昼夜攪拌し分配する。有機層を分離し、さらに水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後カラムクロマトグラフィー(ベンゼン:ヘキサン=1:1)により精製し、(R)−6,6′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジ(メトキシメチル)オキシ−1,1′−ビナフチルを得る。これを塩化メチレン(5ml)とメタノール(5ml)に溶解し、0℃下TLCにより反応の進行を確認しながら無水塩酸−メタノール溶液を加える。原料が消失したら水と塩化メチレンで稀釈、分配する。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物5が得られる。
【0042】
化合物5の物性値は次のとおりである。
【0043】
【表2】
【0044】
<実施例3>
実施例1において得られた化合物1:(R)−6,6′−(α,α,α)−トリフルオロメチル−2,2′−ジヒドロキシ−1,1′−ビナフチル、ジルコニウムとの不斉金属触媒の成分として用い、次の反応式に沿って、触媒的不斉Mannich 型反応を行い、アミノカルボン誘導体を合成した。
【0045】
【化10】
【0046】
すなわち、まず、ジルコニウムテトラ−t−ブトキシド(0.025mmol)の塩化メチレン溶液(0.25ml)を化合物1(23.2mg、0.055mmol)と1−メチルイミダゾール(2.5mg、0.030mmol)の塩化メチレン溶液(0.5ml)に加え、室温下で1時間攪拌し、光学活性ジルコニウム触媒の塩化メチレン溶液を調製した。この触媒溶液を−78℃に冷却し、N−ベンジリデン−2−ヒドロキシアニリン(49.5mg、0.25mmol)と1−メトキシ−1−トリメチルシリルオキシ−2−メチル−プロペン(52.3mg、0.30mmol)の塩化メチレン溶液(1.0ml)を加えた。20時間後飽和重曹水で反応を停止し、有機層を塩化メチレンで抽出した。これを濃縮し、希塩酸/テトラヒドロフラン溶液を加え0℃下1時間攪拌した。再び飽和重曹水で反応を停止させ、常法に従い後処理を施し、前記反応式に示した生成物を得た(73.0mg、収率97%)。得られた生成物を光学活性カラムを装着させた高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ、91%の(R)体過剰率であることが明かとなった。
【0047】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、より高い反応収率と光学収率(選択性)を不斉合成において可能とし、不斉触媒等として有用な、新規な光学活性ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉触媒並びに不斉合成法を提供することができる。
Claims (6)
- R1およびR2の弗素化炭化水素基はパーフルオロアルキル基である請求項1の光学活性含弗素ビナフトール誘導体。
- 請求項1または2の光学活性含弗素ビナフトール誘導体と金属とを含有することを特徴とする不斉金属触媒。
- 金属は、ホウ素、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ランタノイド元素、ガリウム、ビスマス、ケイ素およびスズの群より選択された少くとも1種の元素である請求項4の不斉金属触媒。
- 請求項4または5の不斉金属触媒を用いることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法。
Priority Applications (5)
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