CN103159705B - 卡巴他赛中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了卡巴他赛中间体(式IV化合物)的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将式III化合物与脱羟基保护基试剂进行脱羟基保护基反应，即可；其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为叔丁基或苄基。本发明的制备方法收率高、产品纯度高、成本较低、安全性好、后处理过程简单并且适用于工业化生产。

Description

卡巴他赛中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化合物的合成领域，具体涉及卡巴他赛中间体的制备方法。
背景技术
卡巴他赛(cabazitaxel)(见下式)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，于2010年6月美国批准上市的抗前列腺癌药物，是继Degarelix之后，第2个在美上市的前列腺癌治疗药。
现有的关于7，10-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素的合成的报道，只介绍了两种合成方法：第一种是以10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB)为原料，直接一步同时在7位和10位上甲基(US5962705)；第二种是以10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB)为原料，以三乙基硅基保护7位和13位的羟基，然后在氢化钠作用下，在10位上甲基，接着脱掉7位和13位的三乙基硅基保护，最后在氢化钠作用下在7位上甲基。  (US5847170)
第一种：
第二种：
第一种方法虽然简单，但专利上报道的收率极低，而且基本上是个混合物，只能通过高效液相色谱确定产物的含量，唯一结果好一点的方法使用的是危险性很大价格也很昂贵的氢化钾。第二种方法路线比较长，但反应条件相对比较温和，不过得率同样不高，尤其是同时保护7位和13位的羟基，反应得率很低而且副产物也多，只能通过柱层析分离，总的得率只有10％左右。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有7，10-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素中间体的制备方法收率极低、危险性大、价格昂贵、后处理过程复杂、副产物多并且不适用于工业化生产的缺陷，而提供了一种卡巴他赛中间体的制备方法。本发明的制备方法收率高、产品纯度高、成本较低、安全性好、后处理过程简单并且适用于工业化生产。
本发明提供了一种卡巴他赛中间体(式IV化合物)的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将式III化合物与脱羟基保护基试剂进行7位碳上的脱羟基保护基反应，反应温度为0℃～30℃，即可；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为C1～C6的直链或支链烷基或苯基，所述的R4为叔丁基或苄基。
所述的脱羟基保护基反应的反应条件可根据本领域常规的脱各类羟基保护基的反应条件进行选择。本发明特别优选如下反应条件：
当所述的R为时，所述的7位碳上的脱羟基保护基反应优选包括如下步骤：将式III化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行7位碳上的脱羟基保护基反应，即可；所述的R1、R2和R3优选独立地为C1～C4的直链或支链烷基，更优选独立地为乙基、甲基、异丙基或叔丁基；所述的脱羟基保护基试剂优选含氟化氢的有机碱溶液、三氟醋酸或四烷基氟化铵，其中，所述的烷基为C1～C4的直链或支链烷基；所述的含氟化氢的有机碱溶液优选氟化氢吡啶溶液；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数优选30％～70％，更优选50％～70％，最优选60％～70％；所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比优选0.1～10，更优选0.5～1.5；所述的溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种，更优选二氯甲烷；所述的溶剂与式III化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g，更优选15mL/g～25mL/g；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度优选0℃～10℃；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失作为反应的终点；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的后处理方法优选步骤如下：加水萃灭，用水和饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
当所述的R为-COO-R4且R4为苄基时，所述的7位碳上的脱羟基保护基反应优选包括下列步骤：将式III化合物的溶液与脱羟基保护基试剂混合，通入氢气，进行7位碳上的脱羟基保护基反应，即可；所述的脱羟基保护基试剂优选质量分数为1％～10％的钯碳，更优选质量分数为5％的钯碳；所述的钯碳与式III化合物的质量比优选5％～30％，更优选10％；所述的溶剂优选四氢呋喃、醋酸、甲苯和C1～C4的醇中的一种或多种，更优选甲醇；所述的溶剂与式III化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g，更优选15mL/g～25mL/g；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度优选0℃～10℃；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失作为反应的终点；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的后处理方法优选步骤如下：加水萃灭，用水和饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
当所述的R为-COO-R4且R4为叔丁基时，所述的7位碳上的脱羟基保护基反应优选包括如下步骤：将式III化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行7位碳上的脱羟基保护基反应，即可；所述的脱羟基保护基试剂优选0.1mol/L～1mol/L的盐酸、三氟醋酸、甲酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，更优选三氟醋酸；所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比优选0.1～10，更优选0.5～2.0；所述的溶剂优选四氢呋喃、甲苯、醋酸和二氯甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷；所述的溶剂与式III化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g，更优选15mL/g～25mL/g；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度优选0℃～10℃；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失作为反应的终点；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的后处理方法优选步骤如下：加水萃灭，用水和饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
所述的式III化合物可由下述方法制得：无水溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，即可，反应温度为-40℃～40℃；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为叔丁基或苄基。
制备式III化合物的反应条件可按常规的甲基化反应的反应条件进行选择，如可参考Tetrahderon Letters(1994，5543)中的制备方法。本发明特别优选如下反应条件：
所述的10位碳上的甲基化反应优选包括如下步骤：在-40℃～40℃下，将式II化合物的溶液与碱混合，反应0.5小时～2小时后，再滴加甲基化试剂，即可。所述的R1、R2和R3优选独立地为C1～C4的直链或支链烷基，更优选独立地为乙基、甲基、异丙基或叔丁基；所述的溶剂优选无水四氢呋喃；所述的溶剂与式II化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g，更优选10mL/g～20mL/g；所述的碱优选烷基锂试剂、胺基金属试剂、碱金属的氢化物或醇的碱金属试剂；所述的烷基锂试剂优选丁基锂；所述的胺基金属试剂优选二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种，更优选二异丙基氨基锂或六甲基二硅胺基锂；所述的碱金属的氢化物优选氢化钾和/或氢化钠；所述的醇的碱金属试剂优选叔丁醇钠和/或叔丁醇钾，更优选叔丁醇钾；所述的碱与式II化合物的摩尔比优选0.5～5.0，更优选1～3；所述的甲基化试剂优选硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式II化合物的摩尔比优选1.5～30，更优选5～10；所述的10位碳上的甲基化反应的反应温度优选-40℃～0℃；所述的10位碳上的甲基化反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失时作为反应的终点；所述的10位碳上的甲基化反应的后处理方法优选步骤如下：将反应体系与冰水混合，用乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
其中，所述的式II化合物可由下述方法制得：无水溶剂中，在碱的作用下，将10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，式I化合物)与羟基保护剂进行7位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0℃～10℃；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为叔丁基或苄基。
制备式II化合物的反应条件可按常规的羟基保护反应的反应条件进行选择，如可参考Tetrahedron Letters(1998，2883)中的制备方法。本发明特别优选如下反应条件：
所述的7位碳上的羟基保护反应优选包括如下步骤：在0℃～10℃下，向式I化合物和碱的溶液中滴加羟基保护剂，进行7位碳上的羟基保护反应，即可。所述的R1、R2和R3优选独立地为C1～C4的直链或支链烷基，更优选独立地为乙基、甲基、异丙基或叔丁基；所述的溶剂优选二氯甲烷；所述的溶剂与式I化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g，更优选15mL/g～25mL/g；所述的碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和N，N-二甲基-4-氨基吡啶中的一种或多种，更优选N，N-二甲基-4-氨基吡啶；所述的碱与式I化合物的摩尔比优选为2.0～10，更优选为2～4；所述的羟基保护剂优选X-COO-R4或叔丁氧羰基酸酐，其中，所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4丁基或苄基，所述的X为卤素；所述的羟基保护剂中R1、R2和R3优选独立地为C1～C4的直链或支链烷基，更优选独立地为乙基、甲基、异丙基或叔丁基，所述的卤素优选Cl或Br，更优选Cl；所述的羟基保护剂与式I化合物的摩尔比优选1.5～10，更优选1.5～3；所述的7位碳上的羟基保护反应温度优选0℃～10℃；所述的7位碳上的羟基保护反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失时作为反应的终点；所述的7位碳上的羟基保护反应的后处理方法优选步骤如下：将反应体系与冰水混合，用二氯甲烷萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本领域技术人员根据上述对技术方案的描述，再结合具体实施例，不经过创造性劳动，可以实现本发明。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法副产物少、产物纯度好、易于纯化、得率高、成本低，且易于放大工业化生产。通过本发明的制备方法得到的卡巴他赛中间体可进一步用来合成卡巴他赛。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
100克10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升二氯甲烷中，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶50克，0度下滴加三乙基氯硅烷100毫升，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，用二氯甲烷萃取，洗涤，干燥浓缩结晶得115克化合物IIa，得率95％。
将得到的115克化合物IIa溶于3升无水四氢呋喃中，冷至-30度，滴加正丁基锂(1.6M)200毫升，加毕搅拌半小时后滴加碘甲烷100毫升，TLC检测反应结束后倒入冰水中，萃取，洗涤干燥，浓缩结晶得110克化合物IIIa，得率93.6％。
将得到的100克化合物IIIa溶于2升二氯甲烷中，加入氟化氢吡啶(65％，质量分数)溶液50毫升，搅拌至反应结束，加水萃灭，洗涤干燥浓缩结晶得70克化合物IV，得率84.3％。
将5克化合物IV溶于50毫升碘甲烷和10毫升四氢呋喃中，冰水浴下分批加入氢化钠2克，控制反应温度在0℃～10℃，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品3.5克，得率68.3％。
7，10-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素(V)的光谱数据：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，5.59(d，J＝7.0Hz，1H)，5.00(d，J＝8.5Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.84(s，1H)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H)，4.15(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.49(s，1H)，3.46(s，3H)，3.31(s，3H)，2.71(m，1H)，2.28(s，3H)，2.26(m，2H)，2.11(s，3H)，2.03(d，J＝5.5Hz，1H)，1.77(m，1H)，1.71(s，3H)，1.16(s，3H)，1.08(s，3H)。
实施例2
100克10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升二氯甲烷中，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶50克，0度下滴加三甲基氯硅烷100毫升，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，萃取洗涤，干燥浓缩结晶得110克化合物IIb，得率97.1％。
将得到的110克化合物IIb溶于无水四氢呋喃中，冷至-20度以下，滴加六甲基二硅胺基锂(1.0M)400毫升，加毕搅拌半小时后滴加硫酸二甲酯100毫升，TLC检测反应结束后倒入冰水中，萃取，洗涤干燥，浓缩结晶得105克化合物IIIb，得率93.3％。
将得到的105克化合物IIIb溶于2升二氯甲烷中，加入65％的氟化氢吡啶溶液50毫升，搅拌至反应结束，加水萃灭，洗涤干燥浓缩结晶得85克化合物IV，得率91.4％。
将50克化合物IV溶于500毫升硫酸二甲酯和100毫升二甲亚砜中，冰水浴下滴加六甲基二硅胺基锂(1.0M)200毫升，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品34.5克，得率67.3％。
实施例3
100克10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升二氯甲烷中，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶50克，0度下滴加三异丙基氯硅烷150毫升，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，萃取，洗涤，干燥浓缩结晶得120克化合物IIc，得率93.2％。
将得到的120克化合物IIc溶于无水四氢呋喃中，冷至-25度，滴加二异丙基胺基锂(1.0M)400毫升，加毕搅拌半小时后滴加碘甲烷100毫升，TLC检测反应结束后倒入冰水中，萃取，洗涤干燥，浓缩结晶得115克化合物IIIc，得率93.9％。
将得到的115克化合物IIIc溶于2升二氯甲烷中，加入70％的氟化氢吡啶溶液50毫升，搅拌至反应结束，加水萃灭，洗涤干燥浓缩结晶得80克化合物IV，得率89.0％。
将20克化合物IV溶于400毫升碘甲烷和100毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴下滴加二异丙基胺基锂(1.0M)80毫升，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品15克，得率73.2％。
实施例4
100克10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升二氯甲烷中，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶50克，0度下加入叔丁基二甲基氯硅烷100克，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，萃取，洗涤，干燥浓缩结晶得115克化合物IId，得率95％。
将得到的115克化合物IId溶于无水四氢呋喃中，冷至-30度，加入叔丁醇钾20克，加毕搅拌半小时后滴加碘甲烷100毫升，TLC检测反应结束后倒入冰水中，萃取，洗涤干燥，浓缩结晶得110克化合物IIId，得率93.6％。
将得到的100克化合物IIId溶于2升二氯甲烷中，加入60％的氟化氢吡啶溶液50毫升，搅拌至反应结束，加水萃灭，洗涤干燥浓缩结晶得70克化合物IV，得率84.3％。
将5克化合物IV溶于50毫升碘甲烷和10毫升四氢呋喃中，冰水浴下分批加入叔丁醇钠20克，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品3.5克，得率68.3％。
实施例5
100克10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升二氯甲烷中，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶50克，0度下加入氯甲酸苄酯100克，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，萃取，洗涤，干燥浓缩结晶得115克化合物IIe，得率92.3％。
将得到的115克化合物IIe溶于无水四氢呋喃中，冷至-20度，加入叔丁醇钾20克，加毕搅拌半小时后滴加硫酸二甲酯100毫升，TLC检测反应结束后倒入冰水中，萃取，洗涤干燥，浓缩结晶得110克化合物IIIe，得率93.8％。
将得到的100克化合物IIIe溶于2升甲醇中，加入5％钯碳20克，氢化至反应结束，加水萃灭，洗涤干燥浓缩结晶得75克化合物IV，得率93.0％。
将5克化合物IV溶于50毫升碘甲烷和10毫升四氢呋喃中，冰水浴下分批加入叔丁醇钠20克，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品3.5克，得率68.3％。
实施例6
100克10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升二氯甲烷中，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶50克，0度下加入Boc酸酐100克，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，萃取，洗涤，干燥浓缩结晶得110克化合物IIf，得率92.9％。
将得到的110克化合物IIf溶于无水四氢呋喃中，冷至-30度，加入叔丁醇钾20克，加毕搅拌半小时后滴加硫酸二甲酯100毫升，TLC检测反应结束后倒入冰水中，萃取，洗涤干燥，浓缩结晶得100克化合物IIIe，得率89.0％。
将得到的100克化合物IIIe溶于2升二氯甲烷中，加入三氟醋酸20毫升，搅拌至反应结束，加水萃灭，洗涤干燥浓缩结晶得75克化合物IV，得率88.4％。
将5克化合物IV溶于50毫升碘甲烷和10毫升四氢呋喃中，冰水浴下分批加入叔丁醇钠20克，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品3.5克，得率68.3％。

Claims (10)

1.一种卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)无水溶剂中，在碱的作用下，将10-去乙酰基浆果赤霉素与羟基保护剂进行7位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0℃～10℃；制得式II化合物；
(2)无水溶剂中，在碱的作用下，将式Ⅱ化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，即可，反应温度为-40℃～40℃；制得式III化合物；
(3)溶剂中，将式Ⅲ化合物与脱羟基保护基试剂进行7位碳上的脱羟基保护基反应，反应温度为0℃～30℃，即可；
式II或式III化合物中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为叔丁基或苄基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为时，所述的7位碳上的脱羟基保护基反应包括如下步骤：将式Ⅲ化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行7位碳上的脱羟基保护基反应，即可；
步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为-COO-R4且R4为苄基时，所述的7位碳上的脱羟基保护基反应包括下列步骤：将式Ⅲ化合物的溶液与脱羟基保护基试剂混合，通入氢气，进行7位碳上的脱羟基保护基反应，即可；
步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为-COO-R4且R4为叔丁基时，所述的7位碳上的脱羟基保护基反应包括如下步骤：将式Ⅲ化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行7位碳上的脱羟基保护基反应，即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为时，所述的R1、R2和R3独立地为C1～C4的直链或支链烷基；所述的脱羟基保护基试剂为含氟化氢的有机碱溶液、三氟醋酸或四烷基氟化铵；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为30％～70％；所述的脱羟基保护基试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.1～10；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为0℃～10℃；
步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为-COO-R4且R4为苄基时，所述的脱羟基保护基试剂为质量分数为1％～10％的钯碳；所述的钯碳与式Ⅲ化合物的质量比为5％～30％；所述的溶剂为四氢呋喃、醋酸、甲苯和C1～C4的醇中的一种或多种；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为0℃～10℃；
步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为-COO-R4且R4为叔丁基时，所述的脱羟基保护基试剂为稀盐酸、三氟醋酸、甲酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；所述的脱羟基保护基试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.1～10；所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、醋酸和二氯甲烷中的一种或多种；所述的7位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为0℃～10℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为时，所述的R1、R2和R3独立地为乙基、甲基、异丙基或叔丁基；所述的含氟化氢的有机碱溶液为氟化氢吡啶溶液；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为50％～70％；，所述的脱羟基保护基试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.5～1.5；
步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为-COO-R4且R4为苄基时，所述的脱羟基保护基试剂为质量分数为5％的钯碳；所述的钯碳与式Ⅲ化合物的质量比为10％；所述的C1～C4的醇为甲醇；
步骤(3)中，式III所示的化合物中，当所述的R为-COO-R4且R4为叔丁基时，所述的脱羟基保护基试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.5～2.0。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的10位碳上的甲基化反应包括如下步骤：在-40℃～40℃下，将式Ⅱ化合物的溶液与碱混合，反应0.5小时～2小时后，再滴加甲基化试剂，即可。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II所示的化合物中，所述的R1、R2和R3独立地为C1～C4的直链或支链烷基；所述的溶剂为无水四氢呋喃；所述的碱为烷基锂试剂、胺基金属试剂、碱金属的氢化物和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述的碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.5～5.0；所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.5～30；所述的10位碳上的甲基化反应的反应温度为-40℃～0℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的烷基锂试剂为丁基锂；所述的胺基金属试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种；所述的碱金属的氢化物为氢化钾和/或氢化钠；所述的醇的碱金属试剂为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～3；所述的甲基化试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为5～10。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的7位碳上的羟基保护反应包括如下步骤：在0℃～10℃下，向式Ⅰ化合物和碱的溶液中滴加羟基保护剂，进行7位碳上的羟基保护反应，即可。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和N,N-二甲基-4-氨基吡啶中的一种或多种；所述的碱与式Ⅰ化合物的摩尔比为2.0～10；所述的羟基保护剂为X-COO-R4或叔丁氧羰基酸酐，其中，所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为叔丁基或苄基，所述的X为卤素；所述的羟基保护剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为1.5～10；所述的7位碳上的羟基保护反应温度为0℃～10℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱与式Ⅰ化合物的摩尔比为2～4；所述的羟基保护剂中R1、R2和R3独立地为C1～C4的直链或支链烷基，所述的卤素为Cl或Br；所述的羟基保护剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为1.5～3。
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