CN103012029B - 一种光活性吡咯或光活性哌啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式Ⅰ所示光活性吡咯或式II所示光活性哌啶的合成方法。包括如下步骤：在联二萘酚衍生手性磷酸作为催化剂和式V所示苯硫氧甲基作为硫源的条件下，式III所示的氨基烯烃经分子内硫胺环化反应即得所述光活性吡咯或光活性哌啶；式Ⅰ、式II和式III中，R均选自下述基团中的任意一种：直链烷基、支链烷基、苯基、烷基取代的苯基、(CH2)mOTBDPS、(CH2)pOAc和萘基，其中TBDPS表示叔丁基二苯基硅基，Ns表示4-硝基苯磺酰基，m和p均为1~6之间的自然数；式Ⅰ和式III中n为1或2；式Ⅰ和式II中，Ph表示苯基。本发明提供的方法，采用硫胺环化的方式，以普通易得的手性酸为催化剂，以不同结构的氨基烯烃为底物，合成光活性吡咯或哌啶；本发明的方法的原料价格低廉，反应条件温和，底物使用范围广，具有较大的工业化潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种光活性吡咯或光活性哌啶的合成方法。
背景技术
光活性吡咯或哌啶是在医药、农业等领域具有重要应用价值的物质，很多药物都是光活性吡咯、哌啶或从它们衍生而来。在有机化学中，光活性吡咯或哌啶可以作为重要的中间体，或者天然产物的重要骨架。
对烯烃的功能化是一项重要的有机转化反应。通过亲电的卤、硫、硒等试剂对烯烃进行活化，形成鎓离子中间体，再与各种亲核试剂反应，可以方便的得到各种功能化的烯烃。这种鎓离子中间体不只具有高的反应活性，还有其他活性中间体所不具备的高立体选择性，并且由于它特殊的三元环骨架和正电性，也给对它进行化学选择、区域选择以及对映选择性控制提供了可能的机会。
随着科学与社会经济发展的需求，对有机合成反应的高效性和高选择性要求逐渐提高，近些年来对各种高活性鎓离子的反应及其机理的研究，尤其是不对称催化反应的研究越来越引起人们的重视。由于鎓离子活性高，不稳定，实现不对称催化反应尤其困难。在卤鎓和硒鎓不对称催化方面近些年先后有了报道。硫鎓方面的通过形成不对称硫翁离子形式同时实现烯烃的分子内硫胺环化制备具有两个手性中心光活性四氢吡咯或哌啶的方法一直未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种光活性吡咯或光活性哌啶的合成方法，该方法是一种底物价格低廉、反应条件温和、操作简便、具有工业化生产潜力的合成光活性吡咯和哌啶的方法。
本发明所提供的式Ⅰ所示光活性吡咯或式II所示光活性哌啶的合成方法，包括如下步骤：
在联二萘酚衍生手性磷酸作为催化剂和式V所示苯硫氧甲基作为硫源的条件下，式III所示的氨基烯烃经分子内硫胺环化反应即得所述光活性吡咯或光活性哌啶；
式Ⅰ 式II 式III 式V
式Ⅰ、式II和式III中，R均选自下述基团中的任意一种：直链烷基、支链烷基、苯基、烷基取代的苯基、(CH2)mOTBDPS、(CH2)pOAc和萘基，其中TBDPS表示叔丁基二苯基硅基，Ns表示4-硝基苯磺酰基，m和p均为1~6之间的自然数，Ac表示乙酰基；式Ⅰ和式III中n为1或2；式Ⅰ和式II中，Ph表示苯基；
其中式III中的波浪线表示该氨基烯烃的立体构型为顺式或反式。
上述的合成方法中，所述直链烷基和支链烷基的碳原子数可为1~9，具体可为甲基、乙基、异丁基、叔丁基、正戊基或正壬基；所述烷基取代的苯基可为苯乙基，m具体可为3，p具体可为3。
上述的合成方法中，所述联二萘酚衍生手性磷酸的结构式如IV所示，
式IV
式IV中，R’选自下述基团中的任意一种：苯基、3,5-三氟甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基、萘基和三苯基硅基；
式IV中的加粗的键表示该化合物的立体构型，该化合物中加粗的键所在的2个苯环均朝向纸面之外。
上述的合成方法中，所述硫氨环化反应可在有机溶剂中进行；
所述有机溶剂选自下述任意一种：二氯甲烷、1,1,1-三氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、环己烷和乙腈。
上述的合成方法中，所述硫氨环化反应的反应温度可为35～70℃，具体可为35℃~50℃、35℃、50℃或70℃，反应时间可为24~72小时，具体可为24小时~36小时、24小时、36小时或72小时。
上述的合成方法中，所述硫源与所述氨基烯烃的摩尔比可为（1～3）：1，具体可为（1.2～2）：1、1.2：1、2：1或3：1，
所述催化剂与所述氨基烯烃的摩尔比可为（1～3）：10，具体可为1：10或3：10。
上述的合成方法中，所述氨基烯烃在由所述硫源、催化剂、氨基烯烃和所述硫胺环化反应的溶剂组成的混合液中的摩尔浓度可为0.001～0.1mol/L，如0.02mol/L~0.05mol/L、0.02mol/L或0.05mol/L。
上述的合成方法中，所述方法还可包括对所述光活性吡咯或光活性哌啶进行柱层析的步骤。
上述的合成方法中，所述柱层析的洗脱剂可为石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物；
所述石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比可为（10~40）：1：1。
本发明提供的方法，采用采用硫胺环化的方式，以普通易得的手性酸为催化剂，以不同结构的氨基烯烃为底物，合成光活性吡咯或哌啶；本发明的方法的原料价格低廉，反应条件温和，底物使用范围广，具有较大的工业化潜力。
附图说明
图1为本发明合成光活性吡咯和哌啶的合成路线图。
图2为(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)己基]吡咯的合成路线图。
图3为(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)乙基]吡咯的合成路线图。
图4为(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)丙基]吡咯的合成路线图。
图5为(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)癸基]吡咯的合成路线图。
图6为(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)苄乙基]吡咯的合成路线图。
图7为(R)-2-[(R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯的合成路线图。
图8为(R)-2-[(R)-4-(乙酰氧基)-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯的合成路线图。
图9为(R)-2-[(R)-3-甲基-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯的合成路线图
图10为(R)-2-[(R)-2,2-甲基-1-(苯硫基)丙基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯的合成路线图。
图11为(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)丙基]哌啶的合成路线图。
图12为(2R,3S)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-苯基-3-(苯硫基)哌啶的合成路线图。
图13为(2R,3S)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-(1-萘基)-3-(苯硫基)哌啶的合成路线图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的苯硫氧甲基的制备方法如下：将一个干燥的250mL三口瓶抽真空通氮气三次，后加入乙醚80mL，三乙胺（55mmol,5.57g）和甲醇（55mmol，1.76g），放入0℃中冷却，后慢慢滴加苯硫氯（50mmol，7.23g），滴加过程中产生大量的白色固体，放于室温中搅拌30分钟后，用硅藻土将白色固体滤去，用乙醚洗涤，将滤液旋干后减压蒸馏，得到9.11g浅黄色液体，产率65%。
本发明合成吡咯或哌啶的合成路线图如图1所示。
实施例1、合成(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)己基]吡咯（见结构式Ⅰ-a）
式Ⅰ-a 式III-a 式IV-a 式V-a
TRIP表示2,4,6-三异丙基苯基，合成路线图如图2所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-a所示，0.3mmol，0.102g），手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入35℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=50/1/0至20/1/1，v/v），得到0.108g黄色固体(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)己基]吡咯（式Ⅰ-a所示），对映体过量（测HPLC所得数值）86%。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为95：5的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：256nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.8Hz,2H),7.60-7.49(m,4H),7.46-7.33(m,3H),3.89(dt,J=11.6,3.2Hz,1H)3.58-3.44(m,2H),3.25-3.16(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.90-1.65(m,4H),1.58-1.45(m,1H),1.45-1.20(m,6H),0.93(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,142.1,135.2,132.2,129.4,128.9,127.3,124.3,62.5,52.1,51.4,31.9,27.7,27.4,26.8,24.6,22.8,14.3.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例2、合成(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)乙基]吡咯（见结构式Ⅰ-b）
式Ⅰ-b 式III-b
合成路线图如图3所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-b所示，0.3mmol，0.085g），手性酸（式IV-a所示，0.09mmol，0.068g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入35℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至20/1/1，v/v），得到0.092g白色固体(R)-1-(4-苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)乙基]吡咯（式Ⅰ-b所示）收率：78%，对映体过量（测HPLC所得数值）78%。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为90：10的混合溶剂，流速：1.0mL/min,吸收波长：256nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.56-7.49(m,2H),7.45-7.33(m,3H),4.12-4.02(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.47-1.33(m,1H),1.30(d,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,142.1,134.6,132.3,129.4,128.9,127.5,124.3,62.1,51.1,45.8,26.0,24.7,13.3
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例3、合成(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)丙基]吡咯（见结构式Ⅰ-c）
式Ⅰ-c 式III-c
合成路线图如图4所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-c所示，0.3mmol，0.090g），手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.6mmol，0.085g）。将反应器放入35℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至20/1/1，v/v），得到0.100g淡黄色固体(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)丙基]吡咯（式Ⅰ-c所示），收率：82%，对映体过量（测HPLC所得数值）86%。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为90：10的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：252nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.63-7.48(m,4H),7.45-7.32(m,3H),3.84-3.74(m,1H),3.59-3.44(m,2H),3.27-3.15(m,1H),2.07-1.88(m,2H),1.83-1.62(m,2H),1.42-1.24(m,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,142.1,135.2,132.2，129.4，128.8，127.2，124.3,62.6,54.3，51.3,26.8，24.5，20.8,12.9.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例4、合成(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)癸基]吡咯（见结构式Ⅰ-d）
式Ⅰ-d 式III-d
合成路线图如图5所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-d所示，0.3mmol，0.119g），手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.9mmol，0.128g）。将反应器放入35℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至20/1/1，v/v），得到0.120g黄色固体(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)癸基]吡咯（式Ⅰ-d所示），收率：79%，对映体过量（测HPLC所得数值）85%。
HPLC条件：手性IC-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为95：5的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：256nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.60-7.50(m,4H),7.45-7.33(m,3H),3.95-3.83(m,1H),3.58-3.43(m,2H),3.27-3.16(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.90-1.64(m,4H),1.58-1.20(m,15H),0.89(t,J=6.8Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,142.1,135.2,132.2,129.4,128.9,127.3,124.3,62.5,52.1,51.4,32.1,29.7,29.5,28.0,27.5,26.7,24.5,22.9,14.3.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例5、合成(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)苄乙基]吡咯（见结构式Ⅰ-e）
式Ⅰ-e 式III-e
合成路线图如图6所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-e所示，0.3mmol，0.112g），手性酸（式IV-所示，0.03mmol，0.023g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入35℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至20/1/1，v/v），得到0.093g白色固体(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)苄乙基]吡咯（式Ⅰ-e所示），收率：64%，对映体过量（测HPLC所得数值）83%。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为90：10的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：252nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.58-7.49(m,4H),7.45-7.37(m,3H),7.33(t,J=7.2Hz,2H),7.29-7.20(m,3H),3.92(dt,J=11.6,3.2Hz,1H),3.58-3.43(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.87-2.75(m,1H),2.27-2.13(m,1H),2.07-1.91(m,1H),1.80-1.67(m,2H),1.66-1.52(m,1H),1.40-1.24(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,142.1,141.7,134.9,132.2,129.4,128.9,128.73,128.67,127.4,126.3,124.3,62.5,51.8,51.3,34.2,29.6,26.8,24.5.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例6、合成(R)-2-[(R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯（见结构式Ⅰ-f）
式Ⅰ-f 式III-f
合成路线图如图7所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-f所示，0.3mmol，0.170g），手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入50℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至10/1/1，v/v），得到0.155g白色固体(R)-2-[(R)-4-(叔丁基二苯基硅氧基)-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-苯磺酰基)吡咯（式Ⅰ-f所示），收率：77%，对映体过量（测HPLC所得数值）83%。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为95：5的混合溶剂，流速：1.0mL/min,吸收波长：258nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.74-7.66(m,4H),7.60-7.50(m,4H),7.48-7.34(m,9H),3.92-3.83(m,1H),3.78(t,J=6.0Hz,2H)3.57-3.44(m,2H),3.26-3.14(m,1H),2.13-1.92(m,3H),1.83-1.62(m,3H),1.45-1.20(m,2H),1.08(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,142.2,135.83,135.81,135.1,134.2,132.3,129.8,129.4,128.9,127.9,127.4,124.3,63.8,62.5,52.3,51.3,31.3,27.1,26.7,24.5,24.2,19.5.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例7、合成(R)-2-[(R)-4-(乙酰氧基)-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯（见结构式Ⅰ-g）
式Ⅰ-g 式Ⅱ-g
合成路线图如图8所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-g所示，0.3mmol，0.111g），手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入50℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至0/0/1，v/v），得到0.092g淡黄色固体(R)-2-[(R)-4-(乙酰氧基)-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯（式Ⅰ-g所示），收率：64%，对映体过量（测HPLC所得数值）80%。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为90：10的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：230nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.8Hz,2H),7.59-7.51(m,4H),7.46-7.36(m,3H),4.17(t,J=6.0Hz,2H),3.94-3.85(m,1H),3.60-3.44(m,2H),3.25-3.15(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.09(s,3H),2.05-1.68(m,5H),1.44-1.29(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.4,150.2,141.8,134.7,132.4,129.4,128.9,127.5,124.3,64.2,62.4,51.8,51.4,27.1,26.7,24.4,24.1,21.2.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例8、合成(R)-2-[(R)-3-甲基-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯（见结构式Ⅰ-h）
式Ⅰ-h 式III-h
合成路线图如图9所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-h所示，0.3mmol，0.098g），手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入50℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至20/1/1，v/v），得到0.099g淡黄色固体(R)-2-[(R)-3-甲基-1-(苯硫基)丁基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯（式Ⅰ-h所示），收率：76%，对映体过量（测HPLC所得数值）85%。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为95：5的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：258nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.58-7.51(m，4H)，7.45-7.34(m,3H),4.00(dt,J=11.6,3.2Hz,1H),3.57-3.43(m,2H),3.24-3.14(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.81-1.65(m,2H),1.62-1.53(m,1H),1.39-1.25(m,2H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,142.1,135.1,132.3,129.4,128.9,127.3,124.3,62.4,51.5,49.9,36.2,26.7,25.8,24.5,24.2,21.5.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例9、合成(R)-2-[(R)-2,2-二甲基-1-(苯硫基)丙基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯（见结构式Ⅰ-i）
式Ⅰ-i 式III-i
合成路线图如图10所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-i所示，0.3mmol，0.098g），手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），15.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入50℃的油浴中，反应36小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至20/1/1，v/v），得到0.080g黄色固体(R)-2-[(R)-2,2-二甲基-1-(苯硫基)丙基]-1-(4-硝基苯磺酰基)吡咯（式Ⅰ-i所示），收率：62%，对映体过量（测HPLC所得数值）85%。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为95：5的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：256nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d，J=8.0Hz,2H)，7.51(d，J=6.8Hz,2H),7.42-7.28（m,3H）,3.95-3.83(m,1H),3.57-3.44(m,1H),3.32-3.13(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.37-1.17(m,1H),1.26(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.1,143.0,137.0,132.6,129.3,128.9,127.2,124.2,65.4,63.4,50.3,35.9,30.7,29.7,24.2.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例10、合成(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)丙基]哌啶（见结构式Ⅰ-j）
式Ⅰ-j 式III-j
合成路线图如图11所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-j所示，0.3mmol，0.094g)，手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），6.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入70℃的油浴中，反应24小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至10/1/1，v/v），得到0.108g黄色固体(R)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-[(R)-1-(苯硫基)丙基]哌啶（式Ⅰ-j所示），收率：85%，对映体过量（测HPLC所得数值）71%。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为90：10的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：256nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.8Hz,2H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.32(m,2H),7.31-7.20(m,3H),4.13-4.03(m,1H),3.74(dd,J=14.8,4.4Hz,1H),3.63-3.53(m,1H),3.08-2.95(m,1H),1.85-1.30(m,8H),1.05(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.9,147.1,135.5,132.5,129.2,128.7,127.3,124.3,55.9,51.3,42.0,25.7,24.3,23.8,18.8,9.8.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例11、合成(2R,3S)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-苯基-3-(苯硫基)哌啶（见结构式II-k）
式II-k 式III-k
合成路线图如图12所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-k所示，0.3mmol，0.104g），手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），6.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入50℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至20/1/1至10/1/0，v/v），得到0.068g黄色粘稠(2R,3S)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-苯基-3-(苯硫基)哌啶（式II-k所示），收率：50%，对映体过量（测HPLC所得数值）44%。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为90：10的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：256nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=8.8Hz,2H),8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.47-7.16(m,10H),5.39(s,1H),3.99-3.81(m,2H),3.38-3.22(m,1H),1.95-1.76(m,3H),1.54-1.42(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.0,146.6,138.2,134.8,132.1,129.6,129.1,128.9,127.9,127.8,126.9,124.1,60.8,49.4,42.5,24.1,20.1.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
实施例12、合成(2R,3S)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-(1-萘基)-3-(苯硫基)哌啶（见结构式II-l）
式II-l 式III-l
Naphth表示萘基，合成路线图如图13所示。
向反应器中依次加入氨基烯烃（式III-l所示，0.3mmol，0.119g)，手性酸（式IV-a所示，0.03mmol，0.023g），6.0mL1,1,1-三氯乙烷和苯硫氧甲基（式V-a所示，0.36mmol，0.051g）。将反应器放入50℃的油浴中，反应72小时后向反应器中加入三乙胺（0.6mL）淬灭反应，将反应器从油浴取出，旋干后柱层析（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=40/1/2至20/1/1，v/v），得到0.094g黄色粘稠(2R,3S)-1-(4-硝基苯磺酰基)-2-(1-萘基)-3-(苯硫基)哌啶（式II-k所示），收率：62%，对映体过量（测HPLC所得数值）55%。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为90：10的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：230nm。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.80-7.72(m,3H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.46-7.33(m,4H),7.33-7.20(m,3H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),5.98(s,1H),4.15-4.03(m,1H),3.86-3.70(m,2H),2.24-2.07(m,1H),1.92-1.62(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.7,145.9,134.9,134.8,134.1,133.7,130.5,129.6,129.3,128.8,128.7,128.5,127.0,126.0,125.0,124.6,123.8,122.7,58.4,50.3,44.5,24.2,20.4.
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示光活性吡咯或式II所示光活性哌啶的合成方法，包括如下步骤：
在如IV所示联二萘酚衍生手性磷酸作为催化剂和式V所示苯硫氧甲基作为硫源的条件下，式III所示的氨基烯烃经分子内硫氨环化反应即得所述光活性吡咯或光活性哌啶；
所述硫氨环化反应在有机溶剂中进行；
所述有机溶剂选自下述任意一种：二氯甲烷、1,1,1-三氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、环己烷和乙腈；
式Ⅰ、式II和式III中，R均选自下述基团中的任意一种：碳原子数为1～9的直链烷基、碳原子数为1～9的支链烷基、苯基、苯乙基、(CH2)3OTBDPS、(CH2)3OAc和萘基，其中TBDPS表示叔丁基二苯基硅基，Ns表示4-硝基苯磺酰基，m和p均为1～6之间的自然数，Ac表示乙酰基；式Ⅰ和式II中，Ph表示苯基；
式IV中，R’为2,4,6-三异丙基苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述硫氨环化反应的反应温度为35～70℃，反应时间为24～72小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述硫源与所述氨基烯烃的摩尔比为(1～3)：1，
所述催化剂与所述氨基烯烃的摩尔比为(1～3)：10。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述氨基烯烃在由所述硫源、催化剂、氨基烯烃和所述硫氨环化反应的溶剂组成的混合液中的摩尔浓度为0.001～0.1mol/L。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述方法还包括对所述光活性吡咯或光活性哌啶进行柱层析的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述柱层析的洗脱剂为石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物；
所述石油醚、所述二氯甲烷和所述乙酸乙酯的体积比为(10～40)：1：1。
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