JP6930800B2 - ラミブジン及びエムトリシタビンの生産方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ラミブジン及びエムトリシタビンの生産方法、特に、排他的ではないが、本方法の少なくとも1つのステップが無溶媒であり、該方法が、半連続フロー合成法又は完全連続フロー合成法である、ラミブジン及びエムトリシタビンの生産方法に関する。
エムトリシタビン及びラミブジンは、抗ウイルス薬として使用される。エムトリシタビンは、5位にフッ素原子を含む点で、ラミブジンとは異なる。エムトリシタビン及びラミブジンの調製に関する従来技術において、多数の方法及び合成経路が記載されている。
及びその薬学的に許容される塩を生産するフロー合成法が提供され、
本方法は、以下のステップ:
a)グリオキシル酸L−メンチルを1,4−ジチアン−2,5−ジオールと脱水反応で反応させて、式Iaの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、
b)ステップ(a)の反応生成物を適切なアセチル化試薬と反応させて、式Ibの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、
c)グリコシル化反応において、ステップ(b)の反応生成物を式Icの化合物
と反応させて、式Idの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、及び
d)ステップ(c)の反応生成物を還元剤と反応させて、式Iの化合物を形成するステップを含み、
式中、Rは、H又はFから選択され、
ステップ(a)から(b)及び(c)から(d)は、式Ibの化合物が本方法において単離される唯一の中間体となるような、連続フロー合成ステップである。
好ましい実施形態では、ステップ(a)〜(d)は、本方法において単離する中間体が生成しない、連続フロー合成ステップである。
及びその薬学的に許容される塩を生産するバッチプロセスが提供され、
本方法は、以下のステップ:
a)グリオキシル酸L−メンチルを1,4−ジチアン2,5−ジオールと反応させて、式Iaの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、
b)任意選択で有機溶媒の存在下、式Iaの化合物をアセチル化試薬と反応させて、式Ibの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、
c)式Ibの化合物を、有機溶媒の存在下、式Icの化合物
及びヨードトリメチルシランと反応させて、式Idの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、及び
d)式Idの化合物を還元剤と反応させて、式Iの化合物を形成するステップ
を含み、
式中、Rは、H又はFから選択される。
を、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールの混合物により再結晶させる。
本明細書のこれ以降に記載されている発明は、本発明の範囲内に含まれることが意図されているわずかな修正及び他の実施形態を含め、開示されている特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。
(式中、Rは、H又はFから選択される)によって表わされる。
バッチ反応はすべて、オーブン乾燥したガラス器具で実施した。溶媒及び化学物質は、Aldrich及びAlfa Aesar社から入手した。他のすべての試薬及び溶媒は、さらに精製することなく、入手したまま使用した。水分に敏感な反応はすべて、オーブン乾燥したガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で実施した。
1,4−ジチアン2,5−ジオール(396mg、2.60mmol)及び触媒量の酢酸(0.5mL)に、アセトン(10mL)中のグリオキシル酸L−メンチル一水和物(1.0g、4.34mmol)を加えた。この溶液を流速0.05mL/分(合わせた流速は0.1mL/分)でポンプ注入し、この反応溶液を125℃で、フローリアクターに通し、温度及び圧力を制御するための背圧調節器(10bar)を経てフローシステムから排出させた。セプタムを装備した収集バイアルに、この反応混合物を収集した。反応の完了後、薄層クロマトグラフィー(「TLC」)及びガスクロマトグラフィー(「GC」)によってモニタリングしながら、溶媒を蒸発させた。この反応混合物を0℃〜−5℃に冷却し、ヘプタン又はヘキサン中の1%トリエチルアミン溶液を滴下して加えた。この混合物を、0℃で2〜3時間、撹拌し、沈殿の形成を観察した。単離した固体をろ過して、n−ヘキサンにより洗浄すると、(2R,5R)−((1R、2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)5−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボキシレート(1.1g、88%)が白色固体として得られた。
CDCl3中1H−NMR(400MHz):∂ 5.96(d,1H)、5.57(d,1H)、4.74(s,1H)、3.32〜3.29(m,1H)、3.17〜3.08(dd,1H)、2.02(d,2H)、1.70(d,1H)、1.51〜1.42(m,2H)、1.09〜1.00(m,2H)、0.91(d,6H)、0.78(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):∂ 16.27、20.69、23.30、26.16、31.42、34.11、38.46、40.35、46.86、46.07、80.20、101.22、103.20、172.18。FT−IR(Neat):3456、2956、2864、1731、1457、1387、1288、1196、1041、986。
化合物の性質:白色固体
流速:0.1mL/分
滞留時間:20分
反応温度:50℃〜125℃
再結晶:ヘプタン/ヘキサン中の1%TEA
確認:GC、IR及び1H−NMRスペクトルによる
グリオキシル酸L(−)メンチル(25g、108.69mmol)及び1,4−ジチアン2,5−ジオール(8.2g、54.32mmol)を250mLの丸底フラスコ中、30分間、一緒に混合した。丸底フラスコにN2を充填し、ディーンスタークコンデンサを据え付けて、水循環器に接続した。最初に、この反応混合物を80℃〜85℃で固体から融解させて、濃厚な褐色液体にする。次に、加熱を2〜3時間、110℃まで上昇させた。反応の完了後、GC及びTLCによってモニタリングしながら、この反応混合物を0〜5℃に冷却した。1%トリエチルアミンのヘプタン(150mL)溶液をゆっくりと加え、撹拌して結晶化させた。この懸濁液を、0〜5℃で2時間、撹拌した。生成物をろ過により単離してヘプタンにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、(2R,5R)−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)5−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボキシレート(26.5g、85.4%)が白色固体として得られた。
フロー構成では、グリオキシル酸L(−)メンチルを80℃〜85℃に加熱したフラスコに加え、この時点で、グリオキシル酸エステルが融解する。次に、この粘性の高い溶液を、ライン中での沈殿を防止するため、熱制御したチューブを使用して、リアクターにポンプ注入した。次に、これを、リアクターの他の注入口からの1,4−ジチアン2,5−ジオールと反応させた。反応の後処理は、上記と同じとした。
CDCl3中1H−NMR(400MHz):∂ 5.96(d,1H)、5.57(d,1H)、4.74(s,1H)、3.32〜3.29(m,1H)、3.17〜3.08(dd,1H)、2.02(d,2H)、1.70(d,1H)、1.51〜1.42(m,2H)、1.09〜1.00(m,2H)、0.91(d,6H)、0.78(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):∂ 16.27、20.69、23.30、26.16、31.42、34.11、38.46、40.35、46.86、46.07、80.20、101.22、103.20、172.18。FT−IR(Neat):3456、2956、2864、1731、1457、1387、1288、1196、1041、986。
室温で、ジクロロメタン(「DCM」)に溶解した(2R,5R)−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)5−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボキシレート(10.0g、34.7mmol)の溶液を試料ループA(50mL)に満たし、DCM中の無水酢酸(16.3mL、173.6mmol)及びピリジン(8.3mL、104.1mmol)の保存溶液を試料ループB(50mL)に満たした。2つの試料ループ(A及びB)は、同時に、ラインのスイッチを入れて、開始溶液を、それぞれ0.1mL/分の流速で、ユニクシス(Uniqsis)(商標)システムによりポンプ注入した。開始溶液をT字型混合用ピース(T−mixing piece)中で混合し、この反応溶液(合わせた流速は、0.2mL/分)を、室温でPFAコーティングしたステンレス鋼リアクターコイル(10mL)に通した。排出流を、閉鎖したキャップバイアル(250mL)中に収集した。反応の完了を、TLC及びGCによって確認した後、この混合物を氷水(100mL)によりクエンチして静置し、分離した有機層を希HCl(50mL)により洗浄し、無水Na2SO4により脱水し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマー混合物を含む、7.8gのアセチル化合物が褐色固体として得られた。
780mgの試料を、TEA0.1mLを含むヘキサン10mL中に−10℃で24時間かけて、溶解し、これにより、所望の生成物である(2R,5R)−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)5−アセトキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボキシレート(550mg、48.24%)が得られた。
CDCl3中1H−NMR:∂ 6.79(d,1H)、5.63(s,1H)、4.74(d,1H)、3.45(dd,1H)、3.16(d,1H)、2.11(s,3H)、2.03〜1.95(m,2H)、1.70(d,2H)、1.41〜1.33(m,2H)、1.08〜1.02(m,2H)、0.99〜0.91(m,6H)、0.76(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):∂ 16.16、20.71、21.50、23.24、26.15、31.37、34.13、37.33、40.40、47.07、76.10、79.90、80.35、99.65、168.58、169.64。FT−IR(Neat):3463、2959、2932、2865、1745、1730、1463、1385、1287、1169、1040、986、876。
化合物の性質:白色固体
流速:0.2mL/分
滞留時間:50分
反応温度:室温
確認:GC、IR及び1H−NMRスペクトルによる
窒素を充填した500mLの2つ口丸底フラスコに、撹拌した(2R,5R)−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)5−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボキシレート(25g、86.80mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液を室温で加えた。炭酸水素ナトリウム(14.5g、173.11mmol)及び無水酢酸(16.34mL、173.11mmol)をゆっくりと加え、この反応混合物を室温で6時間、撹拌した。この反応の進行を、TLC(20%EA+PEを使用、Rfは約0.65)及びGCによってモニタリングした。この反応混合物をろ過してアセトニトリルにより洗浄し、ロータリーエバポレーションにより蒸発させて、次に、水(100mL)により希釈し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4により脱水し、減圧下で濃縮すると、4つのジアステレオマーの混合物が得られた。5gの試料を1mLのTEAを含む80mLのヘキサンに溶解し、−20℃で36時間後、所望のtrans−(2R、5R)立体異性体(2.4g、41.8%)が沈殿した。
CDCl3中1H−NMR:∂ 6.79(d,1H)、5.63(s,1H)、4.74(d,1H)、3.45(dd,1H)、3.16(d,1H)、2.11(s,3H)、2.03〜1.95(m,2H)、1.70(d,2H)、1.41〜1.33(m,2H)、1.08〜1.02(m,2H)、0.99〜0.91(m,6H)、0.76(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):∂ 16.16、20.71、21.50、23.24、26.15、31.37、34.13、37.33、40.40、47.07、76.10、79.90、80.35、99.65、168.58、169.64。FT−IR(Neat):3463、2959、2932、2865、1745、1730、1463、1385、1287、1169、1040、986、876。
本方法の最初の2つのステップは、以下に詳述した方法に従い、ユニクシスフローシン(Uniqsis Flowsyn)(商標)システム上で行った。
グリオキシル酸L(−)メンチル一水和物(1g、4.34mmol)、1,4−ジチアン2,5−ジオール(392mg、2.60mmol)及び酢酸(1mL)のアセトン(10mL)保存溶液を、透明な溶液が形成されるまで、50℃に加熱した。この透明な保存溶液を、125℃で2mLのフローリアクターに、流速0.1mL/分でポンプ注入した。フローリアクターの出口を、バックプレッシャーレギュレータ(10bar)に接続し、排出流をT字型混合用ピース(T字型混合用ピースの前に冷却浴を準備して、第1のステップ溶液を冷却した)中で合わせた。別のフラスコ中で、ピリジン(1.02mL、13.02mmol)及び無水酢酸(2.21mL、21.70mmol)をDCM(10mL)に溶解し、流速0.1mL/分でポンプ注入し、T字型混合用ピースにおいて混合した。ポンプA(0.1mL/分)及びポンプB(0.1mL/分)からの反応流速を合わせて、合計流速を0.2mL/分にした。この反応混合物を、室温で、PFAコーティングしたステンレス鋼リアクターコイル(10mL)に流した。排出流を、閉鎖したキャップバイアル(25mL)中に収集した。反応の完了を、TLC及びGCによって確認した後、この混合物を氷水(10mL)によりクエンチして静置し、分離した有機層を希HCl(10mL)により洗浄して、無水Na2SO4により脱水し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマー混合物を含む、700mgのアセチル化合物が褐色固体として得られた。700mgの試料を、0.1mLのTEAを含むヘキサン10mL中に、−10℃で24時間、溶解し、これにより、所望の生成物である(2R,5R)−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)5−アセトキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボキシレート(450mg、2つのステップの総収率31.4%)が得られた。
CDCl3中1H−NMR:∂ 6.79(d,1H)、5.63(s,1H)、4.74(d,1H)、3.45(dd,1H)、3.16(d,1H)、2.11(s,3H)、2.03〜1.95(m,2H)、1.70(d,2H)、1.41〜1.33(m,2H)、1.08〜1.02(m,2H)、0.99〜0.91(m,6H)、0.76(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):∂ 16.16、20.71、21.50、23.24、26.15、31.37、34.13、37.33、40.40、47.07、76.10、79.90、80.35、99.65、168.58、169.64。FT−IR(Neat):3463、2959、2932、2865、1745、1730、1463、1385、1287、1169、1040、986、876。
化合物の性質:白色固体
流速:0.2mL/分
反応温度:室温
確認:GC、IR及び1H−NMRスペクトルによる
式Idの化合物は、以下のフロー法に従い、式Ibの化合物から調製することができる:
25mLの丸底フラスコ中、窒素雰囲気下、室温で、シトシン又はフルオロシトシン(2.3g、20.72mmol)とビス(トリメチルシリル)アセトアミド(11.65mL、47.65mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液とを混合し、80℃に加熱した。透明な溶液が1時間後に得られ、シリル生成物の形成が示された。この生成物をオーブン乾燥したスクリューキャップメスフラスコ中で25mLに希釈した。
(2R,5R)−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)5−アセトキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボキシレート(5.0g、19.60mmol)及びトリメチルシリルヨージド(2.7mL、19.60mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液を、別のオーブン乾燥したスクリューキャップメスフラスコ中で調製した。次に、この2つの溶液を、10mLステンレス鋼シリンジに移送した(核塩基(nucleobase)を加熱テープで周囲を包んだシリンジに入れて、反応中60〜65℃に維持し、シリンジ中で固体が沈殿するのを防止した)。試薬流を同一流速でPFTチューブからポンプ注入(各ポンプは、0.1mL/分;合計流速:0.2mL/分)し、油浴を使用して100℃に維持した。セプタムを装備したバイアルに、この反応混合物を収集した。収集した溶液を、回転式圧力下で蒸発させた。60〜120シリカメッシュを使用するカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。溶離液は、DCM中の4〜5%メタノールとした。純粋な生成物は、還流下、ヘキサン:酢酸エチル:メタノール(2:2:1)中で再結晶し、透明な白色固体を得た。
別のフロー実験では、トリメチルシリルヨージド(TMSI)をピリジウムトリフレートにより置き換えた類似反応を実施した。どちらの反応も、等しい収率で生成物が得られた。
(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル(2R,5S)−5−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1−ピリミジニル)−1,3−オキサチアラン−2−カルボキシレートの分析データ:
DMSO−d6中1H−NMR(400MHz):∂ 7.95(d,1H)、7.30〜7.25(d,2H)、6.35(t,1H)、5.80〜5.68(m,2H)、4.69(q,1H)、3.53(d,1H)、3.14〜3.10(m,1H)、1.92〜1.86(m,2H)、1.65(d,2H)、1.47〜1.41(m,2H)、1.08〜1.00(m,2H)、0.90〜0.86(m,6H)、0.73(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):169.45、166.14、140.92、94.81、89.28、77.81、77.77、46.75、40.63、35.76、33.97、31.27、26.15、23.28、22.25、20.95及び16.57。
(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル(2R,5S)−5−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1−ピリミジニル)−1,3−オキサチアラン−2−カルボキシレートの分析データ:
CDCl3中1H−NMR(400MHz):∂ 8.43(d,1H)、7.42(bs,1H)、6.35(d,1H)、5.71(bs,2H)、5.39(s,1H)、4.73(t,1H)、3.48(dd,1H)、3.07(dd,1H)、1.97〜1.85(m,2H)、1.64(d,2H)、1.44〜1.35(m,2H)、1.05(t,2H)、0.97〜0.83(m,6H)、0.78(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):169.77、158.11、153.38、134.71、125.50 89.59、78.31、75.58、46.86、40.63、36.74、34.02、31.25、26.21、23.38、22.25、20.88及び16.58。
化合物の性質:白色固体
流速:0.2mL/分
滞留時間:9.3分
反応温度:室温から120℃
確認:GC、IR及び1H−NMRスペクトルによる
式Idの化合物は、以下のバッチ法に従い、式Ibの化合物から調製することができる:
核酸塩基(1.0当量)のアセトニトリル(5mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温でビス(トリメチルシリル)アセトアミド(2.5当量)をゆっくりと加えた。この反応混合物が透明な溶液を形成すると、この反応混合物を1時間かけて、80℃まで加熱し、シリル生成物の形成が示された。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、何らさらなる単離をすることなく、次のステップに使用した。
上記の混合物に、(2R,5R)−((1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル)5−アセトキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボキシレート(1.0当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を加え、10分間、撹拌した。ヨードトリメチルシラン(1.0当量)を室温でカニューレによって滴下して導入した。反応の進行をTLC及びGCによってモニタリングしながら、この反応混合物を2時間かけて、80℃まで加熱した。反応の完了後、この反応混合物をNa2S2O3(15mL)水溶液を添加することによりクエンチした。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、酢酸エチル(3x50mL)により抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(25mL)溶液、及びNaHCO3(25mL)の飽和溶液により洗浄した。有機層を無水Na2SO4下で脱水し、回転式圧力を使用して濃縮すると、粗残留物が得られた。100〜200シリカメッシュ、及び希釈剤としてMeOH:DCM(6:94)を使用するカラムクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製した。この物質の1H−NMRスペクトルにより、この物質はcis−及びtrans−ジアステレオマーの混合物であることが示された。この固体生成物を酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールの混合物を使用して再結晶し、必要な異性体が生成した。
(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル(2R,5S)−5−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1−ピリミジニル)−1,3−オキサチアラン−2−カルボキシレートの分析データ:
DMSO−d6中1H−NMR(400MHz):∂ 7.95(d,1H)、7.30〜7.25(d,2H)、6.35(t,1H)、5.80〜5.68(m,2H)、4.69(q,1H)、3.53(d,1H)、3.14〜3.10(m,1H)、1.92〜1.86(m,2H)、1.65(d,2H)、1.47〜1.41(m,2H)、1.08〜1.00(m,2H)、0.90〜0.86(m,6H)、0.73(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):169.45、166.14、140.92、94.81、89.28、77.81、77.77、46.75、40.63、35.76、33.97、31.27、26.15、23.28、22.25、20.95及び16.57。
(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル(2R,5S)−5−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1−ピリミジニル)−1,3−オキサチアラン−2−カルボキシレートの分析データ:
CDCl3中1H−NMR(400MHz):∂ 8.43(d,1H)、7.42(bs,1H)、6.35(d,1H)、5.71(bs,2H)、5.39(s,1H)、4.73(t,1H)、3.48(dd,1H)、3.07(dd,1H)、1.97〜1.85(m,2H)、1.64(d,2H)、1.44〜1.35(m,2H)、1.05(t,2H)、0.97〜0.83(m,6H)、0.78(d,3H)。CDCl3中13C−NMR(100MHz):169.77、158.11、153.38、134.71、125.50 89.59、78.31、75.58、46.86、40.63、36.74、34.02、31.25、26.21、23.38、22.25、20.88及び16.58。
MeOH:H2O(2:3mL)中の式Idの化合物(1当量)の懸濁液を、オーブン乾燥した5mLシリンジに入れた。水3mL中のリン酸水素カリウム(3当量)、及び水1.5mL中の水素化ホウ素ナトリウム(2当量)+25%w/w水酸化ナトリウム0.5mLからなる調製溶液を、別のオーブン乾燥シリンジに入れた。両方のシリンジを個々のケムトリックス(Chemtrix)(商標)フローポンプに取り付けた。これらのポンプをT−ジョイントに連結し、生成物流を導いてマイクロリアクター(個々の流速は0.1mL/分、合計流速は0.2mL/分)にポンプ注入した。
収集した溶液をHCl(pH4〜4.5)の希釈溶液によりクエンチして、ジエチルエーテルにより抽出し、メタノールを除去し、次に、飽和NaHCO3溶液を使用してpHを7に調節した。この溶液をセンタード漏斗(centred funnel)によりろ過し、ロータリーエバポレーションにより蒸発させた。ヘキサン:酢酸エチル:MeOH(1:1:1)からなる希釈混合物による、60〜120シリカメッシュを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、純粋な生成物が得られた。
メタノール及び水(2:1)中のヌクレオシド(1当量)の懸濁液を、室温でK2HPO4(3当量)の水溶液(2mL)に加えた。撹拌して15分後、この反応混合物に、25%(w/w)NaOH溶液を含有するNaBH4(2当量)の水溶液(2mL)を加えた。反応の進行をTLCによってモニタリングしながら、この反応混合物を室温で2時間、撹拌した。この反応物をHClによりクエンチし、4〜4.5にpHを調節し、ジエチルエーテルにより洗浄して、何らかの未反応出発原料及びメントールを除去した。2M NaOH溶液を使用して、水層のpHを7〜7.2に調節し、この混合物をセライトパッドによりろ過して、減圧したロータリーエバポレーション下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、酢酸エチル:MeOHを使用して再結晶すると、純粋な化合物が得られた。
4−アミノ−1−((2R,5S)−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン−5−イル)ピリミジン-2(1H)-オン(ラミブジン)の分析データ:
CD3OD−d4中1H−NMR(400MHz):∂ 8.06(d,J=7.52,1H)、6.30(t,J=4.72,1H)、5.90(d,J=7.52,1H)、5.29(t,J=3.72,1H)、3.94(dd,J=3.48,2H)、3.88(dd,J=4.28,1H)、3.53(dd,J=5.4,12.0,1H)、3.14(dd,J=4.36,11.96,1H)。CD3OD−d4中13C−NMR(100MHz):166.35、156.53、141.33、94.30、87.45、86.56、62.67、37.05。元素分析:C8H11N3O3Sの計算値:C 41.91、H 4.84、N 18.33、S 13.99。実測値:C 41.88、H 4.71、N 18.19 S 13.91。
4−アミノ−5−フルオロ−1−((2R,5S)−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン−5−イル)ピリミジン-2(1H)−オン(エムトリシタビン)の分析データ:
CD3OD−d4中1H−NMR(400MHz):∂ 8.36(d、J=6.92,1H)、6.25(ddd,J=1.64,5.2,7.03,1H)、5.30(t,J=3.36,1H)、4.02(dd,J=3.03,12.6,2H)、3.88(dd,J=3.56,12.6,1H)、3.54(dd,J=5.36,12.16,1H)、3.19(dd,J=3.63,12.12,1H)。CD3OD−d4中13C−NMR(100MHz):158.31(d,J=14)、154.83、136.24(d,J=240.2)、125.8(d,J=33.3)、87.45、87.34、62.02、37.50。
Claims (11)
- 式Iの化合物
及びその薬学的に許容される塩を生産するためのフロー合成法であって、
前記フロー合成法が、以下のステップ:
a)グリオキシル酸L−メンチルを1,4−ジチアン−2,5−ジオールと脱水反応で反応させて、式Iaの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、
b)ステップ(a)の反応生成物をアセチル化試薬と反応させて、式Ibの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、
c)ステップ(b)の反応生成物をピリジントリフレート及び式Icの化合物
と、グリコシル化反応で反応させて、式Idの化合物
を含む反応生成物を形成するステップ、及び
d)ステップ(c)の反応生成物を還元剤と反応させて、式Iの化合物を形成するステップを含み、
式中、Rが、H又はFから選択され、
ステップ(a)から(b)及び(c)から(d)が、式Ibの化合物が前記フロー合成法で単離される唯一の中間体となるような連続フロー合成ステップである、フロー合成法。 - ステップ(a)〜(d)が、前記フロー合成法において単離する中間体が生じないような連続フロー合成ステップである、請求項1に記載のフロー合成法。
- ステップ(a)の前に、グリオキシル酸L−メンチルが、シクロヘキサン中、L(−)メントールとグリオキシル酸との反応から生産され、L(−)メントールが、ステップ(d)で形成された反応混合物から副生物として回収される、請求項1又は2に記載のフロー合成法。
- 前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項4に記載のフロー合成法。
- ステップ(b)で、アセチル化試薬が、無水酢酸とピリジンとの混合物、又は無水酢酸と炭酸ナトリウムとの混合物である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のフロー合成法。
- ステップ(a)の反応が無溶媒反応である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のフロー合成法。
- ステップ(a)で、グリオキシル酸L(−)メンチルと1,4−ジチアン−2,5−ジオールとの反応が有機溶媒中で行われる、請求項1〜6のいずれか一項に記載のフロー合成法。
- 前記有機溶媒がアセトンである、請求項8又は9に記載のフロー合成法。
- ステップ(c)で、グリコシル化反応がアセトニトリル中で行われる、請求項1に記載のフロー合成法。
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