CN102906273B - 酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烃化合物的制造方法及二氢呋喃化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明通过如下方法制造式(V)所示的二氢呋喃化合物：在含水有机溶剂中，使酰基化剂及水解酶作用于式(I)所示的羟基吡喃酮，制造式(Ⅱ)(式中，R1表示酰基。)所示的酰氧基吡喃酮化合物，使式(Ⅲ)(式中，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，M表示碱金属原子、铝或单卤化镁。)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，制造式(Ⅳ)所示的炔烃化合物，使式(Ⅳ)所示的炔烃化合物酸水解。
Description
技术领域
本发明涉及一种酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烃化合物的制造方法及二氢呋喃化合物的制造方法，特别是涉及一种以6-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮(羟基吡喃酮)为原材料的4’-乙炔基-2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(4’-乙炔基d4T)的中间体的制造方法。
背景技术
4’-乙炔基-2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(以下，称为4’-乙炔基d4T)是作为获得性免疫缺陷综合征(艾滋病、AIDS)药的成分所期待的化合物(例如，参照专利文献1及专利文献2)。但是，在制造4’-乙炔基d4T时，现有的合成方法(参照专利文献1及非专利文献1)存在如下问题：合成步骤数多，生产成本高，不面向于大量生产。
另一方面，公开有以糠醇或左旋葡萄糖酮为原材料、以比较短的步骤数制造4’-乙炔基d4T的方法(例如专利文献2)。但是，上述制造方法根据以下的理由，不能说能够完全解决生产成本高的问题点。
1)公开有利用水解酶的乙酰氧基吡喃酮的速度论的光学分割法，但该方法仅将外消旋体的乙酰氧基吡喃酮中的一个对映异构体进行水解并除去。因此，收率最大为50％。另一方面，也进行了一边将羟基吡喃酮用作原料、在反应体系内使外消旋化反应进行、一边合成光学活性乙酰氧基吡喃酮的动态动力学拆分法的尝试(例如非专利文献2)。此时，收率最大可以为100％。但是，使用了可给予所期望的对映异构体的脂肪酶(圆柱念珠菌(カンジダ·ジリンドラセア)或皱褶念珠菌(カンジダ·ルゴ一サ))的反应，其反应速度非常小，另外，记载为“由于未知的理由，再现性不足”，不能说是面向于大量生产的方法。
2)公开有一种使乙炔有机金属化合物作用于乙酰氧基吡喃酮来合成炔烃化合物的方法，但该方法不仅得到在相对于乙酰基的反式侧加成了乙炔的炔烃化合物、而且大量得到在顺式侧加成了乙炔的非对映体。该非对映体不是目的的4’-乙炔基d4T，而是4’-乙炔基d4T的对映异构体。予以说明，在专利文献2中，没有与炔烃化合物非对映体的生成比有关的描述。
3)公开有一种使水解酶与炔烃化合物作用来合成二氢呋喃化合物的方法，记载了该工序的粗提物收率为90％左右，但由于其含有反应副产物或非对映体、反应试剂残渣，因此，实际的收率低。
因此，依然强烈地期望廉价地大量制造作为4’-乙炔基d4T及其中间体的二氢呋喃化合物的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-528972号公报
专利文献2：国际公开第2009-084655号小册子
非专利文献
非专利文献1：Maddaford，et al.，Synthesis，2007，No.9，p.1378-1384
非专利文献2：四面体快报、38卷、1655页、1997年
发明内容
因此，本发明要解决的课题在于，提供一种用于更简易且以低成本大量地制造4’-乙炔基d4T的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法、炔烃化合物的制造方法及二氢呋喃化合物的制造方法。
本发明人为了解决上述课题，进行了潜心研究。其结果发现，只要是以羟基吡喃酮为原材料、经过特定的中间体化合物(后述的式(V)中所示的化合物)制造4’-乙炔基d4T的方法，就可以解决上述课题，完成了本发明。
即，本发明如下所述。
(1)一种下述式(Ⅱ)表示的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，在含水有机溶剂中，使酰基化剂及水解酶作用于下述式(I)所示的羟基吡喃酮。
(式中，R1表示酰基。)
(2)一种下述式(Ⅳ)表示的炔烃化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(Ⅲ)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于利用上述(1)所述的制造方法制造的前述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物。
(式中，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，M表示碱金属原子、铝或单卤化镁。)
(式中，R1表示酰基，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基。)
(3)一种下述式(V)表示的二氢呋喃化合物的制造方法，其特征在于，使利用上述(2)所述的制造方法制造的前述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物在酸或水解酶的存在下水解。
(式中，R2表示与上述式(Ⅳ)相同的意义。)
(4)一种下述式(Ⅳ)表示的炔烃化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(Ⅲ)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于下述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物。
[化6]
(式中，R1表示酰基。)
(式中，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，M表示碱金属原子、铝或单卤化镁。)
(式中，R1表示酰基，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基。)
(5)一种下述式(V)表示的二氢呋喃化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物在酸或水解酶的存在下水解。
(式中，R1表示酰基，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基。)
(式中，R2表示与上述式(Ⅳ)相同的意义。)
(6)如上述(1)所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，R1的酰基为苯甲酰基，酰基化剂为苯甲酸、苯甲酸酐或苯甲酸酯。
(7)如上述(2)所述的炔烃化合物的制造方法，其特征在于，前述配位性添加物为胺化合物。
(8)如上述(1)所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，前述水解酶为来自皱褶念珠菌的脂肪酶。
(9)如上述(1)所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，前述含水有机溶剂在100ppm～8,000ppm的范围内含有水分。
根据本发明，可以提供一种方法，所述方法可以更简易地以低成本而且大量地制造作为4’-乙炔基d4T的中间体的酰氧基吡喃酮化合物、炔烃化合物及二氢呋喃化合物，因此，与现有的方法相比，可以更简易地以低成本而且大量地制造4’-乙炔基d4T。4’-乙炔基d4T可以为对HIV感染症治疗有效的药剂的有效成分，因此，为了实现该药剂的治疗的实用化，本发明的制造方法是非常有用的。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。本发明的范围并不限制于这些说明，对以下的例示以外，也可以在不损害本发明的主旨的范围内适当变更并实施。另外，在本说明书中所引用的全部发行物、例如现有技术文献及公开公报、专利公报其它专利文献作为参照被编入本说明书中。
1.上述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物的合成
在含水有机溶剂中，使酰基化剂及水解酶作用于上述式(I)所示的羟基吡喃酮，由此可以制造上述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物。
作为原料的上述式(I)所示的羟基吡喃酮可以利用例如四面体56卷、8953页、2000年中记载的方法，由糠醇以2步合成。
在使羟基吡喃酮溶解或分散于有机溶剂的状态下实施本反应。
羟基吡喃酮在反应体系内与外消旋化反应同时平行地进行。因此，羟基吡喃酮不管是外消旋体、还是一个对映异构体，均可以作为原料使用，原理上，生成物的酰氧基吡喃酮化合物的收率可以超过50％。
在此可以使用的有机溶剂可列举：己烷、庚烷等链烷烃类、环己烷等环烷烃类；二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚等醚类；苯、甲苯等芳香族类；醋酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯等酯类；丙酮、甲基异丁基酮等酮类；二氯甲烷等卤代烷类，但从反应速度及光学选择性的观点出发，优选芳香族类、醚类、链烷烃类、卤代烷类、酯类，其中，优选甲苯、二异丙醚、环己烷、二氯甲烷、醋酸乙烯酯。
就有机溶剂而言，通过使用含有适当的水分的溶剂，可以迅速地提高本反应的速度及再现性。关于有机溶剂中的水分量，优选为100ppm～8,000ppm的范围，进一步优选为190ppm～4,000ppm的范围。予以说明，水分量过少时，不能得到充分的效果，不优选。另外，从抑制反应性的降低或逆反应的进行的观点出发，优选超过8,000ppm的范围。关于含有适当的水分的有机溶剂的制备方法进行叙述时，也可以在市售的溶剂中加入适量的水并进行混合而制备，更简便而言，也可以通过在市售的溶剂中加入过量的水、充分地搅拌并静置分液、且除去水层来制备。
本反应中使用的酰基化剂可以使用醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、新戊酸酐、己酸酐、庚酸酐、苯甲酸酐等酸酐类；醋酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、新戊酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯等乙烯基酯类；醋酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸异丙酯、异丁酸乙酯、苯甲酸乙酯等烷基酯类；醋酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、苯甲酸等羧酸类。其中，优选酸酐类及乙烯基酯类，进一步优选为醋酸酐、醋酸乙烯酯、苯甲酸酐、苯甲酸乙烯酯、新戊酸乙烯酯。因此，作为本发明中的酰基R1，作为具体例可列举：来自上述的酰基化剂的酰基、即乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、苯甲酰基等。酰基化剂只要相对于通常作为基质的羟基吡喃酮1摩尔当量使用1摩尔当量以上即可，在乙烯基酯类等油状化合物的情况下，可以作为溶剂大量地使用。
本反应中使用的水解酶只要是给予作为期望的立体、即(R)体的酰氧基吡喃酮化合物的上述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物的酶，就可以全部使用，但可以优选使用圆柱念珠菌或来自皱褶念珠菌的脂肪酶。就脂肪酶而言，无论是精制的脂肪酶，还是加入有适当的稀释剂(例如乳糖等)的制剂，均可以使用。另外，也可以在适当的载体中进行了固定化的状态下使用。就水解酶的使用量而言，可以在相对于羟基吡喃酮100重量份为10重量份～0.01重量份的范围内使用，从成本和反应速度的观点出发，进一步优选使用5重量份～0.5重量份。水解酶进行吸湿后使用时，更优选。吸湿的方法可以采用例如将水解酶在湿度50％～80％的空气中放置12小时左右的方法。
在本反应中，可以加入碱作为添加剂而使反应加速。在此可以使用的碱可列举：二异丙基胺、三乙基胺等烷基胺类或吡啶、2，6-二甲吡啶等吡啶类。作为加入的量，相对于羟基吡喃酮100摩尔当量，为0.01摩尔当量～10摩尔当量的范围，进一步优选为0.1摩尔当量～1摩尔当量的范围。
反应温度优选为0℃～50℃，进一步优选为20℃～40℃。
反应结束后，通过利用公知的方法进行有机层的萃取、清洗、浓缩(减压浓缩)及精制(柱精制、硅胶过滤、再结晶等)，酰氧基吡喃酮化合物中的(R)体的对映异构体、即上述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物优先以例如75％以上、进一步90％以上的光学纯度得到。另外，在上述制造方法中，反应速度也非常快。
2.上述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物的合成
通过使上述式(Ⅲ)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于上述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，可以制造上述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物。
上述式(Ⅲ)所示的乙炔有机金属化合物可以通过使例如三甲基甲硅烷基乙炔、三乙基甲硅烷基乙炔、叔丁基二甲基甲硅烷基乙炔、三苯基甲硅烷基乙炔等三取代甲硅烷基乙炔和碱作用来制备。
作为本发明中的三取代甲硅烷基，可列举由选自C1-4烷基和苯基中的相同或不同的3个取代基取代的甲硅烷基，可列举例如：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
作为碱，可列举：正丁基锂等烷基金属类、氢化钠等氢化金属类、叔丁氧基钾等烷氧基金属类、六甲基二硅胺锂(リチウムヘキサメチルジシラジド)、二异丙基酰胺锂等金属酰胺类。予以说明，构成该碱的碱金属为上述式(Ⅲ)所示的乙炔有机金属化合物的M。使用金属酰胺类作为碱的情况，由于铵阴离子作为配位性添加物起作用，所以可以不重新加入配位性添加物，因此更优选。
配位性添加物只要配位于锂离子等构成上述式(Ⅲ)所示的乙炔有机金属化合物的碱金属原子M的离子即可，可列举例如：二甲氧基乙烷等醚类、二异丙基胺、三乙基胺、三苯基胺、二异丙基乙基胺等烷基胺化合物、双(三甲基甲硅烷基)胺等硅烷基胺化合物、三苯基胺等芳基胺化合物、乙二胺、四甲基乙二胺等烷基二胺化合物、奎宁环、六亚甲基四胺等环状胺化合物、六甲基磷酸三酰胺等。本反应通过使上述配位性添加物与乙炔有机金属化合物共存而作用并实施，对酰氧基吡喃酮化合物的乙炔有机金属化合物的攻击的选择性迅速地提高，结果，炔烃化合物的收率升高。
反应温度优选为-80℃～50℃，进一步优选为-70℃～10℃。
反应结束后，可以利用公知的方法进行有机层的萃取、清洗、浓缩(减压浓缩)及精制(柱精制、硅胶过滤、再结晶等)。
根据该制造方法，与其非对映体相比，显著地优先得到期望的立体、即上述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物。
3.上述式(V)所示的二氢呋喃化合物的合成
通过在溶剂中使酸和水、或水解酶和水作用而使上述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物水解，可以合成上述式(V)所示的二氢呋喃化合物。
就反应而言，为了含有用于反应的各试剂的分散、混合并顺利地进行反应，优选用溶剂稀释而进行。作为用于反应的溶剂，只要在本反应中为惰性的溶剂，就没有特别限制，可列举例如：二乙醚、甲基-叔丁醚、四氢呋喃、二乙醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚、三乙二醇二甲醚、1，4-二噁烷、茴香醚等醚类；丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、2-戊酮、甲基异丁基酮、环己酮等酮类；戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、辛烷、癸烷等脂肪族烃类；氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烯等卤化烃类、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、硝基苯、四氢萘等芳香族烃类；乙腈、丙腈等腈类；醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丙酸乙酯等酯类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；1，3-二甲基咪唑烷酮、N，N，N’，N’-四甲基尿素等尿素类；吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶等吡啶类。这些物质可以单独或组合而使用。
相对于炔烃化合物100重量份，使用100～0.1重量份水即可，进一步优选使用10～0.5重量份即可。
作为酸，可以使用例如盐酸、硫酸、三氯醋酸、三氟醋酸、甲磺酸等。
就水解酶而言，脂肪酶、酯酶、蛋白酶、糖苷酶等中的可以水解目的的炔烃化合物的水解酶全部可以使用，但优选可以使用脂肪酶，进一步优选可以使用来自洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、圆柱念珠菌或皱褶念珠菌的脂肪酶。就脂肪酶而言，无论是精制的脂肪酶，还是加入有适当的稀释剂(例如乳糖等)的制剂，均可以使用。另外，也可以在适当的载体中进行了固定化的状态下使用。就水解酶的使用量而言，可以在相对于炔烃化合物100重量份为10重量份～0.01重量份的范围内使用，从成本和反应速度的观点出发，进一步优选使用1重量份～0.1重量份。
如上所述，通过下述一系列的反应，可以以6-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮(即上述式(I)所示的羟基吡喃酮)为原材料制造4’-乙炔基d4T的中间体。
可以使用利用本发明合成的二氢呋喃化合物、按照例如国际公开第2009-084655号小册子中记载的方法等公知的方法合成4’-乙炔基d4T。与现有的方法相比，可以简易地以低成本大量地制造酰氧基吡喃酮化合物、炔烃化合物及二氢呋喃化合物，因此，可以由这些化合物、简易地以低成本大量地制造4’-乙炔基d4T。
实施例
以下，列举实施例，更具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
予以说明，1H-NMR及LC在以下的设备及条件下进行测定。另外，NMR表示核磁共振光谱，LC表示液体色谱法。
[1]1H-NMR
型号：JNM-ECP300(JEOL制)(300MHz)
测定溶剂：CDCl3
[2]LC
LC条件例1：反应转化率及定量分析以及(2R，5R)-2-酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的目的物/目的物的非对映体比的分析条件
·LC：Agilent1100
·柱：Capcellpak C18 MGII 4.6*100mm 3μm
·柱温：40℃
·流动相：CH3CN，H2O
CH3CN＝20％(0min.)→80％(15min.)→80％(10min.)
·流速：1.2mL/min.
·检测器：UV195nm
LC条件例2：(R)-2-酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮的光学纯度分析条件
·LC：岛津制作所LC-10A
·柱：Capcellpak C18 MGII 4.6*100mm 3μm+Chira1pak AD-RH4.6*150mm
·柱温：40℃
·流动相：CH3CN，H2O
CH3CN＝10％(0min.)→80％(20min.)→80％(10min.)
·流速：1.0mL/min.
·检测器：UV195nm
另外，收率为预先制作标准曲线并利用HPLC进行定量而求出的定量收率。例如，酰氧基吡喃酮化合物的收率的情况，制备酰氧基吡喃酮化合物的3种浓度的乙腈溶液，加入一定量的叔丁基苯作为内标并制作样品，对该样品进行HPLC分析，以酰氧基吡喃酮化合物和内标的面积比为基础制作标准曲线。接着，从作为目的物的浓度不明酰氧基吡喃酮化合物的溶液取样一定量，加入一定量的内标并进行HPLC分析，求出酰氧基吡喃酮化合物和内标的面积比，由标准曲线求出酰氧基吡喃酮溶液的浓度，由此求出定量收率。
[实施例1]
在进行了氮取代的反应容器中投入6-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮(即上述式(I)所示的羟基吡喃酮)565g及苯甲酸酐2334g的甲苯溶液(总重量15545g)，进行减压浓缩并追加甲苯。甲苯溶液的水分量为183ppm。在该反应容器中投入水22.58g、脂肪酶MY-30(来自皱褶念珠菌的酶、由名糖工业株式会社市售)1680g，调温至30℃并进行搅拌。用高速液相色谱法追踪反应进行。反应后，通过过滤除去固体，用10％重碳酸钾水溶液清洗滤液，进行水清洗并减压浓缩。在浓缩液中加入甲苯252g、乙醇928g及庚烷5569g并进行晶析，在-5℃下进行过滤，得到上述式(Ⅱ)所示的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮结晶902g。使该结晶在二氯甲烷5575g中溶解并进行分析，结果，光学纯度为99.9％，收率为76.1％。下述表示得到的化合物的1H-NMR测定结果。
1H-NMR：δH(300MHz；CDCl3)8.04(d、2H)、7.60(t、1H)、7.45(t、2H)、7.02(dd、1H)、6.73(d、1H)、6.32(d、1H)、4.59(d、1H)、4.27(d、1H)
[实施例2]
在进行了氮取代的反应容器中加入二氯甲烷6164g、三甲基甲硅烷基乙炔446g，冷却至-60℃，滴加正丁基锂·己烷溶液(1.65mol/L)2626L及四甲基乙二胺539g。接着，滴加由实施例1得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮822g的二氯甲烷溶液(总重量6477g)。用高速液相色谱法追踪反应进行。反应后，加入醋酸和二氯甲烷的混合物1644g及水5752g并进行猝灭，分液有机层，用10％重碳酸钾水溶液清洗，进行水清洗并减压浓缩。用高速液相色谱法对该反应粗产物进行定量分析，结果得知，含有上述式(Ⅳ)所示的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇1013g，收率为84.9％。求出作为目的物的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝229/10。
[实施例3]
在进行了氮取代的反应容器中加入253g脂肪酶MY-30、磷酸氢二钠80g、磷酸二氢钠68g及水5.27kg，在25℃下进行搅拌，在此加入由实施例2得到的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇1013g的叔丁基甲醚溶液(总重量9384g)。用高速液相色谱法追踪反应进行。反应后，过滤反应液并分液有机层，用10％重碳酸钾水溶液清洗，进行水清洗并减压浓缩。用高速液相色谱法对该反应粗产物进行定量分析，结果得知，含有上述式(V)表示的(5R)-2，5-二氢-5-羟基甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)呋喃-2-醇620g，收率为91.9％。
如实施例1～3所示，确认：通过使用该制造方法，光学纯度特别高，且可以大量地制造。
<作为上述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物的(R)-2-酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮的合成>
[实施例4～11]
将下述表1中记载的重量的6-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮(即上述式(I)所示的羟基吡喃酮)投入反应容器中，相对于羟基吡喃酮1重量份，加入下述表1中记载的重量份的下述表1中记载的水分含量多的溶剂，调温至30℃。其中，相对于羟基吡喃酮1摩尔当量，加入下述表1中记载的酰基化剂4摩尔当量，相对于羟基吡喃酮1重量份，加入脂肪酶MY-30(来自皱褶念珠菌的酶、由名糖工业株式会社市售)2重量份并进行搅拌。用高速液相色谱法追踪反应进行。反应结束后，通过减压过滤除去脂肪酶，将滤液进行减压浓缩，利用硅胶色谱法精制残渣，得到(R)-2-酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮。在表1中显示向(R)-2-酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮的转化率、达到该转化率的时间(在表1的转化率的栏的括弧内表示。)、收率、光学纯度。另外，溶剂的含水量也在表1的溶剂栏的括弧内表示。予以说明，光学纯度利用使用手性柱的高速液相色谱法进行测定。
在实施例4～8中，可得到(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮。下述表示该得到的化合物的1H-NMR测定结果。
1H-NMR：δH(300MHz；CDCl3)8.04(d、2H)、7.60(t、1H)、7.45(t、2H)、7.02(dd、1H)、6.73(d、1H)、6.32(d、1H)、4.59(d、1H)、4.27(d、1H)
另外，在实施例9中，可得到(R)-2-乙酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮。该得到的化合物的1H-NMR测定结果如下所示。
1H-NMR：δH(300MHz；CDCl3)6.89(dd、1H)、6.46(d、1H)、6.24(d、1H)、4.49(d、1H)、4.20(d、1H)、2.11(s、3H)
另外，在实施例10中，可得到(R)-2-异丙基羰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮。该得到的化合物的1H-NMR测定结果如下所示。
1H-NMR：δH(300MHz；CDCl3)6.90(dd、1H)、6.49(dd、1H)、6.24(d、1H)、4.48(d、1H)、4.20(d、1H)、2.63(m、1H)、1.20(m、6H)
另外，在实施例11中，可得到(R)-2-正戊基羰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮。该得到的化合物的1H-NMR测定结果如下所示。
1H-NMR：δH(300MHz；CDCl3)6.90(dd、1H)、6.49(dd、1H)、6.24(d、1H)、4.48(d、1H)、4.20(d、1H)、2.35(m、2H)、1.63(m、2H)、1.30(m、4H)、0.85(m、3H)
[比较例1～3]
将下述表1中记载的重量的6-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮(即羟基吡喃酮)投入反应容器中，相对于羟基吡喃酮1重量份，加入下述表1中记载的重量份的下述表1中记载的水分含量少的溶剂，调温至30℃。其中，相对于羟基吡喃酮1摩尔当量，加入下述表1中记载的酰基化剂为下述表1中记载的摩尔当量，相对于羟基吡喃酮1重量份，加入下述表1中记载的各种脂肪酶1重量份并进行搅拌。用高速液相色谱法追踪反应进行。反应结束后，通过减压过滤除去脂肪酶，将滤液进行减压浓缩，利用硅胶色谱法精制残渣，得到(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮。在表1中显示向(R)-2-酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮的转化率、达到该转化率的时间(在表1的转化率的栏的括弧内表示。)、收率、光学纯度。另外，溶剂的含水量也在表1的溶剂栏的括弧内表示。予以说明，光学纯度利用使用手性柱的高速液相色谱法进行测定。
[比较例4～8]
将下述表2中记载的重量的6-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮(即羟基吡喃酮)投入反应容器中，相对于羟基吡喃酮1重量份，加入下述表2中记载的重量份的下述表2中记载的水分含量多的溶剂，调温至30℃。作为酰基化剂，加入溶剂量的醋酸乙烯酯，相对于羟基吡喃酮1重量份，加入各种脂肪酶1重量份并进行搅拌。用高速液相色谱法追踪反应进行。反应结束后，通过减压过滤除去脂肪酶，将滤液进行减压浓缩，利用硅胶色谱法精制残渣，得到2-乙酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮。表2表示向(R)-2-酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮的转化率、达到该转化率的时间(在表2的转化率的栏的括弧内表示。)、光学纯度。另外，溶剂的含水量也在表2的溶剂栏的括弧内表示。予以说明，光学纯度利用使用手性柱的高速液相色谱法进行测定。
[表1]
[表2]
在实施例4～8中，与比较例1～3时进行比较时，得知：一面维持光学纯度，一面迅速地提高反应速度，另外，即使按比例增长，也具有再现性。另外，在实施例9中，与比较例4～8进行比较时，得知：以高的光学纯度可得到目的的立体的(R)-酰氧基吡喃酮化合物。予以说明，负的光学纯度表示可得到与目的相反的对映异构体的(S)-酰氧基吡喃酮化合物。
[实施例12]
将以下物质投入反应容器中：6-羟基-2H-吡喃-3(6H)-酮(即羟基吡喃酮)30mg，相对于羟基吡喃酮1摩尔当量为2摩尔当量的水饱和的甲苯、苯甲酸酐，2，6-二甲吡啶1摩尔当量，相对于羟基吡喃酮1重量份为2重量份的脂肪酶MY-30；调温至30℃并进行搅拌，得到(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮。用高速液相色谱法追踪反应进行。光学纯度利用使用手性柱的高速液相色谱法进行测定。其结果，8小时后的反应转化率为100％，光学纯度为90.7％。
<作为上述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物的(2R，5R)-2-酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的合成>
[实施例13]
在进行了氮取代的反应容器中加入四氢呋喃75mL和三甲基甲硅烷基乙炔4.1g，冷却至-55℃。加入六甲基二硅胺锂·四氢呋喃溶液(1.1mol/L)37.5mL并搅拌20分钟。滴加在四氢呋喃75mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮7.5g的溶液，在-55℃下搅拌30分钟。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝89/11。进一步搅拌30分钟，加入0.1wt％磷酸水溶液50mL使反应停止，用醋酸乙酯50mL萃取、浓缩，经过硅胶色谱法精制，得到作为目的物的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇6.0g(收率55％)。没有得到非对映体的(2R，5S)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇。下述表示得到的化合物的1H-NMR测定结果。
(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇：
1H-NMR：δH(300MHz；CDCl3)8.09(d、2H)、7.60(t、1H)、7.45(t、2H)、6.54(brs、1H)、6.17(d、1H)、5.93(dd、1H)、3.98(brs、2H)、2.31(s、1H)、0.20(brs、9H)
[实施例14]
在进行了氮取代的反应容器中加入二氯甲烷1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.67mol/L)0.33mL和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺81.7μL并搅拌之后，滴加在二氯甲烷1mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下搅拌2小时。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/非对映体＝94/6。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为收率80.4％。
[实施例15]
在进行了氮取代的反应容器中加入二氯甲烷1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入六甲基二硅胺锂·己烷溶液(1.0mol/L)0.55mL并搅拌之后，滴加在二氯甲烷1mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下搅拌2小时。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝92/8。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为收率32.4％。
[实施例16]
在进行了氮取代的反应容器中加入1，2-二甲氧基乙烷1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.67mol/L)0.33mL并搅拌之后，滴加在1，2-二甲氧基乙烷1mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下搅拌2小时。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝86/14。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为收率75.6％。
[实施例17]
在进行了氮取代的反应容器中加入四氢呋喃1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.67mol/L)0.33mL和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺81.7μL并搅拌之后，滴加在四氢呋喃1mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下搅拌3小时半。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝88/12。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为收率65.4％。
[实施例18]
在进行了氮取代的反应容器中加入二氯甲烷1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.67mol/L)0.33mL和三乙基胺0.15mL并搅拌之后，滴加在二氯甲烷1mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下搅拌2小时。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝91/9。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为48.5％。
[实施例19]
在进行了氮取代的反应容器中加入二氯甲烷1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.67mol/L)0.33mL和二异丙基乙基胺0.19mL并搅拌之后，滴加在二氯甲烷1mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下搅拌2小时。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝92/8。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为收率42.8％。
[实施例20]
在进行了氮取代的反应容器中加入二氯甲烷1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.67mol/L)0.33mL和三苯基胺267mg并搅拌之后，滴加在二氯甲烷1mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下搅拌2小时。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝92/8。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为收率55.3％。
[实施例21]
在进行了氮取代的反应容器中加入二氯甲烷1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.67mol/L)0.33mL和六甲基磷酸三酰胺94.8μL并搅拌之后，滴加在二氯甲烷1mL中溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下搅拌2小时。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝93/7。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为收率44.2％。
[实施例22]
在进行了氮取代的反应容器中加入二氯甲烷1mL和三甲基甲硅烷基乙炔77μL，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.67mol/L)0.33mL和六亚甲基四胺76.4mg并搅拌之后，滴加在二氯甲烷1mL溶解有与实施例1同样地操作而得到的(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮100mg，在-55℃下2小时搅拌。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝91/9。加入醋酸0.3mL使反应停止，利用定量分析法测定作为目的物的生成的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇的收率，结果为收率58.1％。
[比较例9]
在进行了氮取代的反应容器中加入四氢呋喃4.4mL和三甲基甲硅烷基乙炔0.47g，冷却至-55℃。加入正丁基锂·己烷溶液(1.56mol/L)3.1mL并搅拌20分钟。滴加在四氢呋喃6mL中溶解有与实施例9同样地操作而得到的(R)-2-乙酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮0.62g，在-30℃下搅拌30分钟。用高速液相色谱法求出立体异构体生成比时，为目的物/目的物的非对映体＝60/15。进一步搅拌30分钟，加入0.1wt％磷酸水溶液5mL使反应停止，用醋酸乙酯10mL萃取、浓缩，经过硅胶色谱法精制，得到作为目的物的(2R，5R)-2-乙酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇0.40g(收率39％)、非对映体的(2R，5S)-2-乙酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇0.04g(收率4％)。
在实施例13～22中，与比较例9进行比较时，目的物的立体异构体生成比及收率显著地高。
<作为上述式(V)所示的二氢呋喃化合物的(5R)-2，5-二氢-5-羟基甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)呋喃-2-醇的合成>
[实施例23]
在进行了氮取代的反应容器中加入与实施例2同样地操作而得到的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇3.0g，溶解于四氢呋喃30mL及水15mL中。加入2N盐酸0.3g，在40℃下搅拌6小时。用高速液相色谱法及TLC(己烷/醋酸乙酯＝1/1、用过锰酸钾检测)确认原料消失，加入水30mL和醋酸乙酯30mL并分液，用5％小苏打水30mL清洗有机层，用水30mL清洗、减压浓缩，经过硅胶色谱法精制，得到目的的(5R)-2，5-二氢-5-羟基甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)呋喃-2-醇1.0g(收率49％)。下述表示得到的化合物的1H-NMR测定结果。
(5R)-2，5-二氢-5-羟基甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)呋喃-2-醇：
1H-NMR：δH(300MHz；CDCl3)5.83-6.22(m、3H)、3.60-4.25(m、2H)、0.17-0.35(m、9H)
[实施例24]
在进行了氮取代的反应容器中加入与实施例2同样地操作而得到的(2R，5R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇2.0g，溶解于乙腈10mL。加入水8mL，投入脂肪酶PS-SD(由天野酶制品株式会社市售)0.5g，在40℃下搅拌17小时。加入醋酸乙酯20mL及水10mL，通过分液除去水层，用5％小苏打水清洗有机层，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法精制浓缩液，得到目的的(5R)-2，5-二氢-5-羟基甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)呋喃-2-醇1.1g(收率85％)。
在实施例23～24中，收率好地得到目的物，特别是在实施例24中，收率更高。
[实施例25]
在玻璃制反应容器中加入乙腈300mL和与比较例9同样地操作而得到的(2R，5R)-2-乙酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃并-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-5-醇100g并搅拌，在升温至40℃时，滴加在水400mL中溶解有脂肪酶PS10g的水溶液并搅拌15小时。将反应液冷却至20℃后，加入水和醋酸乙酯，搅拌后分液，减压浓缩有机层。利用硅胶柱色谱法精制残渣，得到21g(收率25％)的(5R)-2-羟基-5-羟基甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2，5-二氢呋喃。
其结果，R1为乙酰基的情况，与现有的物质相比，可以简易地以低成本大量地制造，但与实施例3等相比，收率降低。
[比较例10～22]
将100mg的外消旋体的2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮投入反应容器中，加入500mg的四氢呋喃和500mg的20mM磷酸缓冲溶液，调温至30℃。其中，相对于外消旋体2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮，加入下述表3中记载的重量倍的下述表3中记载的各种脂肪酶并进行搅拌。搅拌下述表3中记载的时间之后，就光学纯度而言，用使用手性柱的高速液相色谱法求出(R)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮和(S)-2-苯甲酰氧基-5，6-二氢-2H-吡喃-5-酮的面积比。其结果确认，在表3中记载的各种脂肪酶中，作为目的的(R)体不能优先得到。
[表3]
工业上应用的可能性
根据本发明的方法，与现有的方法相比，可以简易地以低成本大量地制造作为4’-乙炔基d4T的中间体的酰氧基吡喃酮化合物、炔烃化合物及二氢呋喃化合物，因此，可以由这些化合物更简易地、以低成本而且大量地制造4’-乙炔基d4T。4’-乙炔基d4T可以成为对HIV感染症治疗有效的药剂的有效成分，因此，为了实现利用该药剂的治疗的实用化，本发明的制造方法是非常有用的。
Claims (6)
1. 一种下述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，
式中，R1表示酰基，
其特征在于，在100ppm~8,000ppm范围内含有水分的含水有机溶剂中，使酰基化剂、及来自圆柱念珠菌的脂肪酶或来自皱褶念珠菌的脂肪酶的水解酶作用于下述式(I)所示的羟基吡喃酮，
。
2. 一种下述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物的制造方法，
式中，R1表示酰基，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，
其特征在于，在100ppm~8,000ppm范围内含有水分的含水有机溶剂中，使酰基化剂、及来自圆柱念珠菌的脂肪酶或来自皱褶念珠菌的脂肪酶的水解酶作用于下述式(I)所示的羟基吡喃酮，得到下述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，
式中，R1表示酰基，
使下述式(Ⅲ)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于上述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，
式中，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，M表示碱金属原子、铝或单卤化镁。
3. 一种下述式(V)表示的二氢呋喃化合物的制造方法，
式中，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，
其特征在于，在100ppm~8,000ppm范围内含有水分的含水有机溶剂中，使酰基化剂、及来自圆柱念珠菌的脂肪酶或来自皱褶念珠菌的脂肪酶的水解酶作用于下述式(I)所示的羟基吡喃酮，得到下述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，
式中，R1表示酰基，
使下述式(Ⅲ)所示的乙炔有机金属化合物及配位性添加物作用于上述式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，得到下述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物，
式中，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，M表示碱金属原子、铝或单卤化镁，
式中，R1表示酰基，R2表示氢原子或三取代甲硅烷基，
使上述式(Ⅳ)所示的炔烃化合物在酸或水解酶的存在下水解。
4. 如权利要求1所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，R1的酰基为苯甲酰基，酰基化剂为苯甲酸、苯甲酸酐或苯甲酸酯。
5. 如权利要求2所述的炔烃化合物的制造方法，其特征在于，所述配位性添加物为胺化合物。
6. 如权利要求1所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，所述水解酶为来自皱褶念珠菌的脂肪酶。
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