CN104230978B - 依折麦布的制备中间体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了如通式I所示的依折麦布的制备中间体，其中PG为乙酰基、叔丁氧酰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基或二苯基甲基硅基，该中间体I的制备方法以及在制备药物‑依折麦布中的用途。采用通式Ⅰ所示的化合物来制备依折麦布的方法，不同于已有文献的方法，采用了较新的手性助剂(S)‑4‑(2‑氯苯基)‑2‑恶唑酮，产率达到91％,光学纯度达到100％，高于以往应用的(S)‑4‑苯基‑2‑恶唑酮。此外，所选的手性助剂(S)‑4‑(2‑氯苯基)‑2‑恶唑酮也可由商业化原((S)‑2‑氯苯甘氨酸甲)很方便的制备。

Description

依折麦布的制备中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及降脂药物-依折麦布的制备中间体及其制备方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)，化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-〔(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基〕-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，是一种降血脂药物，属于选择性胆固醇吸收抑制剂。该药与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制机体对于胆固醇的吸收，从而降低胆固醇水平，起到降血脂的作用。

从结构上看，依折麦布有三个手性中心，分别是氮杂丁酮的3、4位和与3位相连侧链上的与羟基相连的3’-位手性碳原子。依泽麦布的合成重点在于能够高效率，即高化学产率和和高立体选择性地形成这三个手性中心。

已知的最早报道依折麦布合成方法的是美国Schering-Plough制药公司的Rosenblum等人在专利US5767115上描述的，其合成路线如路线1表述：

在该路线中，首先以4-(氯甲酰基)丁酸甲酯为原料制备制备Evens类型试剂，随后其在碱性条件以及四氯化钛作用下与亚胺发生Mannich反应，而后在四丁基氟化铵和N,O-双三甲硅基乙酰胺的共同作用下关环生成反式丙内酰胺中间体。随后经其水解、酰氯化，以及在ZnCl₂和Pd(PPh₃)₄共同催化下与对氟溴苯格式试剂发生偶联反应得到关键中间体，最后通过羰基手性还原和氢化脱苄得到依折麦布。此方法存在很多弊端：在水解反应中，内酰胺稳定性差，当体系的pH值调节不好极易发生开环；在偶联反应是需要使用Pd(PPh₃)₄作为催化剂，其价格昂贵，不可能大规模生产。此路线步骤长，总收率低，特别是一些关键中间体需要柱层析纯化，这都极大的限制了其工业化生产。

后来该公司开发了一条新路线，见路线2：合成策略是引入(S)-4-苯基-2-恶唑酮手性助剂，在碱和催化剂存在下环合成(3R,4S)-氮杂丁酮，一步生成两个手下中心，3’位羟基的手性则由前手性酮用CBS催化的不对称还原得到。例如，根据如下反应路线(WO0034240、WO9501961和CN1130342等)。第一步：5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与(S)-4-苯基-2-恶唑酮反应生成酰胺；第二步：CBS催化还原羰基生成3’-位羟基的手性中心；第三步：再与取代亚胺反应生成关键中间体；第四步：在BSA(双三甲基甲硅烷基乙酰胺)和TBAF(四丁基氟化铵)催化下生成带保护基的依折麦布；第五步：脱保护基得到依折麦布。在路线2的方法中，第三步反应收率较低，只有60％，而该第三步也是本路线中的关键步骤，因此迫切需要找到更好的方法或工艺能够提高第三步的收率，从而有助于最终产物依折麦布的收率。

由于手性助剂的位阻对立体选择性影响很大，在本发明中尝试使用位阻更大的(S)-4-(2-氯苯基)-2-恶唑酮手性助剂来高效的生成氮杂丁酮的两个手性中心。本发明选用(S)-4-(2-氯苯基)-2-恶唑酮作为手性助剂，该手性助剂合成方法参照文献(WO20111029027)提供的方法。该手性助剂从未用于依折麦布的合成中。

发明内容

本发明致力于寻找条件温和、操作简便、立体选择性高、适合工业化生产的依泽麦布的制备方法。在以往的文献中采用常见的手性助剂(S)-4-苯基-2-恶唑酮。本发明改用(S)-4-(2-氯苯基)-2-恶唑酮手性助剂，化学收率达到91％，光学收率为100％，并在制备过程设计合成如下通式Ⅰ所示的化合物，通过此中间体可以高效的合成依折麦布。

本发明的一个目的在于提供一种如下通式Ⅰ所示的化合物及其用于制备依折麦布的用途；本发明的另一个目的在于提供一种通式Ⅰ所示的化合物的制备方法。

一方面，本发明提供了一种结构如下通式Ⅰ所示的化合物：

其中PG为乙酰基、叔丁氧酰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基或二苯基甲基硅基；更优选PG三甲基硅基。

另一方面，本发明还提供所述通式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：在PG的羟基保护基试剂存在下，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ路易氏酸催化下进行加成反应，同时上保护基，得到通式Ⅰ所示化合物，其反应式为：

其中PG的定义如上所述；所述的路易斯酸为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、氯化锌等，优选四氯化钛；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等，优选二氯甲烷；反应温度为-30～-5度。

化合物Ⅲ可以按照专利CN1130342制备。化合物Ⅱ可按如下制备方法制得：化合物Ⅳ经手性还原剂还原得到化合物Ⅱ，其反应式为：

其中手性还原剂为(-)-二异松蒎氯硼烷或(R)-Me-CBS/硼烷甲硫醚；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等，优选二氯甲烷；反应温度为-5～0度。

化合物Ⅳ通过5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与(S)-4-(2-氯苯基)-2-恶唑酮在辅助试剂的作用下反应生成反应制得，其反应式为：

其中所述辅助试剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯等，优选N,N'-二环己基碳二亚胺；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等，优选二氯甲烷。

再一方面，本发明提供通式Ⅰ化合物在制备依折麦布中的用途，包括：通式Ⅰ所示的化合物在辅助试剂作用下环合和酸催化脱保护基得到依折麦布：

其中所述辅助试剂为BSA(双三甲基甲硅烷基乙酰胺)和TBAF(四丁基氟化铵)；所述酸催化剂为盐酸、硫酸、磷酸等，优选硫酸。

本发明实现了技术效果如下：在本发明中，采用通式Ⅰ所示的化合物来制备依折麦布的方法，不同于已有文献的方法，采用了较新的手性助剂(S)-4-(2-氯苯基)-2-恶唑酮，产率达到91％,光学纯度达到100％，高于以往应用的(S)-4-苯基-2-恶唑酮。此外，所选择的手性助剂(S)-4-(2-氯苯基)-2-恶唑酮可由商业化原料((S)-2-氯苯甘氨酸甲酯)很方便的制备。

附图说明

图1显示了实施例4制备得到的依折麦布的手性HPLC测试的光学纯度。

具体实施方式

通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。

在下述制备实施例中，核磁共振由Varian Inova型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；HPLC由Agilent1100高效液相色谱仪测定。

实施例1.化合物Ⅳ的合成

向500ml三口瓶中加入5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸(20g，95mmol)、(S)-4-(2-氯苯基)-2-恶唑酮(19g，96mmol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(19.8g，96mmol)和二氯甲烷200ml，在室温下搅拌12小时。过滤，用3％稀盐酸(80ml)洗涤有机层。将有机层浓缩并从异丙醇(150ml)中结晶出产物，过滤并干燥。得到产物31g，收率83.7％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.05(m,2H),2.94(m,2H),3.05(m,2H),4.26(m,1H),4.67(t,1H),5.42(m,1H),7.08(m,2H),7.30(m,4H),7.89(m,2H).

实施例2.化合物Ⅱ的合成

向250ml三口瓶中加入干燥二氯甲烷(20ml)和硼烷二甲硫醚(2.82ml，28.2mmol)，将混合物冷却至-5～0度。加入(R)-MeCBS的甲苯溶液(1.4ml，1.4mmol，5％mol)，并在0度下搅拌15分钟，在3-4小时内缓慢加入化合物Ⅳ(10g，25.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，反应温度控制在-5～0度。继续搅拌1-2小时。缓慢加入甲醇(4ml)淬灭反应，同时将温度保持在0度以下。加入5％过氧化氢(20ml)，然后加入4N硫酸(1.5ml)。搅拌混合物15分钟，分离有机层并用2N硫酸(20ml)、5％亚硫酸氢钠(50ml)和10％氯化钠(50ml)洗涤。将有机层浓缩至低体积，直到含水率小于0.05％。产物直接用于下一步。(含溶剂)收率：>95％；de:98％.¹HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.85(m,4H),2.53(m,2H),3.65(s,1H),4.45(m,2H),4.66(t,1H),5.41(m,1H),7.05(m,2H),7.29(m,4H),7.80(m,2H).

实施例3.化合物Ⅰ的合成(PG三甲基硅基)

向500ml三口瓶中加入得自上一步化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液(10g当量化合物6，25mmol)和化合物Ⅲ(12.05g)，并使用无水二氯甲烷将反应混合物的总体积调节至150ml。将混合物冷却至<-10度，并缓慢加入DIPEA(25.7ml，147.5mmol)并将温度保持在<-5度。在30分钟内加入TMSCl(13.5ml，92.3mmol)，同时将反应温度保持在<-5度。反应并1小时，检测反应完全。将反应温度降低至-25～-30度。缓慢加入TiCl4(3.4ml，30.8mmol)并保持温度小于-25度。在-25度搅拌反应3小时检测反应完全。向反应混合物中缓慢加入冰醋酸(8ml)，同时温度保持在-25～-30度。在0度将反应混合物导入7％酒石酸水溶液(140ml)，搅拌1-2小时，并允许温度逐渐升高至室温。加入20％亚硫酸氢钠水溶液(50ml)并继续搅拌2小时。分离有机层并用水洗涤(120ml)。将有机层浓缩至低体积，加入双三甲基甲硅烷基乙酰胺(8.4ml)并将混合物加热至回流30分钟。将混合物浓缩以除去二氯甲烷并从乙酸乙酯和庚烷混合物中结晶产物，过滤、洗涤并干燥，得到13g化合物Ⅰ(PG1＝PG2＝三甲基硅基)，收率71％。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ-0.07(s,9H),0.28(s,9H),1.41(m,1H),1.55(m,3H),4.21(m,1H),4.29(m,1H),4.46(m,2H),4.47(m,1H),5.43(m,1H),6.43(m,2H),6.77(m,4H),6.98(m,2H),7.06(m,2H),7.18(m,7H).

实施例4.依折麦布的合成

向500ml单口瓶加入化合物Ⅰ(PG1＝PG2＝三甲基硅基)(10g，13.3mmol)、BSA(10ml)、TBAF(0.2g，0.66mmol)和甲基叔丁基醚100ml。室温搅拌15分钟，检测化合物8消失，终止反应。将异丙醇和2N硫酸的预混合溶液加入到上述溶液中并在室温搅拌1小时。从含水异丙醇中结晶终产物，过滤产物并用含水异丙醇洗涤、水洗，直到洗出液的pH小于5。在60度下烘干得到终产物5g，收率：91％，光学收率为100％。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.68(m,2H),1.82(m,2H),3.07(m,1H),4.47(d,1H),4.79(d,1H),5.25(d,1H),6.75(d,2H),7.10(m,4H),7.21(m,4H),7.29(m,2H),9.43(s,1H).

光学纯度测试方法及结果：

Agilent 1100高效液相色谱仪；用手性色谱柱(大赛璐Daicel CHIRALPAK IC250×4.6mm,5μm)，以乙腈-水(47∶53)为流动相；流速为每分钟0.5ml；检测波长为232nm。实施例4中的产物-依折麦布的光学纯度HPLC谱图见图1，图1中纵坐标为Au＝Absorbance unit吸光度单位，横坐标为时间：分钟。

峰结果

Claims (10)

1.如通式Ⅰ所示的依折麦布的制备中间体：

其中PG为乙酰基、叔丁氧酰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基或二苯基甲基硅基。

2.如权利要求1所述的通式Ⅰ所示的依折麦布的制备中间体，其中，PG优选为三甲基硅基。

3.权利要求1或2所述的通式Ⅰ所示的中间体的制备方法，其特征在于，在羟基保护基试剂存在下，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在路易氏酸催化下进行加成反应，同时上保护基，得到通式Ⅰ所示化合物，其反应式为：

其中PG的定义如权利要求1或2中所述；羟基保护基试剂选自三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷，所述的路易斯酸为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛或氯化锌；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；反应温度为-30～-5度。

4.权利要求3所述的通式Ⅰ所示的中间体的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为四氯化钛；反应溶剂为二氯甲烷。

5.如权利要求3所述的制备方法，其中所述化合物Ⅱ按如下制备方法制得：化合物Ⅳ经手性还原剂还原得到化合物Ⅱ，其反应式为：

其中所述手性还原剂为(-)-二异松蒎氯硼烷或(R)-Me-CBS/硼烷甲硫醚；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；反应温度为-5～0度。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为二氯甲烷。

7.如权利要求5所述的制备方法，其中所述化合物Ⅳ通过5-(4-氟苯基)-5-羰基戊酸与(S)-4-(2-氯苯基)-2-恶唑酮在辅助试剂的作用下反应生成反应制得，其反应式为：

其中所述辅助试剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸叔丁酯；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述辅助试剂为N,N'-二环己基碳二亚胺；反应溶剂为二氯甲烷。

9.权利要求1所述的通式Ⅰ所示的化合物在制备依折麦布中的用途，其特征在于，通过式Ⅰ所示的化合物在辅助试剂作用下环合和酸催化脱保护基得到依折麦布：

其中所述辅助试剂为双三甲基甲硅烷基乙酰胺和四丁基氟化铵；所述酸催化剂为盐酸、硫酸或磷酸。

10.如权利要求9所述的制备方法，其中所述酸催化剂为硫酸。