KR20130041792A - 아실옥시피라논 화합물의 제조방법, 알킨 화합물의 제조방법 및 디하이드로푸란 화합물의 제조방법 - Google Patents

아실옥시피라논 화합물의 제조방법, 알킨 화합물의 제조방법 및 디하이드로푸란 화합물의 제조방법 Download PDF

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아키코 야마자키
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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

식 (I) 로 표시되는 하이드록시피라논에, 함수 유기 용매 중 아실화제 및 가수분해 효소를 작용시켜, 식 (II) (식 중, R1 은 아실기를 나타낸다.) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물을 제조하고, 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물에 식 (III) (식 중, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타내고, M 은 알칼리 금속 원자, 알루미늄 또는 모노할로겐화마그네슘을 나타낸다.) 으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물 및 배위성 첨가물을 작용시켜 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물을 제조하고, 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물을 산가수분해함으로써 식 (V) 로 표시되는 디하이드로푸란 화합물을 제조한다.

Description

아실옥시피라논 화합물의 제조방법, 알킨 화합물의 제조방법 및 디하이드로푸란 화합물의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING ACYLOXYPYRANONE COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING ALKYNE COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING DIHYDROFURAN COMPOUND}
본 발명은 아실옥시피라논 화합물의 제조방법, 알킨 화합물의 제조방법 및 디하이드로푸란 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 특히, 6-하이드록시-2H-피란-3(6H)-온 (하이드록시피라논) 을 출발 원료로 한 4'-에티닐-2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘 (4'-에티닐 d4T) 의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
4'-에티닐-2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘 (이하, 4'-에티닐 d4T 로 칭함) 은 후천성 면역 부전 증후군 (에이즈, AIDS) 약의 성분으로서 기대되고 있는 화합물이다 (예를 들어, 특허문헌 1 및 특허문헌 2 참조). 그러나, 4'-에티닐 d4T 를 제조함에 있어서는, 종래의 합성 방법 (특허문헌 1 및 비특허문헌 1 을 참조) 에서는 합성 단계수가 많고, 생산 비용이 높아, 대량 생산에 적합하지 않다는 문제가 있었다.
한편, 푸르푸릴알코올 또는 레보글루코세논을 출발 원료로 하여 비교적 짧은 단계수로 4'-에티닐 d4T 를 제조하는 방법이 개시되어 있다 (예를 들어 특허문헌 2). 그러나 상기 제조방법은 이하의 이유에 의해, 생산 비용이 높다는 문제점이 완전히 해결되었다고는 단언할 수 없었다.
1) 가수분해 효소에 의한 아세틸옥시피라논의 속도론적 광학 분할법이 개시되어 있지만, 이 방법은 라세미체의 아세틸옥시피라논 중 한쪽의 거울상 이성체만을 가수분해하여 제거하는 것이다. 따라서 수율은 최대라도 50 % 가 되어 버린다. 한편, 하이드록시피라논을 원료로서 이용하여 반응계 내에서 라세미화 반응을 진행시키면서 광학 활성 아세틸옥시피라논을 합성하는 동적 속도론 분할법의 시도도 이루어지고 있다 (예를 들어 비특허문헌 2). 이 경우, 수율은 최대 100 % 가 될 수 있다. 그러나 원하는 거울상 이성체를 제공하는 리파아제 (칸디다ㆍ실린드라세아 또는 칸디다ㆍ루고사) 를 이용한 반응은 반응 속도가 매우 작고, 게다가 「미지의 이유에 의해 재현성이 부족하다」 고 기재되어 있어, 대량 생산에 적합한 방법이라고는 할 수 없다.
2) 아세틸옥시피라논에 아세틸렌 유기 금속 화합물을 작용시켜 알킨 화합물을 합성하는 방법이 개시되어 있지만, 이 방법은 아세틸기에 대하여 트랜스측에 아세틸렌이 부가된 알킨 화합물뿐만 아니라, 시스측에 아세틸렌이 부가된 디아스테레오머를 많이 얻을 수 있다. 이 디아스테레오머에서는, 목적으로 하는 4'-에티닐 d4T 가 아니라 4'-에티닐 d4T 의 거울상 이성체가 된다. 또한, 특허문헌 2 에는 알킨 화합물과 디아스테레오머의 생성비에 관한 기술이 없다.
3) 알킨 화합물에 가수분해 효소를 작용시켜 디하이드로푸란 화합물을 합성하는 방법이 개시되어 있고, 이 공정은 조물 (粗物) 수율로서 90 % 정도로 기술되어 있지만, 이것은 반응 부생성물이나 디아스테레오머, 반응 시제 잔사를 포함하고 있기 때문이며, 실제 수율은 낮다.
따라서 4'-에티닐 d4T 및 그 중간체인 디하이드로푸란 화합물을 저가로 대량 제조하는 방법이 여전히 강하게 요구되고 있다.
일본 공개특허공보 2006-528972호 국제공개 제2009-084655호 팜플렛
Maddaford, et al., Synthesis, 2007, No. 9, p. 1378-1384 테트라헤드론ㆍ레터즈, 38 권, 1655 페이지, 1997 년
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 4'-에티닐 d4T 를 보다 간단하게 저비용으로 대량으로 제조하기 위한 아실옥시피라논 화합물의 제조방법, 알킨 화합물의 제조방법 및 디하이드로푸란 화합물의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 실시했다. 그 결과, 하이드록시피라논을 출발 원료로 하고, 특정한 중간체 화합물 (후술하는 식 (V) 로 표시되는 화합물) 을 거쳐 4'-에티닐 d4T 를 제조하는 방법이라면, 상기 과제를 해결할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(1) 하기 식 (I) :
[화학식 1]
Figure pct00001
로 표시되는 하이드록시피라논에, 함수 유기 용매 중 아실화제 및 가수분해 효소를 작용시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (II) :
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R1 은 아실기를 나타낸다.)
로 표시되는 아실옥시피라논 화합물의 제조방법.
(2) 상기 (1) 에 기재하는 제조방법에 의해 제조된 상기 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물에, 하기 식 (III) :
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타내고, M 은 알칼리 금속 원자, 알루미늄 또는 모노할로겐화마그네슘을 나타낸다.)
으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물 및 배위성 첨가물을 작용시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (IV) :
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R1 은 아실기를 나타내고, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타낸다.)
로 표시되는 알킨 화합물의 제조방법.
(3) 상기 (2) 에 기재하는 제조방법에 의해 제조된 상기 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물을, 산 또는 가수분해 효소의 존재하에서 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (V) :
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R2 는 상기 식 (IV) 와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 디하이드로푸란 화합물의 제조방법.
(4) 하기 식 (II) :
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R1 은 아실기를 나타낸다.)
로 표시되는 아실옥시피라논 화합물에 하기 식 (III) :
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타내고, M 은 알칼리 금속 원자, 알루미늄 또는 모노할로겐화마그네슘을 나타낸다.)
으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물 및 배위성 첨가물을 작용시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (IV) :
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, R1 은 아실기를 나타내고, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타낸다.)
로 표시되는 알킨 화합물의 제조방법.
(5) 하기 식 (IV) :
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, R1 은 아실기를 나타내고, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타낸다.)
로 표시되는 알킨 화합물을, 산 또는 가수분해 효소의 존재하에서 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (V) :
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, R2 는 상기 식 (IV) 와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 표시되는 디하이드로푸란 화합물의 제조방법.
(6) R1 의 아실기가 벤조일기이고, 아실화제가 벤조산, 무수 벤조산 또는 벤조산에스테르인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 아실옥시피라논 화합물의 제조방법.
(7) 상기 배위성 첨가물이 아민 화합물인 것을 특징으로 하는 상기 (2) 에 기재된 알킨 화합물의 제조방법.
(8) 상기 가수분해 효소가 칸디다ㆍ루고사 유래의 리파아제인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 아실옥시피라논 화합물의 제조방법.
(9) 상기 함수 유기 용매가 100 ppm 부터 8,000 ppm 까지의 범위에서 수분을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 아실옥시피라논 화합물의 제조방법.
본 발명에 의하면, 4'-에티닐 d4T 의 중간체인 아실옥시피라논 화합물, 알킨 화합물 및 디하이드로푸란 화합물을, 보다 간단하게 저비용으로, 게다가 대량으로 제조할 수 있기 때문에, 4'-에티닐 d4T 를 종래의 방법에 비하여 보다 간단하게 저비용으로, 게다가 대량으로 제조할 수 있는 방법을 제공할 수 있다. 4'-에티닐 d4T 는 HIV 감염증 치료에 효과적인 약제의 유효 성분이 될 수 있는 것이기 때문에, 당해 약제에 의한 치료의 실용화를 달성하기 위해, 본 발명의 제조방법은 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 범위는 이러한 설명에 구속되지는 않고, 이하의 예시 이외에 관해서도, 본 발명의 취지를 손상하지 않는 범위에서 적절하게 변경하여 실시할 수 있다. 또, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 간행물, 예를 들어 선행기술문헌 및 공개공보, 특허공보 그 밖의 특허문헌은 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
1. 상기 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물의 합성
상기 식 (I) 로 표시되는 하이드록시피라논에, 함수 유기 용매 중 아실화제 및 가수분해 효소를 작용시킴으로써 상기 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물을 제조할 수 있다.
원료인 상기 식 (I) 로 표시되는 하이드록시피라논은 예를 들어 테트라헤드론 56 권, 8953 페이지, 2000 년에 기재된 방법에 의해, 푸르푸릴알코올로부터 2 단계로 합성할 수 있다.
본 반응은 하이드록시피라논을 유기 용매에 용해 또는 분산시킨 상태로 실시한다.
하이드록시피라논은 반응계 내에 있어서 라세미화 반응이 동시 병행적으로 진행되고 있다. 이 때문에 하이드록시피라논은 라세미체라 하더라도 한쪽의 거울상 이성체라 하더라도 원료로서 사용할 수 있고, 원리적으로 생성물인 아실옥시피라논 화합물의 수율이 50 % 를 초과하는 것이 가능해진다.
여기서 사용할 수 있는 유기 용매는 헥산, 헵탄 등 알칸류, 시클로헥산 등의 시클로알칸류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족류, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산비닐, 벤조산비닐 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 염화메틸렌 등의 할로알칸류를 들 수 있지만, 반응 속도 및 광학 선택성의 관점에서 방향족류, 에테르류, 알칸류, 할로알칸류, 에스테르류가 바람직하고, 그 중에서도 톨루엔, 디이소프로필에테르, 시클로헥산, 염화메틸렌, 아세트산비닐이 바람직하다.
유기 용매는 적절한 수분을 함유하고 있는 것을 사용함으로써 본 반응의 속도 및 재현성이 비약적으로 향상된다. 유기 용매 중의 수분량에 관해서 바람직하게는 100 ppm 부터 8,000 ppm 까지의 범위이고, 더욱 바람직하게는 190 ppm 부터 4,000 ppm 까지의 범위이다. 또한, 수분량이 지나치게 적으면 충분한 효과를 얻을 수 없어 바람직하지 않다. 또, 반응성의 저하나 역반응의 진행을 억제한다는 관점에서는, 8,000 ppm 을 초과하지 않는 범위가 바람직하다. 적절한 수분을 함유하는 유기 용매의 조제 방법에 관해 설명하면, 시판하는 용매에 적량의 물을 첨가하여 혼합하여 조제할 수도 있고, 보다 간편하게는 시판하는 용매에 과잉량의 물을 첨가하고, 잘 교반하여 정치 분액시켜 수층을 제거함으로써 조제할 수도 있다.
본 반응에서 이용되는 아실화제는 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 무수 부티르산, 무수 이소부티르산, 무수 피발산, 무수 헥산산, 무수 헵탄산, 무수 벤조산 등의 산무수물류, 아세트산비닐, 부티르산비닐, 피발산비닐, 벤조산비닐 등의 비닐에스테르류, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산이소프로필, 이소부티르산에틸, 벤조산에틸 등의 알킬에스테르류, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 헥산산, 헵탄산, 벤조산 등의 카르복실산류를 이용할 수 있다. 그 중에서도 산무수물류 및 비닐에스테르류가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 아세트산무수물, 아세트산비닐, 무수 벤조산, 벤조산비닐, 피발산비닐이다. 따라서, 본 발명에서의 아실기 R1 로는, 상기 아실화제 유래의 아실기, 즉, 아세틸기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, t-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, n-헥실카르보닐기, 벤조일기 등을 구체예로서 들 수 있다. 아실화제는 통상 기질인 하이드록시피라논 1 몰당량에 대하여 1 몰당량 이상 이용하면 되고, 비닐에스테르류 등의 오일형 화합물의 경우는 용매로서 다량으로 이용해도 된다.
본 반응에서 이용되는 가수분해 효소는 원하는 입체, 즉, (R) 체의 아실옥시피라논 화합물인 상기 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물을 부여하는 효소라면 모두 사용할 수 있지만, 바람직하게는 칸디다ㆍ실린드라세아 또는 칸디다ㆍ루고사 유래의 리파아제를 사용할 수 있다. 리파아제는 정제된 것이라도, 적당한 희석제 (예를 들어 유당 등) 가 첨가된 제제라도 사용할 수 있다. 또 적절한 담체에 고정화한 상태로 이용할 수도 있다. 가수분해 효소의 사용량은 하이드록시피라논 100 중량부에 대하여 10 중량부 내지 0.01 중량부의 범위에서 사용할 수 있고, 비용과 반응 속도의 관점에서 5 중량부 내지 0.5 중량부 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 가수분해 효소는 흡습시키고 나서 이용하면 보다 바람직하다. 흡습시키는 방법은, 예를 들어, 가수분해 효소를 습도 50 % ～ 80 % 의 공기 중에 12 시간 정도 방치시키는 방법을 이용할 수 있다.
본 반응에는 염기를 첨가제로서 첨가하여 반응을 가속시킬 수 있다. 여기서 이용할 수 있는 염기는 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등의 알킬아민류 또는 피리딘, 2,6-루티딘 등의 피리딘류를 들 수 있다. 첨가하는 양으로는, 하이드록시피라논 100 몰당량에 대하여 0.01 몰당량 내지 10 몰당량의 범위이고, 더욱 바람직하게는 0.1 몰당량 내지 1 몰당량의 범위이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 20 ℃ 내지 40 ℃ 이다.
반응 종료 후에는, 공지된 수법에 의해, 유기층의 추출, 세정, 농축 (감압 농축) 및 정제 (칼럼 정제, 실리카겔 여과, 재결정 등) 함으로써, 아실옥시피라논 화합물 중 (R) 체의 거울상 이성체, 즉 상기 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물이 우선하여, 예를 들어 75 % 이상, 나아가 90 % 이상의 광학 순도로 얻어진다. 또, 상기 제조방법에서는 반응 속도도 매우 빠르다.
2. 상기 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물의 합성
상기 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물에 상기 식 (III) 으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물 및 배위성 첨가물을 작용시킴으로써, 상기 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 (III) 으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물은, 예를 들어, 트리메틸실릴아세틸렌, 트리에틸실릴아세틸렌, t-부틸디메틸실릴아세틸렌, 트리페닐실릴아세틸렌 등의 3 치환 실릴아세틸렌과 염기를 작용시킴으로써 조제할 수 있다.
본 발명에서의 3 치환 실릴기로는, C1-4 알킬기와 페닐기에서 선택되는 동일 또는 상이한 3 개의 치환기가 치환된 실릴기를 들 수 있고, 예를 들어, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 트리페닐실릴기 등을 들 수 있다.
염기로는 노르말부틸리튬 등의 알킬 금속류, 수소화나트륨 등의 수소화 금속류, tert-부틸옥시칼륨 등의 알콕시 금속류, 리튬헥사메틸디실라지드, 리튬디이소프로필아미드 등의 금속 아미드류를 들 수 있다. 또한, 이 염기를 구성하는 알칼리 금속이 상기 식 (III) 으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물의 M 이 된다. 염기로서 금속 아미드류를 사용한 경우, 암모늄 아니온이 배위성 첨가물로서 작용하기 때문에 새롭게 배위성 첨가물을 첨가하지 않아도 되므로 보다 바람직하다.
배위성 첨가물은 리튬 이온 등, 상기 식 (III) 으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물을 구성하는 알칼리 금속 원자 M 의 이온에 배위하는 것이면 되지만, 예를 들어, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리페닐아민, 디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민 화합물, 비스(트리메틸실릴)아민 등의 실릴아민 화합물, 트리페닐아민 등의 아릴아민 화합물, 에틸렌디아민, 테트라메틸에틸렌디아민 등의 알킬디아민 화합물, 퀴누클리딘, 헥사메틸렌테트라민 등의 고리형 아민 화합물, 헥사메틸인산트리아미드 등을 들 수 있다. 본 반응은 상기 배위성 첨가물을 아세틸렌 유기 금속 화합물과 공존시켜 작용시켜 실시함으로써, 아실옥시피라논 화합물에 대한 아세틸렌 유기 금속 화합물의 공격의 선택성이 비약적으로 향상되어, 그 결과 알킨 화합물의 수율이 높아진다.
반응 온도는 바람직하게는 -80 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 -70 ℃ 내지 10 ℃ 이다.
반응 종료 후에는, 공지된 수법에 의해, 유기층의 추출, 세정, 농축 (감압 농축) 및 정제 (칼럼 정제, 실리카겔 여과, 재결정 등) 할 수 있다.
이 제조법에 의하면, 원하는 입체, 즉, 상기 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물을, 그 디아스테레오머보다 현저하게 우선하여 얻어진다.
3. 상기 식 (V) 로 표시되는 디하이드로푸란 화합물의 합성
상기 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물을, 용매 중, 산과 물, 또는 가수분해 효소와 물을 작용시킴으로써 가수분해시켜, 상기 식 (V) 로 표시되는 디하이드로푸란 화합물을 합성할 수 있다.
반응은, 반응에 이용하는 각 시제의 분산ㆍ혼합을 포함하여 반응을 원활하게 진행시키기 위해, 용매로 희석하여 실시하는 것이 바람직하다. 반응에 이용하는 용매로는, 본 반응에 불활성인 용매라면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 디에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시메탄, 디에톡시메탄, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 에틸렌글리콜디부틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디부틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산, 아니솔 등의 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 2-펜타논, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 헵탄, 옥탄, 데칸 등의 지방족 탄화수소류, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 테트라클로로에틸렌 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, p-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 테트라하이드로나프탈린 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 1,3-디메틸이미다졸리디논, N,N,N',N'-테트라메틸요소 등의 요소류, 피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 5-에틸-2-피콜린 등의 피리딘류를 들 수 있다. 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
물은 알킨 화합물 100 중량부에 대하여 100 내지 0.1 중량부 이용하면 되고, 더욱 바람직하게는 10 내지 0.5 중량부 이용하면 된다.
산으로는, 예를 들어, 염산, 황산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있다.
가수분해 효소는 리파아제, 에스테라아제, 프로테아제, 글리코시다아제 등 중 목적으로 하는 알킨 화합물을 가수분해할 수 있는 것은 모두 이용할 수 있지만, 바람직하게는 리파아제를 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 Burkholderia cepacia, 칸디다ㆍ실린드라세아 또는 칸디다ㆍ루고사 유래의 리파아제를 사용할 수 있다. 리파아제는 정제된 것이라도, 적당한 희석제 (예를 들어 유당 등) 가 첨가된 제제라도 사용할 수 있다. 또 적절한 담체에 고정화한 상태로 이용할 수도 있다. 가수분해 효소의 사용량은 알킨 화합물 100 중량부에 대하여 10 중량부 내지 0.01 중량부의 범위에서 사용할 수 있고, 비용과 반응 속도의 관점에서 1 중량부 내지 0.1 중량부 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
이상 설명한 바와 같이, 하기 일련의 반응에 의해, 6-하이드록시-2H-피란-3(6H)-온 (즉, 상기 식 (I) 로 표시되는 하이드록시피라논) 을 출발 원료로 하여, 4'-에티닐 d4T 의 중간체를 제조할 수 있다.
[화학식 11]
Figure pct00011
본 발명에 의해 합성한 디하이드로푸란 화합물을 이용하여, 예를 들어 국제공개 제2009-084655호 팜플렛에 기재된 방법 등, 공지된 방법에 따라서 4'-에티닐 d4T 를 합성할 수 있다. 아실옥시피라논 화합물, 알킨 화합물 및 디하이드로푸란 화합물을 종래의 방법에 비하여 간단하게 저비용으로 대량으로 제조할 수 있기 때문에, 이들 화합물로부터 4'-에티닐 d4T 를 간단하게 저비용으로 대량으로 제조할 수 있다.
실시예
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 1H-NMR 및 LC 는 이하의 기기 및 조건으로 측정했다. 또, NMR 은 핵자기 공명 스펙트럼, LC 는 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
[1] 1H-NMR
기종 : JNM-ECP300 (JEOL 제조) (300 ㎒)
측정 용매 : CDCl3
[2] LC
LC 조건예 1 : 반응 전화율 및 정량 분석, 그리고 (2R,5R)-2-아실옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 목적물/목적물의 디아스테레오머비의 분석 조건
ㆍLC : Agilent 1100
ㆍColumn : Capcellpak C18 MGII 4.6*100 ㎜ 3 ㎛
ㆍOven Temp : 40 ℃
ㆍEluent : CH3CN, H2O
CH3CN = 20 %(0 min.) → 80 %(15 min.) → 80 %(10 min.)
ㆍFlow rate : 1.2 ㎖ /min.
ㆍDetector : UV 195 ㎚
LC 조건예 2 : (R)-2-아실옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온의 광학 순도 분석 조건
ㆍLC : 시마즈 제작소 LC-10A
ㆍColumn : Capcellpak C18 MGII 4.6*100 ㎜ 3 ㎛+Chiralpak AD-RH 4.6*150 ㎜
ㆍOven Temp : 40 ℃
ㆍEluent : CH3CN, H2O
CH3CN = 10 %(0 min.) → 80 %(20 min.) → 80 %(10 min.)
ㆍFlow rate : 1.0 ㎖ /min.
ㆍDetector : UV 195 ㎚
또, 수율은 미리 검량선을 작성하여 HPLC 에 의해 정량하여 구한 정량 수율이다. 예를 들어, 아실옥시피라논 화합물의 수율의 경우는, 아실옥시피라논 화합물의 3 종류의 농도의 아세토니트릴 용액을 조제하고, 일정량의 t-부틸벤젠을 내부 표준으로서 첨가하여 샘플을 만들고, 이 샘플을 HPLC 분석하여, 아실옥시피라논 화합물과 내부 표준의 면적비를 바탕으로 검량선을 작성했다. 다음으로 목적물인 농도 불명 아실옥시피라논 화합물의 용액으로부터 일정량 샘플링하고, 일정량의 내부 표준을 첨가하여 HPLC 분석하고, 아실옥시피라논 화합물과 내부 표준의 면적비를 구하고, 검량선으로부터 아실옥시피라논 용액의 농도를 구함으로써 정량 수율을 구했다.
[실시예 1]
질소 치환한 반응 용기에, 6-하이드록시-2H-피란-3(6H)-온 (즉, 상기 식 (I) 로 표시되는 하이드록시피라논) 565 g 및 무수 벤조산 2334 g 의 톨루엔 용액 (총 중량 15545 g) 을 투입하고, 감압 농축하고 톨루엔을 추가했다. 톨루엔 용액의 수분량은 183 ppm 이 되었다. 이 반응 용기에, 물을 22.58 g, 리파아제 MY-30 (칸디다ㆍ루고사 유래 효소, 메이토산업 주식회사에서 시판) 을 1680 g 투입하고, 30 ℃ 로 온도 조절하여 교반했다. 반응 진행을 고속 액체 크로마토그래피로 추적했다. 반응 후, 여과에 의해 고체를 제거하고, 여과액을 10 % 중탄산칼륨 수용액으로 세정, 물세정을 실시하고 감압 농축했다. 농축액에 톨루엔 252 g, 에탄올 928 g 및 헵탄 5569 g 을 첨가하여 정석을 실시하고, -5 ℃ 에서 여과하여 상기 식 (II) 로 표시되는 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 결정 902 g 을 얻었다. 이 결정을 염화메틸렌 5575 g 으로 용해시켜 분석한 결과, 광학 순도는 99.9 %, 수율은 76.1 % 였다. 얻어진 화합물의 1H-NMR 측정 결과를 하기에 나타낸다.
Figure pct00012
[실시예 2]
질소 치환한 반응 용기에, 염화메틸렌 6164 g, 트리메틸실릴아세틸렌 446 g 을 첨가하여 -60 ℃ 로 냉각시키고, 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.65 ㏖/ℓ) 2626 ℓ 및 테트라메틸에틸렌디아민 539 g 을 적하했다. 계속해서, 실시예 1 에서 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 822 g 의 염화메틸렌 용액 (총 중량 6477 g) 을 적하했다. 반응 진행을 고속 액체 크로마토그래피로 추적했다. 반응 후, 아세트산과 염화메틸렌의 혼합물을 1644 g 및 물 5752 g 을 첨가하여 켄치하고, 유기층을 분액, 10 % 중탄산칼륨 수용액으로 세정, 물세정을 실시하고 감압 농축했다. 고속 액체 크로마토그래피로 이 반응 조물을 정량 분석한 결과, 상기 식 (IV) 로 표시되는 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올이 1013 g 포함되는 것을 알 수 있고, 수율은 84.9 % 였다. 목적물인 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 229/10 이었다.
[실시예 3]
질소 치환한 반응 용기에, 리파아제 MY-30 을 253 g, 인산수소이나트륨 80 g, 인산이수소나트륨 68 g 및 물 5.27 ㎏ 을 첨가하여 25 ℃ 에서 교반하고, 여기에 실시예 2 에서 얻어진 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올 1013 g 의 t-부틸메틸에테르 용액 (총 중량 9384 g) 을 첨가했다. 반응 진행을 고속 액체 크로마토그래피로 추적했다. 반응 후, 반응액을 여과하고, 유기층을 분액, 10 % 중탄산칼륨 수용액으로 세정, 물세정을 실시하고 감압 농축했다. 고속 액체 크로마토그래피로 이 반응 조물을 정량 분석한 결과, 상기 식 (V) 로 표시되는 (5R)-2,5-디하이드로-5-하이드록시메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)푸란-2-올이 620 g 포함되는 것을 알 수 있고, 수율은 91.9 % 였다.
실시예 1 ～ 3 에 나타낸 바와 같이, 이 제조법을 이용함으로써, 특히 광학 순도가 높고 대량으로 제조할 수 있다는 것이 확인되었다.
<상기 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물인 (R)-2-아실옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온의 합성>
[실시예 4 ～ 11]
하기 표 1 에 기재하는 중량의 6-하이드록시-2H-피란-3(6H)-온 (즉, 상기 식 (I) 로 표시되는 하이드록시피라논) 을 반응 용기에 투입하고, 하이드록시피라논 1 중량부에 대하여 하기 표 1 에 기재하는 수분 함량이 많은 용매를 하기 표 1 에 기재하는 중량부 첨가하여 30 ℃ 로 온도 조절했다. 여기에, 하기 표 1 에 기재하는 아실화제를 하이드록시피라논 1 몰당량에 대하여 4 몰당량 첨가하고, 리파아제 MY-30 (칸디다ㆍ루고사 유래 효소, 메이토산업 주식회사에서 시판) 을 하이드록시피라논 1 중량부에 대하여 2 중량부 첨가하여 교반했다. 반응 진행을 고속 액체 크로마토그래피로 추적했다. 반응 종료 후, 리파아제를 감압 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-2-아실옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온을 얻었다. (R)-2-아실옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온으로의 전화율, 그 전화율이 된 시간 (표 1 의 전화율란의 괄호 내에 나타냄), 수율, 광학 순도를 표 1 에 나타낸다. 또, 용매의 함수량도 표 1 의 용매란의 괄호 내에 나타낸다. 또한, 광학 순도는 키랄 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정했다.
실시예 4 ～ 8 에서는, (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온이 얻어졌다. 이 얻어진 화합물의 1H-NMR 측정 결과를 하기에 나타낸다.
Figure pct00013
또, 실시예 9 에서는, (R)-2-아세틸옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온이 얻어졌다. 이 얻어진 화합물의 1H-NMR 측정 결과를 하기에 나타낸다.
Figure pct00014
또, 실시예 10 에서는, (R)-2-이소프로필카르보닐옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온이 얻어졌다. 이 얻어진 화합물의 1H-NMR 측정 결과를 하기에 나타낸다.
Figure pct00015
또, 실시예 11 에서는, (R)-2-노르말펜틸카르보닐옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온이 얻어졌다. 이 얻어진 화합물의 1H-NMR 측정 결과를 하기에 나타낸다.
Figure pct00016
[비교예 1 ～ 3]
하기 표 1 에 기재하는 중량의 6-하이드록시-2H-피란-3(6H)-온 (즉, 하이드록시피라논) 을 반응 용기에 투입하고, 하이드록시피라논 1 중량부에 대하여 하기 표 1 에 기재하는 수분 함량이 적은 용매를 하기 표 1 에 기재하는 중량부 첨가하여 30 ℃ 로 온도 조절했다. 여기에, 하기 표 1 에 기재하는 아실화제를 하이드록시피라논 1 몰당량에 대하여 하기 표 1 에 기재하는 몰당량 첨가하고, 하기 표 1 에 기재하는 각종 리파아제를 하이드록시피라논 1 중량부에 대하여 1 중량부 첨가하여 교반했다. 반응 진행을 고속 액체 크로마토그래피로 추적했다. 반응 종료 후, 리파아제를 감압 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온을 얻었다. (R)-2-아실옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온으로의 전화율, 그 전화율이 된 시간 (표 1 의 전화율란의 괄호 내에 나타냄), 수율, 광학 순도를 표 1 에 나타낸다. 또, 용매의 함수량도 표 1 의 용매란의 괄호 내에 나타낸다. 또한, 광학 순도는 키랄 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정했다.
[비교예 4 ～ 8]
하기 표 2 에 기재하는 중량의 6-하이드록시-2H-피란-3(6H)-온 (즉, 하이드록시피라논) 을 반응 용기에 투입하고, 하이드록시피라논 1 중량부에 대하여 하기 표 2 에 기재하는 수분 함량이 많은 용매를 하기 표 2 에 기재하는 중량부 첨가하여 30 ℃ 로 온도 조절했다. 아실화제로서 아세트산비닐을 용매량 첨가하고, 하이드록시피라논 1 중량부에 대하여 각종 리파아제를 1 중량부 첨가하여 교반했다. 반응 진행을 고속 액체 크로마토그래피로 추적했다. 반응 종료 후, 리파아제를 감압 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-아세틸옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온을 얻었다. (R)-2-아실옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온으로의 전화율, 그 전화율이 된 시간 (표 2 의 전화율란의 괄호 내에 나타냄), 광학 순도를 표 2 에 나타낸다. 또한, 용매의 함수량도 표 2 의 용매란의 괄호 내에 나타낸다. 또한, 광학 순도는 키랄 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정했다.
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 4 ～ 8 에서는, 비교예 1 ～ 3 과 비교하면, 광학 순도를 유지하면서, 반응 속도가 비약적으로 향상되어 있고, 또 스케일을 높이더라도 재현성이 있다는 것을 알 수 있다. 또, 실시예 9 에서는, 비교예 4 ～ 8 과 비교하면, 목적으로 하는 입체의 (R)-아실옥시피라논 화합물이 높은 광학 순도로 얻어졌다는 것을 알 수 있다. 또한, 부 (負) 의 광학 순도는 목적과는 반대의 거울상 이성체의 (S)-아실옥시피라논 화합물이 얻어졌다는 것을 나타낸다.
[실시예 12]
6-하이드록시-2H-피란-3(6H)-온 (즉, 하이드록시피라논) 을 30 ㎎, 물을 포화시킨 톨루엔, 무수 벤조산을 하이드록시피라논 1 몰당량에 대하여 2 몰당량, 2,6-루티딘을 1 몰당량, 리파아제 MY-30 을 하이드록시피라논 1 중량부에 대하여 2 중량부 반응 용기에 투입, 30 ℃ 로 온도 조절하고 교반하여, (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온을 얻었다. 반응 진행을 고속 액체 크로마토그래피로 추적했다. 광학 순도는 키랄 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정했다. 그 결과, 8 시간 후의 반응 전화율은 100 %, 광학 순도는 90.7 % 였다.
<상기 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물인 (2R,5R)-2-아실옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 합성>
[실시예 13]
질소 치환한 반응 용기에 테트라하이드로푸란 75 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 4.1 g 을 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 리튬헥사메틸디실라지드ㆍ테트라하이드로푸란 용액 (1.1 ㏖/ℓ) 을 37.5 ㎖ 첨가하여 20 분 교반했다. 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 7.5 g 을 테트라하이드로푸란 75 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 30 분 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 89/11 이었다. 30 분 더 교반하고, 0.1 wt% 인산 수용액을 50 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 아세트산에틸 50 ㎖ 로 추출, 농축, 실리카겔 크로마토그래피 정제를 거쳐, 목적물인 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올을 6.0 g (수율 55 %) 얻었다. 디아스테레오머의 (2R,5S)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올은 얻을 수 없었다. 얻어진 화합물의 1H-NMR 측정 결과를 하기에 나타낸다.
(2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올 :
Figure pct00019
[실시예 14]
질소 치환한 반응 용기에 디클로로메탄 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.67 ㏖/ℓ) 을 0.33 ㎖ 와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 81.7 ㎕ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/디아스테레오머 = 94/6 이었다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 수율 80.4 % 였다.
[실시예 15]
질소 치환한 반응 용기에 디클로로메탄 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 리튬헥사메틸디실라지드ㆍ헥산 용액 (1.0 ㏖/ℓ) 을 0.55 ㎖ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 92/8 이었다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 수율 32.4 % 였다.
[실시예 16]
질소 치환한 반응 용기에 1,2-디메톡시에탄 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.67 ㏖/ℓ) 을 0.33 ㎖ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 1,2-디메톡시에탄 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 86/14 였다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 수율 75.6 % 였다.
[실시예 17]
질소 치환한 반응 용기에 테트라하이드로푸란 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.67 ㏖/ℓ) 을 0.33 ㎖ 와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 81.7 ㎕ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 테트라하이드로푸란 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 3 시간반 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 88/12 였다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 수율 65.4 % 였다.
[실시예 18]
질소 치환한 반응 용기에 디클로로메탄 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.67 ㏖/ℓ) 을 0.33 ㎖ 와 트리에틸아민 0.15 ㎖ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 91/9 였다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 48.5 % 였다.
[실시예 19]
질소 치환한 반응 용기에 디클로로메탄 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.67 ㏖/ℓ) 을 0.33 ㎖ 와 디이소프로필에틸아민 0.19 ㎖ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 92/8 이었다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 수율 42.8 % 였다.
[실시예 20]
질소 치환한 반응 용기에 디클로로메탄 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.67 ㏖/ℓ) 을 0.33 ㎖ 와 트리페닐아민 267 ㎎ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 92/8 이었다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 수율 55.3 % 였다.
[실시예 21]
질소 치환한 반응 용기에 디클로로메탄 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.67 ㏖/ℓ) 을 0.33 ㎖ 와 헥사메틸인산트리아미드 94.8 ㎕ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 93/7 이었다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 수율 44.2 % 였다.
[실시예 22]
질소 치환한 반응 용기에 디클로로메탄 1 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 77 ㎕ 를 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.67 ㏖/ℓ) 을 0.33 ㎖ 와 헥사메틸렌테트라민 76.4 ㎎ 첨가하여 교반한 후, 실시예 1 과 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 100 ㎎ 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 91/9 였다. 아세트산을 0.3 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 목적물인 생성된 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올의 수율을 정량 분석법에 의해 측정한 결과, 수율 58.1 % 였다.
[비교예 9]
질소 치환한 반응 용기에 테트라하이드로푸란 4.4 ㎖ 와 트리메틸실릴아세틸렌 0.47 g 을 첨가하여 -55 ℃ 로 냉각시켰다. 노르말부틸리튬ㆍ헥산 용액 (1.56 ㏖/ℓ) 을 3.1 ㎖ 첨가하여 20 분 교반했다. 실시예 9 와 동일하게 하여 얻어진 (R)-2-아세틸옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온 0.62 g 을 테트라하이드로푸란 6 ㎖ 에 용해시킨 것을 적하하여 -30 ℃ 에서 30 분 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피로 입체 이성체 생성비를 구하면, 목적물/목적물의 디아스테레오머 = 60/15 였다. 30 분 더 교반하고, 0.1 wt% 인산 수용액을 5 ㎖ 첨가하여 반응 정지하고, 아세트산에틸 10 ㎖ 로 추출, 농축, 실리카겔 크로마토그래피 정제를 거쳐, 목적물인 (2R,5R)-2-아세틸옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올을 0.40 g (수율 39 %), 디아스테레오머의 (2R,5S)-2-아세틸옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올을 0.04 g (수율 4 %) 얻었다.
실시예 13 ～ 22 에서는, 비교예 9 와 비교하면, 목적물의 입체 이성체 생성비 및 수율이 현저하게 높았다.
<상기 식 (V) 로 표시되는 디하이드로푸란 화합물인 (5R)-2,5-디하이드로-5-하이드록시메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)푸란-2-올의 합성>
[실시예 23]
질소 치환한 반응 용기에 실시예 2 와 동일하게 하여 얻어진 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올을 3.0 g 넣어 테트라하이드로푸란 30 ㎖ 및 물 15 ㎖ 에 용해시켰다. 2N 염산을 0.3 g 첨가하여 40 ℃ 에서 6 시간 교반했다. 고속 액체 크로마토그래피 및 TLC (헥산/아세트산에틸 = 1/1, 과망간산칼륨으로 검출) 로 원료 소실을 확인하고, 물 30 ㎖ 와 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 분액, 5 % 중조수 30 ㎖ 로 유기층을 세정, 물 30 ㎖ 로 세정, 감압 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 정제를 거쳐, 목적으로 하는 (5R)-2,5-디하이드로-5-하이드록시메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)푸란-2-올을 1.0 g (수율 49 %) 얻었다. 얻어진 화합물의 1H-NMR 측정 결과를 하기에 나타낸다.
(5R)-2,5-디하이드로-5-하이드록시메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)푸란-2-올 :
Figure pct00020
[실시예 24]
질소 치환한 반응 용기에 실시예 2 와 동일하게 하여 얻어진 (2R,5R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올을 2.0 g 넣어 아세토니트릴 10 ㎖ 에 용해시켰다. 물 8 ㎖ 를 첨가하고, 리파아제 PS-SD (아마노엔자임사에서 시판) 를 0.5 g 투입하여 40 ℃ 에서 17 시간 교반했다. 아세트산에틸 20 ㎖ 및 물 10 ㎖ 를 첨가하여 분액에 의해 수층을 제거, 유기층을 5 % 중조수로 세정, 감압 농축했다. 농축액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 (5R)-2,5-디하이드로-5-하이드록시메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)푸란-2-올을 1.1 g (수율 85 %) 얻었다.
실시예 23 ～ 24 에서는 좋은 수율로 목적물을 얻을 수 있고, 특히 실시예 24 에서는 수율이 더욱 높았다.
[실시예 25]
유리제 반응 용기에, 아세토니트릴 300 ㎖ 와 비교예 9 와 동일하게 하여 얻어진 (2R,5R)-2-아세틸옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-((트리메틸실릴)에티닐)-5-올100 g 을 첨가하고 교반하여 40 ℃ 로 승온한 것에, 리파아제 PS 10 g 을 물 400 ㎖ 에 녹인 수용액을 적하하여 15 시간 교반했다. 반응액을 20 ℃ 까지 냉각시킨 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하여 교반 후 분액하고, 유기층을 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 21 g (수율 25 %) 의 (5R)-2-하이드록시-5-하이드록시메틸-5-(2-트리메틸실릴에티닐)-2,5-디하이드로푸란을 얻었다.
그 결과, R1 이 아세틸기인 경우는 종래의 것보다는 간단하게 저비용으로 대량으로 제조할 수 있지만, 실시예 3 등과 비교하여 수율이 저하되었다.
[비교예 10 ～ 22]
100 ㎎ 의 라세미체의 2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온을 반응 용기에 투입하고, 500 ㎎ 의 테트라하이드로푸란과 500 ㎎ 의 20 mM 인산 완충 용액을 첨가하여 30 ℃ 로 온도 조절했다. 여기에, 하기 표 3 에 기재하는 각종 리파아제를 라세미체 2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온에 대하여 하기 표 3 에 기재하는 중량배 첨가하여 교반했다. 하기 표 3 에 기재하는 시간 교반한 후, 광학 순도는 키랄 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피로 (R)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온과 (S)-2-벤조일옥시-5,6-디하이드로-2H-피라노-5-온의 면적비를 구했다. 그 결과, 표 3 에 기재하는 각종 리파아제에서는, 목적으로 하는 (R) 체는 우선하여 얻을 수 없다는 것이 확인되었다.
Figure pct00021
본 발명의 방법에 따르면, 4'-에티닐 d4T 의 중간체인 아실옥시피라논 화합물, 알킨 화합물 및 디하이드로푸란 화합물이 종래의 방법에 비하여 간단하게 저비용으로 대량으로 제조할 수 있으므로, 이들 화합물로부터 4'-에티닐 d4T 를 보다 간단하게 저비용으로, 게다가 대량으로 제조할 수 있다. 4'-에티닐 d4T 는 HIV 감염증 치료에 효과적인 약제의 유효 성분이 될 수 있는 것이기 때문에, 당해 약제에 의한 치료의 실용화를 달성하기 위해 본 발명의 제조방법은 매우 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 식 (I) :
    [화학식 1]
    Figure pct00022

    로 표시되는 하이드록시피라논에, 함수 유기 용매 중 아실화제 및 가수분해 효소를 작용시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (II) :
    [화학식 2]
    Figure pct00023

    (식 중, R1 은 아실기를 나타낸다.)
    로 표시되는 아실옥시피라논 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 기재된 제조방법에 의해 제조된 상기 식 (II) 로 표시되는 아실옥시피라논 화합물에, 하기 식 (III) :
    [화학식 3]
    Figure pct00024

    (식 중, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타내고, M 은 알칼리 금속 원자, 알루미늄 또는 모노할로겐화마그네슘을 나타낸다.)
    으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물 및 배위성 첨가물을 작용시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (IV) :
    [화학식 4]
    Figure pct00025

    (식 중, R1 은 아실기를 나타내고, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타낸다.)
    로 표시되는 알킨 화합물의 제조방법.
  3. 제 2 항에 기재된 제조방법에 의해 제조된 상기 식 (IV) 로 표시되는 알킨 화합물을, 산 또는 가수분해 효소의 존재하에서 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (V) :
    [화학식 5]
    Figure pct00026

    (식 중, R2 는 상기 식 (IV) 와 동일한 의미를 나타낸다.)
    로 표시되는 디하이드로푸란 화합물의 제조방법.
  4. 하기 식 (II) :
    [화학식 6]
    Figure pct00027

    (식 중, R1 은 아실기를 나타낸다.)
    로 표시되는 아실옥시피라논 화합물에 하기 식 (III) :
    [화학식 7]
    Figure pct00028

    (식 중, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타내고, M 은 알칼리 금속 원자, 알루미늄 또는 모노할로겐화마그네슘을 나타낸다.)
    으로 표시되는 아세틸렌 유기 금속 화합물 및 배위성 첨가물을 작용시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (IV) :
    [화학식 8]
    Figure pct00029

    (식 중, R1 은 아실기를 나타내고, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타낸다.)
    로 표시되는 알킨 화합물의 제조방법.
  5. 하기 식 (IV) :
    [화학식 9]
    Figure pct00030

    (식 중, R1 은 아실기를 나타내고, R2 는 수소원자 또는 3 치환 실릴기를 나타낸다.)
    로 표시되는 알킨 화합물을, 산 또는 가수분해 효소의 존재하에서 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (V) :
    [화학식 10]
    Figure pct00031

    (식 중, R2 는 상기 식 (IV) 와 동일한 의미를 나타낸다.)
    로 표시되는 디하이드로푸란 화합물의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 의 아실기가 벤조일기이고, 아실화제가 벤조산, 무수 벤조산 또는 벤조산에스테르인 것을 특징으로 하는 아실옥시피라논 화합물의 제조방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 배위성 첨가물이 아민 화합물인 것을 특징으로 하는 알킨 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 가수분해 효소가 칸디다ㆍ루고사 유래의 리파아제인 것을 특징으로 하는 아실옥시피라논 화합물의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 함수 유기 용매가 100 ppm 부터 8,000 ppm 까지의 범위에서 수분을 함유하는 것을 특징으로 하는 아실옥시피라논 화합물의 제조방법.
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