CN103159704B - 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 - Google Patents
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明公开了一种如式V所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为-78℃～25℃，即可。本发明还公开了一种如式III或式IV所示的卡巴他赛中间体。本发明的制备方法收率高、产品纯度高、成本较低、安全性好、后处理过程简单并且适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物的合成领域，具体涉及卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法。
背景技术
卡巴他赛(cabazitaxel)(见下式)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，于2010年6月美国批准上市的抗前列腺癌药物，是继Degarelix之后，第2个在美上市的前列腺癌治疗药。
现有的文献并无7，10-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素的合成报道。而专利中只介绍了两种合成方法：第一种是以10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB)为原料，直接一步同时在7位和10位上甲基，(US5962705)；第二种是以10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB)为原料，以三乙基硅基保护7位和13位的羟基，然后在氢化钠作用下，在10位上甲基，接着脱掉7位和13位的三乙基硅基保护，最后在氢化钠作用下在7位上甲基。(US5847170)
第一种：
第二种：
第一种方法虽然简单，但专利上报道的收率极低，而且基本上是个混合物，只能通过高效液相色谱确定产物的含量，唯一结果好一点的方法使用的是危险性很大价格也很昂贵的氢化钾。第二种方法路线比较长，但反应条件相对比较温和，不过得率同样不高，尤其是同时保护7位和13位的羟基，反应得率很低而且副产物也多，只能通过柱层析分离，总的得率只有10％左右。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有的制备卡巴他赛中间体的方法收率极低、危险性大、价格昂贵、后处理过程复杂、副产物多并且不适用于工业化生产的缺陷，而提供了卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法。本发明的制备方法收率高、产品纯度高、成本较低、安全性好、后处理过程简单并且适用于工业化生产。
本发明提供了一种如式V所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为-78℃～25℃，即可；
所述的甲基化反应优选包括如下步骤：在-78℃～25℃下，将式IV化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可；所述的甲基化反应更优选包括如下步骤：在-5℃～5℃下，将式IV化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可。
所述的甲基化反应的反应条件可按本领域常规的甲基化反应条件进行选择。本发明特别优选如下反应条件：
所述的溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选二甲亚砜、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的溶剂与式IV化合物的体积质量比优选2mL/g～50mL/g，更优选2mL/g～10mL/g；所述的碱优选烷基锂试剂、碱金属的氢化物、胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种，所述的烷基锂试剂优选正丁基锂，所述的碱金属的氢化物优选氢化钠和/或氢化钾，所述的胺基金属试剂优选二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种，所述的醇的碱金属试剂优选叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱的与式IV化合物的摩尔比优选1～10，更优选3～6；所述的甲基化试剂优选硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式IV化合物的摩尔比优选10～200，更优选50～180；所述的10位碳上的甲基化反应的反应温度优选-20℃～25℃；所述的10位碳上的甲基化反应的进程可以TLC进行监控，一般以反应物消失作为反应终点；所述的10位碳上的甲基化反应的后处理方法优选步骤包括：将反应体系与冰水混合，抽滤，柱层析即可，其中，所述的柱层析的方法和条件可参考本领域的常规柱层析的方法和条件。
所述的式IV化合物可由下述方法制得：其包括如下步骤：溶剂中，将式III化合物与脱羟基保护基试剂进行10位碳上的脱羟基保护基反应，反应温度为-20℃～50℃，即可；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
所述的R1、R2和R3优选独立地为苯基或C1～C4的直链或支链烷基，更优选独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，最优选均为甲基或乙基；所述的R4优选为叔丁基或苄基。
所述的脱羟基保护基反应的反应条件可根据本领域常规的脱各类羟基保护基的反应条件进行选择。本发明特别优选如下反应条件：
当所述的R为时，所述的脱羟基保护基反应优选包括如下步骤：将式III化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可。所述的脱羟基保护基试剂优选含氟化氢的有机碱溶液、三氟醋酸或四烷基氟化铵，所述的四烷基氟化铵中的烷基为C1～C4的直链或支链烷基。所述的含氟化氢的有机碱溶液优选氟化氢吡啶溶液、氟化氢三乙胺溶液或氟化氢二异丙基乙基胺溶液。所述的四烷基氟化铵中的烷基优选丁基。所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数优选30％～70％，更优选50％～70％，最优选60％～70％。所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比优选0.1～10，更优选0.5～1.5。所述的溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种，更优选二氯甲烷。所述的溶剂与式III化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g，更优选15～25mL/g。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度优选-10℃～25℃。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失作为反应的终点。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的后处理方法优选步骤如下：加水淬灭，用水和饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的脱羟基保护基反应优选包括如下步骤：将式III化合物的溶液与钯碳混合，通入氢气，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可。所述的钯碳中钯的质量百分含量一般为1％～20％，优选1％～10％，更优选5％。所述的钯碳与式III化合物的质量比优选5％～30％，更优选10％。所述的溶剂优选四氢呋喃、醋酸、甲苯和C1～C4的醇中的一种或多种。所述的C1～C4的醇优选甲醇。所述的溶剂与式III化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g，更优选15mL/g～25mL/g。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度优选-10℃～25℃。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失作为反应的终点。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的后处理方法优选步骤如下：加水淬灭，用水和饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
当所述的R为-COO-R4且R4为C1～C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基反应优选包括如下步骤：将式III化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可。所述的脱羟基保护基试剂优选0.1mol/L～1mol/L的盐酸、三氟醋酸、甲酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，更优选三氟醋酸。所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比优选0.1～10，更优选1.0～5.0。所述的溶剂优选四氢呋喃、甲苯、醋酸和二氯甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷。所述的溶剂与式III化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g，更优选15mL/g～25mL/g。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度优选-10℃～25℃。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失作为反应的终点。所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的后处理方法优选步骤如下：加水淬灭，用水和饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
所述的式III化合物可由下述方法制得，其包括如下步骤：无水溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与甲基化试剂进行7位碳上的甲基化反应，反应温度为-78℃～20℃；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
所述的甲基化反应优选包括如下步骤：在-78℃～20℃下，将式II化合物的溶液与碱混合，反应1～24小时后，再滴加甲基化试剂，进行7位碳上的甲基化反应，即可。所述的甲基化反应更优选包括如下步骤：在-78℃～-40℃下，将式II化合物的溶液与碱混合，反应1～24小时后，再滴加甲基化试剂，进行7位碳上的甲基化反应，即可。所述的R1、R2和R3优选独立地为苯基或C1～C4的直链或支链烷基，更优选独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，最优选均为甲基或乙基。所述的R4优选为叔丁基或苄基。所述的无水溶剂可为本领域常用的无水溶剂，优选乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和异丙醚中的一种或多种，更优选无水四氢呋喃。所述的无水溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，与式II化合物的体积质量比优选为5mL/g～50mL/g，更优选为15mL/g～25mL/g。所述的碱可为本领域常用的碱，优选烷基锂试剂、胺基金属试剂、碱金属的氢化物和醇的碱金属试剂中的一种或多种。所述的烷基锂试剂优选正丁基锂。所述的胺基金属试剂优选二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种，更优选二异丙基氨基锂和/或六甲基二硅胺基锂。所述的碱金属的氢化物优选氢化钾和/或氢化钠。所述的醇的碱金属试剂优选叔丁醇钠和/或叔丁醇钾，更优选叔丁醇钾。所述的碱与式II化合物的摩尔比可为本领域烷基化反应中常规的碱与反应物的摩尔比，优选1～5，更优选1～3。所述的甲基化试剂可为本领域常用的甲基化试剂，优选硫酸二甲酯和/或碘甲烷。所述的甲基化试剂与式II化合物的摩尔比可为本领域常规的甲基化试剂与反应底物的摩尔比，优选1～10，更优选5～10。所述的7位碳上的甲基化反应的反应温度优选-40℃～20℃。所述的7位碳上的甲基化反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失时作为反应的终点。所述的7位碳上的甲基化反应的后处理方法优选步骤如下：将反应体系与冰水混合，用乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
所述的式II化合物可由下述方法制得：溶剂中，将式I化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0℃～50℃；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
制备式II化合物的反应条件可按常规的羟基保护反应的反应条件进行选择，如可参考Tetrahedron Letters(1998，Page 2883)中的制备方法。本发明特别优选如下反应条件：
所述的R1、R2和R3优选独立地为苯基或C1～C4的直链或支链烷基，更优选独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，最优选均为甲基或乙基；所述的R4优选为叔丁基或苄基。所述的溶剂优选乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和异丙醚中的一种或多种，更优选四氢呋喃。所述的溶剂与式I化合物的体积质量比优选10mL/g～50mL/g，更优选15mL/g～25mL/g。所述的10位碳上的羟基保护反应的进程可以TLC进行监测，一般以反应物消失时作为反应的终点。所述的10位碳上的羟基保护反应的后处理方法优选步骤如下：将反应体系与冰水混合，用乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶即可。
当R为时，所述的羟基保护反应优选包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式I化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0℃～50℃。所述的羟基保护反应更优选包括如下步骤：将式I化合物的溶液与羟基保护剂混合，在0℃～10℃下滴加碱，进行10位碳上的羟基保护反应，即可。所述的碱优选正丁基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钾或六甲基二硅胺基钠，更优选六甲基二硅胺基锂。所述的碱的摩尔量优选为式I化合物的0.01当量～1当量，更优选为0.01当量～0.1当量。所述的羟基保护剂优选N，O-双烷基硅基三氟乙酰胺，其中所述的烷基为C1～C6的直链或支链烷基；更优选N，O-双三乙基硅基三氟乙酰胺、N，O-双三甲基硅基三氟乙酰胺、N，O-双三异丙基硅基三氟乙酰胺或N，O-双叔丁基二甲基硅基三氟乙酰胺。所述的羟基保护剂的摩尔量优选为式I化合物的摩尔量的2当量～20当量，更优选5当量～10当量。所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度优选0℃～25℃，更优选0℃～20℃。
当R为-COO-R4时，所述的羟基保护反应优选包括如下步骤：溶剂中，在路易斯酸的作用下，将式I化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0℃～50℃。所述的羟基保护反应更优选包括如下步骤：将式I化合物的溶液与路易斯酸混合，在0℃～10℃下滴加羟基保护剂，进行10位碳上的羟基保护反应，即可。所述的路易斯酸优选氯化亚铈、氯化锌或氯化亚铜，更优选氯化亚铈。所述的氯化亚铈可以是水合氯化亚铈也可以是无水氯化亚铈。所述的路易斯酸的摩尔量优选为式I化合物的0.1当量～2当量，更优选为式I化合物的0.1当量～0.5当量。所述的羟基保护剂的摩尔量优选为式I化合物的2当量～20当量，更优选9当量～20当量。所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度优选0℃～25℃，更优选10℃～20℃。
本发明中，式V化合物的制备路线优选如下：
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
本发明还提供了一种如式III或式IV所示的卡巴他赛中间体；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
所述的R1、R2和R3优选独立地为苯基或C1～C4的直链或支链烷基，更优选独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，最优选均为甲基或乙基；所述的R4优选为叔丁基或苄基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本领域技术人员根据上述对技术方案的描述，再结合具体实施例，不经过创造性劳动，可以实现本发明。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法副产物少、产物纯度好、易于纯化、得率高、成本低，且易于放大工业化生产。本发明提供的卡巴他赛中间体可进一步用来合成抗癌药物卡巴他赛。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
100克(0.184mol)10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升四氢呋喃中，加入N，O-双三乙基硅基三氟乙酰胺500克，0度下滴加六甲基二硅胺基锂10毫升(10mmol)，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶得115克化合物IIa，得率95％，HPLC含量98.6％。
将得到的115克(0.174mol)化合物IIa溶于无水四氢呋喃中，冷至-40度以下，滴加丁基锂(1.6M)200毫升，加毕搅拌半小时后滴加碘甲烷100毫升(1.606mol)，TLC检测反应结束后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥，浓缩结晶得110克化合物IIIa，得率93.6％，HPLC含量98.1％。
将得到的100克(0.149mol)化合物IIIa溶于2升二氯甲烷中，25度加入氟化氢吡啶(65％，质量百分含量)溶液50毫升，搅拌至反应结束，加水淬灭，洗涤干燥浓缩结晶得70克化合物IV，得率84.3％，HPLC含量97.2％。
将5克(0.009mol)化合物IV溶于50毫升(0.803mol)碘甲烷和10毫升四氢呋喃中，冰水浴下分批加入氢化钠2克(60％，0.05mol)，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品3.5克，得率68.3％，HPLC含量98.6％。
7，10-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素(V)的光谱数据：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，5.59(d，J＝7.0Hz，1H)，5.00(d，J＝8.5Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.84(s，1H)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H)，4.15(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.49(s，1H)，3.46(s，3H)，3.31(s，3H)，2.71(m，1H)，2.28(s，3H)，2.26(m，2H)，2.11(s，3H)，2.03(d，J＝5.5Hz，1H)，1.77(m，1H)，1.71(s，3H)，1.16(s，3H)，1.08(s，3H)。
实施例2
100克(0.184mol)10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升四氢呋喃中，加入N，O-双三甲基硅基三氟乙酰胺500克，0度下滴加六甲基二硅胺基锂10毫升(10mmol)，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶得110克化合物IIb，得率97.1％，HPLC含量97.5％。
将得到的110克(0.178mol)化合物IIb溶于无水四氢呋喃中，冷至-40度以下，滴加六甲基二硅胺基锂(1.0M)400毫升，加毕搅拌半小时后滴加硫酸二甲酯100毫升(1.054mol)，TLC检测反应结束后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥，浓缩结晶得105克化合物IIIb，得率93.3％，HPLC含量96.2％。
将得到的105克化合物IIIb溶于2升二氯甲烷中，0度加入氟化氢吡啶溶液50毫升(60％，质量百分含量)，搅拌至反应结束，加水淬灭，洗涤干燥浓缩结晶得85克化合物IV，得率91.4％，HPLC含量98.2％。
将50克(0.090mol)化合物IV溶于500毫升(5.272mol)硫酸二甲酯和100毫升二甲亚砜中，冰水浴下滴加六甲基二硅胺基锂(1.0M)200毫升，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品34.5克，得率67.3％，HPLC含量97.8％。
实施例3
100克(0.184mol)10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升四氢呋喃中，加入N，O-双三异丙基硅基三氟乙酰胺500克，0度下滴加六甲基二硅胺基锂10毫升(10mmol)，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶得120克化合物IIc，得率93.2％，HPLC含量97.5％。
将得到的120克(0.171mol)化合物IIc溶于无水四氢呋喃中，冷至-40度以下，滴加二异丙基胺基锂(1.0M)400毫升，加毕搅拌半小时后滴加碘甲烷100毫升(1.606mol)，TLC检测反应结束后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥，浓缩结晶得115克化合物IIIc，得率93.9％，HPLC含量96.8％。
将得到的115克化合物IIIc溶于2升二氯甲烷中，25度加入70％氟化氢吡啶溶液50毫升，搅拌至反应结束，加水淬灭，洗涤干燥浓缩结晶得80克化合物IV，得率89.0％，HPLC含量97.5％。
将20克(0.036mol)化合物IV溶于400毫升(6.424mol)碘甲烷和100毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴下滴加二异丙基胺基锂(1.0M)80毫升，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品15克，得率73.2％，HPLC含量96.8％。
实施例4
100克(0.184mol)10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升四氢呋喃中，加入N，O-双叔丁基二甲基硅基三氟乙酰胺500克，0度下滴加六甲基二硅胺基锂10毫升(10mmol)，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶得115克化合物IId，得率95％，HPLC含量98.1％。
将得到的115克(0.174mol)化合物IId溶于无水四氢呋喃中，冷至-40度以下，加入叔丁醇钾20克(0.178mol)，加毕搅拌半小时后滴加碘甲烷100毫升(1.606mol)，TLC检测反应结束后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥，浓缩结晶得110克化合物IIId，得率93.6％，HPLC含量97.6％。
将得到的100克化合物IIId溶于2升二氯甲烷中，15度加入65％氟化氢吡啶溶液50毫升，搅拌至反应结束，加水淬灭，洗涤干燥浓缩结晶得70克化合物IV，得率84.3％，HPLC含量97.8％。
将5克(0.009mol)化合物IV溶于50毫升(0.803mol)碘甲烷和10毫升四氢呋喃中，冰水浴下分批加入叔丁醇钠5克(0.051mol)，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品3.5克，得率68.3％，HPLC含量97.3％。
实施例5
100克(0.184mol)10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升四氢呋喃中，加入氯化亚铈20克，25度下加入二苄基二碳酸酯500克(2.064mol)，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶得115克化合物IIe，得率92.2％，HPLC含量98.8％。
将得到的115克(0.169mol)化合物IIe溶于无水四氢呋喃中，冷至-40度以下，加入叔丁醇钾20克(0.178mol)，加毕搅拌半小时后滴加硫酸二甲酯100毫升(1.054mol)，TLC检测反应结束后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥，浓缩结晶得110克化合物IIIe，得率93.8％，HPLC含量97.5％。
将得到的100克化合物IIIe溶于2升甲醇中，加入5％钯碳20克，25度氢化至反应结束，加水淬灭，洗涤干燥浓缩结晶得75克化合物IV，得率93.0％，HPLC含量97.3％。
将5克(0.009mol)化合物IV溶于50毫升(0.803mol)碘甲烷和10毫升四氢呋喃中，冰水浴下分批加入叔丁醇钠8克(0.083mol)，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品3.5克，得率68.3％，HPLC含量98.8％。
实施例6
100克(0.184mol)10-去乙酰基浆果赤霉素(10-DAB，I)溶于2升四氢呋喃中，加入氯化亚铈50克，25度下加入Boc酸酐400克(1.833mol)，加毕，搅拌至反应完全，倒入冰水中，分液，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥浓缩，结晶得110克化合物IIf，得率92.9％，HPLC含量97.3％。
将得到的110克(0.171mol)化合物IIf溶于无水四氢呋喃中，冷至-40度以下，加入叔丁醇钾20克(0.178mol)，加毕搅拌半小时后滴加硫酸二甲酯100毫升(1.054mol)，TLC检测反应结束后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，用水及饱和氯化钠洗涤有机相各一次，干燥，浓缩结晶得100克化合物IIIf，得率89.0％，HPLC含量97.5％。
将得到的100克(0.152mol)化合物IIIf溶于2升二氯甲烷中，20度加入三氟醋酸20毫升(0.496mol)，搅拌至反应结束，加水淬灭，洗涤干燥浓缩结晶得75克化合物IV，得率88.4％，HPLC含量96.8％。
将5克(0.009mol)化合物IV溶于50毫升(0.803mol)碘甲烷和10毫升四氢呋喃中，冰水浴下分批加入叔丁醇钠5克(0.051mol)，搅拌至反应结束，倒入冰水中，析出产品，抽滤，粗品柱层析得产品3.5克，得率68.3％，HPLC含量97.1％。
Claims (19)
1.一种如式Ⅴ所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)溶剂中，将式Ⅲ化合物与脱羟基保护基试剂进行10位碳上的脱羟基保护基反应，反应温度为-20℃～50℃，制得式IV所示的化合物；
(2)溶剂中，在碱的作用下，将式Ⅳ化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为-78℃～25℃，即可；
其中，式III化合物中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的甲基化反应包括如下步骤：在-78℃～25℃下，将式Ⅳ化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的甲基化反应包括如下步骤：在-5℃～5℃下，将式Ⅳ化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的碱为烷基锂试剂、碱金属的氢化物、胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述的碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为1～10；所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式Ⅳ化合物的摩尔比为10～200；所述的反应温度为-20℃～25℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的碱金属的氢化物为氢化钠和/或氢化钾；所述的胺基金属试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种；所述的醇的碱金属试剂为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱与式Ⅳ化合物的摩尔比为3～6；所述的甲基化试剂与式Ⅳ化合物的摩尔比为50～180。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的R1、R2和R3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，
当所述的R为时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤：将式Ⅲ化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可；
当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤：将式Ⅲ化合物的溶液与钯碳混合，通入氢气，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可；
当所述的R为-COO-R4且R4为C1～C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤：将式Ⅲ化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，
当所述的R为时，所述的脱羟基保护基试剂为含氟化氢的有机碱溶液、三氟醋酸或四烷基氟化铵，所述的四烷基氟化铵中的烷基为C1～C4的直链或支链烷基；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为30％～70％；所述的脱羟基保护基试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.1～10；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10℃～25℃；
当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的钯碳中钯的质量百分含量为1％～20％；所述的钯碳与式Ⅲ化合物的质量比为5％～30％；所述的溶剂为四氢呋喃、醋酸、甲苯和C1～C4的醇中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10℃～25℃；
当所述的R为-COO-R4且R4为C1～C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基试剂为0.1mol/L～1mol/L的盐酸、三氟醋酸、甲酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；所述的脱羟基保护基试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.1～10；所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、醋酸和二氯甲烷中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10℃～25℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，
当所述的R为时，所述的含氟化氢的有机碱溶液为氟化氢吡啶溶液、氟化氢三乙胺溶液或氟化氢二异丙基乙基胺溶液；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为50％～70％；所述的脱羟基保护基试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.5～1.5；
当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的钯碳中钯的质量百分含量为1％～10％；所述的C1～C4的醇为甲醇；
当所述的R为-COO-R4且R4为C1～C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0～5.0。
11.如权利要求1～10任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅲ化合物由下述方法制得：无水溶剂中，在碱的作用下，将式Ⅱ化合物与甲基化试剂进行7位碳上的甲基化反应，反应温度为-78℃～20℃；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：在制备式Ⅲ化合物的方法中，所述的甲基化反应包括如下步骤：在-78℃～20℃下，将式Ⅱ化合物的溶液与碱混合，反应1～24小时后，再滴加甲基化试剂，进行7位碳上的甲基化反应，即可；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基；所述的无水溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和异丙醚中的一种或多种；所述的碱为烷基锂试剂、胺基金属试剂、碱金属的氢化物和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述的碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～5；所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～10；所述的7位碳上的甲基化反应的反应温度为-40℃～20℃。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：在制备式Ⅲ化合物的方法中，所述的甲基化反应包括如下步骤：在-78℃～-40℃下，将式Ⅱ化合物的溶液与碱混合，反应1～24小时后，再滴加甲基化试剂，进行7位碳上的甲基化反应，即可；所述的R1、R2和R3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的胺基金属试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种；所述的碱金属的氢化物为氢化钾和/或氢化钠；所述的醇的碱金属试剂为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～3；所述的甲基化试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为5～10。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅱ化合物由下述方法制得：溶剂中，将式Ⅰ化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0℃～50℃；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于：所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基；所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和异丙醚中的一种或多种；
当R为时，所述的羟基保护反应包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式Ⅰ化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0℃～50℃；所述的碱为正丁基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钾或六甲基二硅胺基钠；所述的碱的摩尔量为式Ⅰ化合物的0.01当量～1当量；所述的羟基保护剂为N,O-双烷基硅基三氟乙酰胺，其中所述的烷基为C1～C6的直链或支链烷基；所述的羟基保护剂的摩尔量为式Ⅰ化合物的2当量～20当量；所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度为0℃～25℃；
当R为-COO-R4时，所述的羟基保护反应包括如下步骤：溶剂中，在路易斯酸的作用下，将式Ⅰ化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0℃～50℃；所述的路易斯酸为氯化亚铈、氯化锌或氯化亚铜；所述的路易斯酸的摩尔量为式Ⅰ化合物的0.1当量～2当量；所述的羟基保护剂的摩尔量为式Ⅰ化合物的2当量～20当量；所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度为0℃～25℃。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述的R1、R2和R3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
当R为时，所述的羟基保护反应包括如下步骤：将式Ⅰ化合物的溶液与羟基保护剂混合，在0℃～10℃下滴加碱，进行10位碳上的羟基保护反应，即可；所述的碱的摩尔量为式Ⅰ化合物的0.01当量～0.1当量；所述的羟基保护剂为N,O-双三乙基硅基三氟乙酰胺、N,O-双三甲基硅基三氟乙酰胺、N,O-双三异丙基硅基三氟乙酰胺或N,O-双叔丁基二甲基硅基三氟乙酰胺；所述的羟基保护剂的摩尔量为式Ⅰ化合物的5当量～10当量；所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度为0℃～20℃；
当R为-COO-R4时，所述的羟基保护反应包括如下步骤：将式Ⅰ化合物的溶液与路易斯酸混合，在0℃～10℃下滴加羟基保护剂，进行10位碳上的羟基保护反应，即可；所述的路易斯酸的摩尔量为式Ⅰ化合物的0.1当量～0.5当量；所述的羟基保护剂的摩尔量为式Ⅰ化合物的9当量～20当量；所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度为10℃～20℃。
17.一种卡巴他赛中间体，其特征在于：其结构如式Ⅲ或式Ⅳ所示；
其中，R为或-COO-R4；所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C6的直链或支链烷基，所述的R4为C1～C6的直链或支链烷基、苄基或带有C1～C6的直链或支链烷基的苄基。
18.如权利要求17所述的卡巴他赛中间体，其特征在于：所述的R1、R2和R3独立地为苯基或C1～C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基。
19.如权利要求18所述的卡巴他赛中间体，其特征在于：所述的R1、R2和R3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
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