JP2018532718A - ホスホルアミダート化合物及びその製造方法並びに結晶 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
を含む化合物61501bリッチな組成物の製造方法を提供する。
<データ2>
<データ3>
<データ4>
<データ5>
以下には、実施例により本発明の内容をさらに解釈・説明するが、これらの実施例は本発明を説明するためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。下記実施例において具体的な条件を明記しない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨条件で実施する。別段の説明がない限り、すべての百分率、比率、割合又は部数は重量によるものである。
‐80℃で、61501h(20g)のジクロロメタン(60ml)溶液に61501g(20.6g)を加え、続いてトリエチルアミン19.3gの溶液(20mlジクロロメタン希釈)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に61501fを加え、続いてトリエチルアミン19.3gの溶液(20mlジクロロメタン希釈)を加え、混合物を室温で4h撹拌した。混合物は直接脱溶媒し、残渣は酢酸エチル(200ml)及び水(400ml)に溶解した。酢酸エチルを分離した後、酢酸エチル(2×100ml)により水相を洗い、酢酸エチル相を併合し、酢酸エチル相を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去して、目的化合物(61502)を得、このまま次の精製に使用した。
化合物61502(120g)を酢酸エチル(240ml)に溶かし、撹拌し続け、室温で石油エーテル(720ml)を徐々に滴下し、結晶が析出した後、ろ液をろ過により除去することで、化合物61501b(49.5g)を得た。収率は41.2%で、XRPDパターンは図1に示すようなものであり、HPLC純度は100%である(図2参照)。
室温で、化合物61501d(20g)とテトラヒドロフラン(200ml)及び水(100ml)との混合溶液に炭酸ナトリウム(35.4g)を加え、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート(17.5g)を加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。酢酸エチル(3×200ml)により混合物を抽出し、酢酸エチルを併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(2.5%〜10%メタノール/ジクロロメタン)により残渣を精製し、化合物(61501c)18gを得た。収率は67%である。
(1)化合物61501aの作製
0℃で化合物61501c(5g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液(1.0mol/L 41.28ml)を加え、1h撹拌して反応させた後、化合物61501b(12.42g)を加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水(250ml)を加え、酢酸エチル(3×250ml)により水相を抽出し、酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン(メタノールの比率を2.5%から5%に上昇)、グラジエント溶離)により精製することで、化合物61501a(6.7g)を得た。収率は71.3%である。
0℃で化合物61501a(6.7g)のジクロロメタン(33.5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(20.1ml)を加え、反応終了まで保温して撹拌した。混合物を脱溶媒した後、重炭酸ナトリウム溶液(150ml)を加え、酢酸エチル(3×150ml)により抽出し、酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン(メタノールの比率を2.5%から10%に上昇)、グラジエント溶離)により精製することで、化合物SP‐1(2.7g、収率47%)を得、HPLC純度は100%である(図3参照)。31P‐NMR(202MHz、MeOD):δP 3.64.(図4参照)。1H‐NMR(500MHz、MeOD):δH:7.56、7.52(2d、J=7.5Hz、1H、H‐6)、7.38‐7.33(m、7H、ArH)、7.26‐7.19(m、3H、ArH)、6.25(apparent q、J=7.5Hz、1H、H‐1’)、5.88、5.84(2×d、J=7.5Hz、1H、H‐5)、5.18‐5.12(m、2H、OCH2Ph)、4.49‐4.42(m、1H、H‐5’)、4.38‐4.31(m、1H、H‐5’)、4.25‐4.18(m、1H、H‐3’)、4.07‐4.01(m、2H、H‐4’、CHCH3)、1.38(apparent t、J=8.5Hz、3H、CHCH3)(図5参照)。
化合物61502(120g)を酢酸エチル(240ml)により溶解し、20℃〜30℃で撹拌し続けて溶解させ、石油エーテル(720ml)を徐々に滴下し、結晶が析出した後、ろ液をろ過により除去することで、化合物61501b(61.3g)を得、収率は51%で、XRPDパターンは図1に示すようなものであり、HPLC純度は99.5%である。
化合物61502(120g)をイソプロパノール(150ml)により溶解し、40℃〜50℃で撹拌し続けて溶解させ、石油エーテル(600ml)を徐々に滴下し、結晶が析出した後、ろ液をろ過により除去することで、化合物61501b(54.08g)を得、収率は45%であり、HPLC純度は99.1%である。
化合物61502(120g)を酢酸エチル(300ml)により溶解し、45℃〜50℃で撹拌し続けて溶解させ、石油エーテル(1800ml)を徐々に滴下し、結晶が析出した後、ろ液をろ過により除去することで、化合物61501b(57.7g)を得、収率は48%で、HPLC純度は99.8%である。
化合物61502(120g)をアセトニトリル(1200ml)により溶解し、10℃〜20℃で撹拌し続けて溶解させ、ヘキサン(2400ml)を徐々に滴下し、結晶が析出した後、ろ液をろ過により除去することで、化合物61501b(36.1g)を得、収率は30%であり、HPLC純度は98.8%である。
(1)化合物615012aの作製
0℃で化合物(61501c)(2g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液(1.0mol/L 16ml)を加え、1h撹拌して反応させた後、化合物(61502)(5g)(異性体61501eと61501bの比率が26.25%:72.03%である。図6参照)を加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水(50ml)を加え、酢酸エチル(3×100ml)により水相を抽出し、酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:メタノール/ジクロロメタン、2.5%〜5%、グラジエント溶離)により精製して化合物(615012a)1.9gを得た。収率は53%である。
0℃で化合物(615012a)(3.98g)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(12ml)を加え、反応終了まで保温して撹拌した。混合物を脱溶媒した後、重炭酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、酢酸エチル(3×80ml)により抽出し、酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン(メタノールの比率を2.5%から10%に上昇)、グラジエント溶離)により複数回精製することで、化合物(1)(1.1g)を得た。HPLCにより測定した結果、異性体RP‐1とSP‐1の比率は10.82%:89.18%である(図7参照)。31P‐NMR(202MHz、MeOD)では、δPは3.81、3.64である。なお、δP3.81は異性体RP‐1におけるPの吸収位置であり、δP3.64は異性体SP‐1におけるPの吸収位置である。
Claims (22)
- 化合物61501bの純度が90%以上であることを特徴とする、化合物61501bリッチな組成物。
- 前記化合物61501bの純度が95%以上であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物61501bの純度が99%以上であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- (1)化合物(61501h)と化合物(61501g)を塩基性条件下で反応させた後、さらに化合物(61501f)と反応させて、化合物61502を得る工程、及び、
(2)化合物61502の異性体分離を行うことにより、化合物61501bリッチな組成物を得る工程、
を含む、化合物61501bリッチな組成物の製造方法。 - 工程(2)における異性体分離は、化合物61502を抽出処理、クロマトグラフィー処理又は晶析処理することで、化合物61501bを得ることを含むことを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 工程(2)における異性体分離は、化合物61502を有機溶媒に溶かし、撹拌して溶解させる第1の工程と、上記溶液系に貧溶媒を滴下し、晶析させて化合物61501bを得る第2の工程とを含むことを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 前記有機溶媒は、C1~8アルコール、C2~8エーテル、C3~7ケトン、C3~7エステル、C1~2塩素化炭素化合物及びC2~7ニトリルの少なくとも一種を含むことを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記有機溶媒は、酢酸エチル、tert-ブチルメチルエーテル、イソプロパノール及びテトラヒドロフランから選ばれるものであることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記貧溶媒は、C5~12飽和炭化水素、C6~12芳香族炭化水素及び石油エーテルの少なくとも一種を含むことを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記貧溶媒は、石油エーテル又はヘキサンから選ばれることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 有機溶媒と貧溶媒の体積比は、1:4〜6(v/v)、又は1:3(v/v)、又は1:2(v/v)であり、化合物61502と有機溶媒の使用量の比は、1:1.25〜2.5(w/v)、又は1:10(w/v)であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記有機溶媒は酢酸エチルから選ばれ、前記貧溶媒は石油エーテルから選ばれることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 工程(2)における異性体分離の方法は、化合物61502を酢酸エチルに溶かし、室温で撹拌して溶解させる第1の工程と、上記溶液系に石油エーテルを滴下し、晶析させてろ過することで、化合物61501bを得る第2の工程を含むことを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 化合物61502と酢酸エチルの使用量の比は1:1.25〜2.5(w/v)、又は1:10(w/v)であり、酢酸エチルと石油エーテルの使用量の比は1:4〜6(v/v)、又は1:3(v/v)であることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 工程(2)における撹拌溶解及び晶析の温度は、10℃〜50℃であることを特徴とする、請求項6〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 得られる化合物61501bリッチな組成物において、化合物61501bの純度が90%以上であることを特徴とする、請求項4〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 7.2°±0.3°、9.6°±0.3°及び23.1°±0.3°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおけるピークを有する、化合物61501bの結晶。
- 7.2°±0.3°、8.1°±0.3°、9.6°±0.3°、10.5°±0.3°、14.4°±0.3°及び23.1°±0.3°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおけるピークを有することを特徴とする、請求項17に記載の結晶。
- 5.3°±0.3°、7.2°±0.3°、8.1°±0.3°、9.6°±0.3°、10.5°±0.3°、11.6°±0.3°、14.4°±0.3°、19.4°±0.3°、21.1°±0.3°及び23.1°±0.3°の2θ値に、粉末X線回折パターンにおけるピークを有することを特徴とする、請求項17に記載の結晶。
- 実質的に図1に示すようなX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項18に記載の結晶。
- 純度が化合物61502bの合計量に対して90重量%以上であることを特徴とする、請求項17〜20のいずれか1項に記載の結晶。
- 化合物SP‐1を製造するための化合物61501bの使用。
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