JP3631070B2 - 光学活性含弗素ビナフトール誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、光学活性含弗素ビナフトール誘導体に関するものである。さらに詳しくは、反応収率、光学選択性ともに優れた不斉触媒等として有用な、新しい光学活性含弗素ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉金属触媒、さらにはこの不斉金属触媒を用いた不斉合成方法に関するものである
【０００２】
【従来の技術とその課題】
生理活性物質として医薬品等に用いられる有機化合物の合成法として不斉合成法が注目されている。そして、この不斉合成のための触媒、あるいは反応促進剤を構成するものとして、光学活性なビナフトール類が知られてもいる。
【０００３】
たとえば光学活性ビナフトール類と金属化合物との反応によって不斉金属錯体を構成したもの等が知られている。
しかしながら、これまでに提案されている光学活性ビナフトール類、たとえばハロゲン置換されたビナフトール類等の場合には、これを不斉合成反応に用いた場合、反応収率と光学収率（選択性）の向上は容易ではなく、実用上の支障となっていた。
【０００４】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の問題を解消し、より高い反応収率と光学収率（選択性）を不斉合成反応において可能とし、不斉触媒等として有用な、新規な光学活性ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉触媒並びに不斉合成法を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、
次式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中のＲ１ およびＲ２ は、各々、弗素化炭化水素基を示す）
で表わされる光学活性含弗素ビナフトール誘導体を提供し、第２には、Ｒ１ およびＲ２ の弗素化炭化水素基はパーフルオロアルキル基である上記の光学活性含弗素ビナフトール誘導体を提供する。
【０００８】
また、この出願の発明は、第３には、上記第１または第２の発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体の製造方法であって、次式（ＩＩ）
【０００９】
【化４】
【００１０】
（式中のＸはハロゲン原子を示し、Ｒは保護基をを示す）
で表わされる光学活性ハロゲン化ビナフトール誘導体のハロゲン原子（Ｘ）を弗素化炭化水素基により置換反応させ、次いで保護基（Ｒ）を脱離させることを特徴とする光学活性含弗素ビナフトール誘導体の製造方法を提供する。
【００１１】
第４には、この出願の発明は、上記の第１または第２の発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体と金属とを含有することを特徴とする不斉金属触媒を提供し、第５には、金属は、ホウ素、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ランタノイド元素、ガリウム、ビスマス、ケイ素およびスズの群より選択された少くとも１種の元素である不斉金属触媒を提供する。
【００１２】
そして、この出願の発明は、第６には、上記第４または第５の発明の不斉金属触媒を用いることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法を提供する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１４】
まず、この出願の発明においては、前記式（Ｉ）で表される光学活性含弗素ビナフトール誘導体が提供されるが、この誘導体では式（Ｉ）において符号Ｒ１ およびＲ２ は、弗素化炭化水素基であって、炭化水素基の水素原子が弗素原子により置換された状態のものを示している。なかでも炭化水素基は、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であって、この発明の弗素化炭化水素基は、これらが弗素原子により置換されたものとして例示することができる。そして特にこの発明においては、弗素化炭化水素基としてはパーフルオロアルキル基が具体的に好適なものとして示される。たとえば−ＣＦ３ 、−Ｃ２ Ｆ５ 、−Ｃ２ Ｆ３ 、−Ｃ３ Ｆ７ 等である。
【００１５】
弗素化炭化水素基は、ビナフトールのナフタレン環の各種の位置に結合していてもよいが、より代表的なものとしては、６，６′−あるいは３，３′−の対称的な位置に結合しているもの等が例示さる。
【００１６】
もちろん、この発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体においては、前記式においては示されてはいないが、所望の置換基をナフタレン環に結合していてもよい。
【００１７】
また、所望によっては、前記の弗素化水素基は、一つのナフタレン環の複数箇所に結合されていてもよい。
そして、以上のようなこの発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体は、前記のとおり、式（ＩＩ）として表わされるハロゲン化ビナフトール誘導体の置換反応等によって製造することができる。
【００１８】
より具体的に説明すると、たとえばこの発明においては、次式
【００１９】
【化５】
【００２０】
で表わされる（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（化合物１）が提供されるが、このものは、たとえば次式の反応式
【００２１】
【化６】
【００２２】
に沿ってのハロゲン原子の弗素化炭化水素基による置換反応として製造することができる。同様の方法によって、たとえば次式
【００２３】
【化７】
【００２４】
で表わされる（Ｒ）−３，３′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（化合物５）を製造することもできる。
【００２５】
前記の式（ＩＩ）の光学活性なハロゲン化ビナフトール誘導体は、市販品あるいは公知の方法により容易に入手できるものである。この場合、保護膜（Ｒ）は、必要でなければ、−ＯＨ基のままの化合物を出発物質としてもよいことは言うまでもない。置換反応は、以上の方法に限られることなく各種の方法であってよい。
【００２６】
たとえば上記の反応式で表わされる方法においては、メトキシメチル基を保護基（Ｒ）としているが、これは各種のものであってよい。また、出発物質としてのジヨード置換体は、対応するジブロモビナフトールより合成することができる。なお、反応の詳細な例は実施例として説明する。
【００２７】
たとえば以上のような方法により得られるこの発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体は、不斉合成における不斉補助基や不斉配位子として有効に用いられる。より具体的には、この発明によって、光学活性含弗素ビナフトール誘導体と金属とを含有する不斉触媒が提供される。この場合の金属としては、たとえばホウ素；アルミニウム；チタン；ジルコニウム：スカンジウム、イッテルビウム、ランタン等のランタノイド元素；ガリウム；ビスマス；ケイ素；スズ等が考慮される。これらの金属元素は、ハロゲン化物、アルコキシド、錯体等の形態において前記の光学活性含弗素ビナフトール誘導体と溶媒中において混合ないしは反応されることで不斉金属触媒を構成することができる。
【００２８】
この不斉触媒においては、さらに適宜な配位子化合物や活性化合物を含有させてもよい。たとえばアミン類、イミダゾール類、ホスフィン類等である。
このような不斉金属触媒は、たとえばアルドール縮合、ディールズ、アルダー反応、アルキル化、アリル化等の反応によって炭素−炭素結合を形成することによる不斉合成反応等に有効に使用することができる。不斉合成の反応収率、そして光学収率、選択性は極めて大きなものとなる。
【００２９】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの発明の実施の形態について説明する。
【００３０】
【実施例】
＜実施例１＞
前記化合物１としての（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチルを次の反応式に従って合成した。
【００３１】
【化８】
【００３２】
（Ａ）化合物３：（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルの合成
油懸濁状の水素化ナトリウム（６０％；９．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を石油エーテルにより洗浄し、乾燥させたのち無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加える。これを０℃に冷却し、（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（化合物２；１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（可溶量）を滴下する。滴下終了後そのままの温度で１時間攪拌し、クロロメチルメチルエーテル（１７．１ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）を加える。この混合液を室温下、ＴＬＣにより原料である化合物２が確認できなくなるまで攪拌する。少量のメタノールを加え反応を停止し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後塩化メチレンから再結晶すると化合物３がほぼ定量的（１１．７ｇ）に得られる。
【００３３】
（Ｂ）化合物４：（Ｒ）−６，６′−ジヨード−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルの合成
化合物３（８．７５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解させ、これに約１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３２ｍｌ、４９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり滴下する。滴下終了後３０分間攪拌し、これにヨウ素（１２．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。反応溶液を徐々に室温付近にまで昇温しながら約１２時間攪拌する。注意深く水を加え反応を停止させ、同体積の亜硫酸水素ナトリウム１０％水溶液を加えしばらく攪拌する。有機層が黄色透明になったらこれを分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物４が得られる（７．３３ｇ、７１％）。
【００３４】
（Ｃ）化合物１：（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチルの合成
Ｄ．Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎらの方法（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， ５０１４−５０１５、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ８３２−８３４）によりトリフルオロメチル銅試薬を大過剰量調製し、これに化合物４（３６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（注１）を加え、８０℃で１２時間攪拌する。反応混合物にベンゼン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、一昼夜攪拌し分配する。有機層を分離し、さらに水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）により精製し、（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルを得る（２９６．５ｍｇ、９８％）。これを塩化メチレン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃下ＴＬＣにより反応の進行を確認しながら無水塩酸−メタノール溶液を加える。原料が消失したら水と塩化メチレンで稀釈、分配する。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１が得られる（定量的）。
【００３５】
化合物１の物性値は次のとおりである。
【００３６】
【表１】
【００３７】
＜実施例２＞
前記化合物５としての（Ｒ）−３，３′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチルを次の反応式に従って合成した。
【００３８】
【化９】
【００３９】
（Ａ）化合物７：（Ｒ）−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルの合成
油懸濁状の水素化ナトリウム（６０％；１４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を石油エーテルにより洗浄し、乾燥させたのち無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加える。これを０℃に冷却し、（Ｒ）−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（化合物６；１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（可溶量）を滴下する。滴下終了後そのままの温度で１時間攪拌し、クロロメチルエーテル（２６．６ｍｍｏｌ、３５０ｍｍｏｌ）を加える。この混合液を室温下、ＴＬＣにより原料である化合物６が確認できなくなるまで攪拌する。少量のメタノールを加え反応を停止し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後塩化メチレンから再結晶すると化合物７がほぼ定量的（１３ｇ）に得られる。
【００４０】
（Ｂ）化合物８：（Ｒ）−３，３′−ジヨード−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルの合成
化合物７（６．４８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２００ｍｌ）に溶解させ、これに約１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３３ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。滴下終了後室温下で３時間攪拌し、これを再び０℃に冷却したのちヨウ素（１２．３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のテラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。反応容器を徐々に室温付近にまで昇温しながら約１２時間攪拌する。注意深く水を加え反応を停止させ、同体積の亜硫酸水素ナトリウム１０％水溶液を加えしばらく攪拌する。有機層が黄色透明になったらこれを分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物８が得られる（８．７４ｇ、８０％）。
【００４１】
（Ｃ）化合物５：（Ｒ）−３，３′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチルの合成
Ｄ．Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎらの方法（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， ５０１４−５０１５、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ８３２−８３４）によりトリフルオロメチル銅試薬を大過剰量調製し、これに化合物８（３６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌する。反応混合物にベゼン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、一昼夜攪拌し分配する。有機層を分離し、さらに水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）により精製し、（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルを得る。これを塩化メチレン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃下ＴＬＣにより反応の進行を確認しながら無水塩酸−メタノール溶液を加える。原料が消失したら水と塩化メチレンで稀釈、分配する。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物５が得られる。
【００４２】
化合物５の物性値は次のとおりである。
【００４３】
【表２】
【００４４】
＜実施例３＞
実施例１において得られた化合物１：（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル、ジルコニウムとの不斉金属触媒の成分として用い、次の反応式に沿って、触媒的不斉Ｍａｎｎｉｃｈ 型反応を行い、アミノカルボン誘導体を合成した。
【００４５】
【化１０】
【００４６】
すなわち、まず、ジルコニウムテトラ−ｔ−ブトキシド（０．０２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．２５ｍｌ）を化合物１（２３．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）と１−メチルイミダゾール（２．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に加え、室温下で１時間攪拌し、光学活性ジルコニウム触媒の塩化メチレン溶液を調製した。この触媒溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−ベンジリデン−２−ヒドロキシアニリン（４９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−２−メチル−プロペン（５２．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）を加えた。２０時間後飽和重曹水で反応を停止し、有機層を塩化メチレンで抽出した。これを濃縮し、希塩酸／テトラヒドロフラン溶液を加え０℃下１時間攪拌した。再び飽和重曹水で反応を停止させ、常法に従い後処理を施し、前記反応式に示した生成物を得た（７３．０ｍｇ、収率９７％）。得られた生成物を光学活性カラムを装着させた高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ、９１％の（Ｒ）体過剰率であることが明かとなった。
【００４７】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、より高い反応収率と光学収率（選択性）を不斉合成において可能とし、不斉触媒等として有用な、新規な光学活性ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉触媒並びに不斉合成法を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、光学活性含弗素ビナフトール誘導体に関するものである。さらに詳しくは、反応収率、光学選択性ともに優れた不斉触媒等として有用な、新しい光学活性含弗素ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉金属触媒、さらにはこの不斉金属触媒を用いた不斉合成方法に関するものである
【０００２】
【従来の技術とその課題】
生理活性物質として医薬品等に用いられる有機化合物の合成法として不斉合成法が注目されている。そして、この不斉合成のための触媒、あるいは反応促進剤を構成するものとして、光学活性なビナフトール類が知られてもいる。
【０００３】
たとえば光学活性ビナフトール類と金属化合物との反応によって不斉金属錯体を構成したもの等が知られている。
しかしながら、これまでに提案されている光学活性ビナフトール類、たとえばハロゲン置換されたビナフトール類等の場合には、これを不斉合成反応に用いた場合、反応収率と光学収率（選択性）の向上は容易ではなく、実用上の支障となっていた。
【０００４】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の問題を解消し、より高い反応収率と光学収率（選択性）を不斉合成反応において可能とし、不斉触媒等として有用な、新規な光学活性ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉触媒並びに不斉合成法を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、
次式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
（式中のＲ１ およびＲ２ は、各々、弗素化炭化水素基を示す）
で表わされる光学活性含弗素ビナフトール誘導体を提供し、第２には、Ｒ１ およびＲ２ の弗素化炭化水素基はパーフルオロアルキル基である上記の光学活性含弗素ビナフトール誘導体を提供する。
【０００８】
また、この出願の発明は、第３には、上記第１または第２の発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体の製造方法であって、次式（ＩＩ）
【０００９】
【化４】
（式中のＸはハロゲン原子を示し、Ｒは保護基をを示す）
で表わされる光学活性ハロゲン化ビナフトール誘導体のハロゲン原子（Ｘ）を弗素化炭化水素基により置換反応させ、次いで保護基（Ｒ）を脱離させることを特徴とする光学活性含弗素ビナフトール誘導体の製造方法を提供する。
【００１１】
第４には、この出願の発明は、上記の第１または第２の発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体と金属とを含有することを特徴とする不斉金属触媒を提供し、第５には、金属は、ホウ素、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ランタノイド元素、ガリウム、ビスマス、ケイ素およびスズの群より選択された少くとも１種の元素である不斉金属触媒を提供する。
【００１２】
そして、この出願の発明は、第６には、上記第４または第５の発明の不斉金属触媒を用いることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法を提供する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１４】
まず、この出願の発明においては、前記式（Ｉ）で表される光学活性含弗素ビナフトール誘導体が提供されるが、この誘導体では式（Ｉ）において符号Ｒ１ およびＲ２ は、弗素化炭化水素基であって、炭化水素基の水素原子が弗素原子により置換された状態のものを示している。なかでも炭化水素基は、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であって、この発明の弗素化炭化水素基は、これらが弗素原子により置換されたものとして例示することができる。そして特にこの発明においては、弗素化炭化水素基としてはパーフルオロアルキル基が具体的に好適なものとして示される。たとえば−ＣＦ３ 、−Ｃ２ Ｆ５ 、−Ｃ２ Ｆ３ 、−Ｃ３ Ｆ７ 等である。
【００１５】
弗素化炭化水素基は、ビナフトールのナフタレン環の各種の位置に結合していてもよいが、より代表的なものとしては、６，６′−あるいは３，３′−の対称的な位置に結合しているもの等が例示さる。
【００１６】
もちろん、この発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体においては、前記式においては示されてはいないが、所望の置換基をナフタレン環に結合していてもよい。
【００１７】
また、所望によっては、前記の弗素化水素基は、一つのナフタレン環の複数箇所に結合されていてもよい。
そして、以上のようなこの発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体は、前記のとおり、式（ＩＩ）として表わされるハロゲン化ビナフトール誘導体の置換反応等によって製造することができる。
【００１８】
より具体的に説明すると、たとえばこの発明においては、次式
【００１９】
【化５】
で表わされる（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（化合物１）が提供されるが、このものは、たとえば次式の反応式
【００２１】
【化６】
に沿ってのハロゲン原子の弗素化炭化水素基による置換反応として製造することができる。同様の方法によって、たとえば次式
【００２３】
【化７】
で表わされる（Ｒ）−３，３′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（化合物５）を製造することもできる。
【００２５】
前記の式（ＩＩ）の光学活性なハロゲン化ビナフトール誘導体は、市販品あるいは公知の方法により容易に入手できるものである。この場合、保護膜（Ｒ）は、必要でなければ、−ＯＨ基のままの化合物を出発物質としてもよいことは言うまでもない。置換反応は、以上の方法に限られることなく各種の方法であってよい。
【００２６】
たとえば上記の反応式で表わされる方法においては、メトキシメチル基を保護基（Ｒ）としているが、これは各種のものであってよい。また、出発物質としてのジヨード置換体は、対応するジブロモビナフトールより合成することができる。なお、反応の詳細な例は実施例として説明する。
【００２７】
たとえば以上のような方法により得られるこの発明の光学活性含弗素ビナフトール誘導体は、不斉合成における不斉補助基や不斉配位子として有効に用いられる。より具体的には、この発明によって、光学活性含弗素ビナフトール誘導体と金属とを含有する不斉触媒が提供される。この場合の金属としては、たとえばホウ素；アルミニウム；チタン；ジルコニウム：スカンジウム、イッテルビウム、ランタン等のランタノイド元素；ガリウム；ビスマス；ケイ素；スズ等が考慮される。これらの金属元素は、ハロゲン化物、アルコキシド、錯体等の形態において前記の光学活性含弗素ビナフトール誘導体と溶媒中において混合ないしは反応されることで不斉金属触媒を構成することができる。
【００２８】
この不斉触媒においては、さらに適宜な配位子化合物や活性化合物を含有させてもよい。たとえばアミン類、イミダゾール類、ホスフィン類等である。
このような不斉金属触媒は、たとえばアルドール縮合、ディールズ、アルダー反応、アルキル化、アリル化等の反応によって炭素−炭素結合を形成することによる不斉合成反応等に有効に使用することができる。不斉合成の反応収率、そして光学収率、選択性は極めて大きなものとなる。
【００２９】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの発明の実施の形態について説明する。
【００３０】
【実施例】
＜実施例１＞
前記化合物１としての（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチルを次の反応式に従って合成した。
【００３１】
【化８】
（Ａ）化合物３：（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルの合成
油懸濁状の水素化ナトリウム（６０％；９．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を石油エーテルにより洗浄し、乾燥させたのち無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加える。これを０℃に冷却し、（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（化合物２；１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（可溶量）を滴下する。滴下終了後そのままの温度で１時間攪拌し、クロロメチルメチルエーテル（１７．１ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）を加える。この混合液を室温下、ＴＬＣにより原料である化合物２が確認できなくなるまで攪拌する。少量のメタノールを加え反応を停止し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後塩化メチレンから再結晶すると化合物３がほぼ定量的（１１．７ｇ）に得られる。
【００３３】
（Ｂ）化合物４：（Ｒ）−６，６′−ジヨード−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルの合成
化合物３（８．７５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解させ、これに約１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３２ｍｌ、４９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり滴下する。滴下終了後３０分間攪拌し、これにヨウ素（１２．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。反応溶液を徐々に室温付近にまで昇温しながら約１２時間攪拌する。注意深く水を加え反応を停止させ、同体積の亜硫酸水素ナトリウム１０％水溶液を加えしばらく攪拌する。有機層が黄色透明になったらこれを分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物４が得られる（７．３３ｇ、７１％）。
【００３４】
（Ｃ）化合物１：（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチルの合成
Ｄ．Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎらの方法（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， ５０１４−５０１５、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ８３２−８３４）によりトリフルオロメチル銅試薬を大過剰量調製し、これに化合物４（３６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（注１）を加え、８０℃で１２時間攪拌する。反応混合物にベンゼン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、一昼夜攪拌し分配する。有機層を分離し、さらに水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）により精製し、（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルを得る（２９６．５ｍｇ、９８％）。これを塩化メチレン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃下ＴＬＣにより反応の進行を確認しながら無水塩酸−メタノール溶液を加える。原料が消失したら水と塩化メチレンで稀釈、分配する。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１が得られる（定量的）。
【００３５】
化合物１の物性値は次のとおりである。
【００３６】
【表１】
＜実施例２＞
前記化合物５としての（Ｒ）−３，３′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチルを次の反応式に従って合成した。
【００３８】
【化９】
（Ａ）化合物７：（Ｒ）−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルの合成
油懸濁状の水素化ナトリウム（６０％；１４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を石油エーテルにより洗浄し、乾燥させたのち無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加える。これを０℃に冷却し、（Ｒ）−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル（化合物６；１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（可溶量）を滴下する。滴下終了後そのままの温度で１時間攪拌し、クロロメチルエーテル（２６．６ｍｍｏｌ、３５０ｍｍｏｌ）を加える。この混合液を室温下、ＴＬＣにより原料である化合物６が確認できなくなるまで攪拌する。少量のメタノールを加え反応を停止し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後塩化メチレンから再結晶すると化合物７がほぼ定量的（１３ｇ）に得られる。
【００４０】
（Ｂ）化合物８：（Ｒ）−３，３′−ジヨード−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルの合成
化合物７（６．４８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２００ｍｌ）に溶解させ、これに約１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３３ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。滴下終了後室温下で３時間攪拌し、これを再び０℃に冷却したのちヨウ素（１２．３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のテラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。反応容器を徐々に室温付近にまで昇温しながら約１２時間攪拌する。注意深く水を加え反応を停止させ、同体積の亜硫酸水素ナトリウム１０％水溶液を加えしばらく攪拌する。有機層が黄色透明になったらこれを分離し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで十分に乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物８が得られる（８．７４ｇ、８０％）。
【００４１】
（Ｃ）化合物５：（Ｒ）−３，３′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチルの合成
Ｄ．Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎらの方法（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８５， １０７， ５０１４−５０１５、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ８３２−８３４）によりトリフルオロメチル銅試薬を大過剰量調製し、これに化合物８（３６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌する。反応混合物にベゼン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、一昼夜攪拌し分配する。有機層を分離し、さらに水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）により精製し、（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジ（メトキシメチル）オキシ−１，１′−ビナフチルを得る。これを塩化メチレン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃下ＴＬＣにより反応の進行を確認しながら無水塩酸−メタノール溶液を加える。原料が消失したら水と塩化メチレンで稀釈、分配する。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させたのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物５が得られる。
【００４２】
化合物５の物性値は次のとおりである。
【００４３】
【表２】
＜実施例３＞
実施例１において得られた化合物１：（Ｒ）−６，６′−（α，α，α）−トリフルオロメチル−２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ビナフチル、ジルコニウムとの不斉金属触媒の成分として用い、次の反応式に沿って、触媒的不斉Ｍａｎｎｉｃｈ 型反応を行い、アミノカルボン誘導体を合成した。
【００４５】
【化１０】
すなわち、まず、ジルコニウムテトラ−ｔ−ブトキシド（０．０２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．２５ｍｌ）を化合物１（２３．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）と１−メチルイミダゾール（２．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に加え、室温下で１時間攪拌し、光学活性ジルコニウム触媒の塩化メチレン溶液を調製した。この触媒溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−ベンジリデン−２−ヒドロキシアニリン（４９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−２−メチル−プロペン（５２．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）を加えた。２０時間後飽和重曹水で反応を停止し、有機層を塩化メチレンで抽出した。これを濃縮し、希塩酸／テトラヒドロフラン溶液を加え０℃下１時間攪拌した。再び飽和重曹水で反応を停止させ、常法に従い後処理を施し、前記反応式に示した生成物を得た（７３．０ｍｇ、収率９７％）。得られた生成物を光学活性カラムを装着させた高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ、９１％の（Ｒ）体過剰率であることが明かとなった。
【００４７】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、より高い反応収率と光学収率（選択性）を不斉合成において可能とし、不斉触媒等として有用な、新規な光学活性ビナフトール誘導体と、これを用いた不斉触媒並びに不斉合成法を提供することができる。
Claims (6)
- 次式（Ｉ）
で表わされる光学活性含弗素ビナフトール誘導体。 - Ｒ１およびＲ２の弗素化炭化水素基はパーフルオロアルキル基である請求項１の光学活性含弗素ビナフトール誘導体。
- 請求項１または２の光学活性含弗素ビナフトール誘導体の製造方法であって、次式（ＩＩ）
で表される光学活性ハロゲン化ビナフトール誘導体のハロゲン原子（Ｘ）を弗素化炭化水素基により置換反応させ、次いで保護基（Ｒ）を脱離させることを特徴とする光学活性含弗素ビナフトール誘導体の製造方法。 - 請求項１または２の光学活性含弗素ビナフトール誘導体と金属とを含有することを特徴とする不斉金属触媒。
- 金属は、ホウ素、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ランタノイド元素、ガリウム、ビスマス、ケイ素およびスズの群より選択された少くとも１種の元素である請求項４の不斉金属触媒。
- 請求項４または５の不斉金属触媒を用いることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法。
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