JP6476591B2 - (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 - Google Patents
(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6476591B2 JP6476591B2 JP2014104826A JP2014104826A JP6476591B2 JP 6476591 B2 JP6476591 B2 JP 6476591B2 JP 2014104826 A JP2014104826 A JP 2014104826A JP 2014104826 A JP2014104826 A JP 2014104826A JP 6476591 B2 JP6476591 B2 JP 6476591B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- fluoro
- group
- methyl
- ribono
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 36
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 cyclopentylidene group Chemical group 0.000 claims description 18
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical class OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical group I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N lithium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [Li+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- MQRWPMGRGIILKQ-UHFFFAOYSA-N sodium telluride Chemical compound [Na][Te][Na] MQRWPMGRGIILKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLUMLEDLZDMGDW-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [Na+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 QLUMLEDLZDMGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N lithium potassium Chemical compound [Li].[K] OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N D-glyceraldehyde acetonide Natural products CC1(C)OCC(C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N (4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTEGOWVITUUIFA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-fluoropropanoic acid Chemical class CC(F)(Br)C(O)=O ZTEGOWVITUUIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODMITNOQNBVSQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoropropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)F ODMITNOQNBVSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKRDKJVRFGHKNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-fluoropropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(F)Br IKRDKJVRFGHKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AWAKCWDDISOXOC-QMMMGPOBSA-N (2r)-3-cyclohexylidene-2,3-dihydroxypropanal Chemical compound O=C[C@H](O)C(O)=C1CCCCC1 AWAKCWDDISOXOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVZPFTCEXIGSHM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropropanoic acid Chemical class CC(F)C(O)=O ZVZPFTCEXIGSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMPZXUPNDVYCE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoropropanoyl)-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(C(=O)C(F)C)C2=C1 ICMPZXUPNDVYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDSCJBUWTYENI-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=NC(=O)N1[C@]1(C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YUDSCJBUWTYENI-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- QCNYFNOXYLJRMB-UHFFFAOYSA-N BrC(C(=O)OC1CCCCC1)(C)F Chemical compound BrC(C(=O)OC1CCCCC1)(C)F QCNYFNOXYLJRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N D-ribono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005935 Sulfuryl fluoride Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
Description
[発明1]
以下の工程を含む、一般式[1]:
で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法。
[第1工程]
一般式[2]:
で表される2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体を、溶媒中、金属または金属塩と反応させることにより、一般式[3]:
で表される有機金属化合物を得、続いて得られた該有機金属化合物を、一般式[4]:
で表されるD−グリセルアルデヒド誘導体と反応させることにより、一般式[5]:
で示される光学活性2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を得る工程。
[第2工程]
第1工程で得られた該ジアステレオマー混合物を酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式[6]:
で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程。
[第3工程]
第2工程で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を再結晶することにより、一般式[6a]:
[第4工程]
第3工程で得られた(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンをアシル化し、一般式[1]で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類を製造する工程。
[発明2]
第1工程において、光学活性2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物が、一般式[5a]、一般式[5b]、一般式[5c]または一般式[5d]:
で表される化合物を含む、発明1に記載の製造方法。
[発明3]
第1工程において、一般式[2]におけるR1が、炭素数が1から6の直鎖または枝分れのアルキル基または置換アルキル基である、発明1に記載の製造方法。
[発明4]
第1工程において、一般式[4]におけるP1およびP2が、イソプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基である、発明1に記載の製造方法。
[発明5]
第1工程において、一般式[1]におけるR2が、ベンゾイル基、ホルミル基、またはアセチル基である、発明1に記載の製造方法。
[発明6]
第1工程において、光学活性2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物の製造が、反応系内に予め金属もしくは金属塩と溶媒とを加えた後に、2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体とD−グリセルアルデヒド誘導体とを加えることにより行う、発明1乃至5の何れかに記載の製造方法。
[発明7]
第1工程において、金属が亜鉛、リチウム、マグネシウム、カドミウム、バリウム、インジウム、ゲルマニウム、ニッケル、コバルト、またはセリウムであり、金属塩がヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、塩化チタン(II)、テルル化二ナトリウム、塩化ジエチルアルミニウムまたは塩化セリウム(III)である、発明1乃至6の何れかに記載の製造方法。
[発明8]
第1工程において、2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体と、金属または金属塩とを溶媒中で反応させる際、反応系内に活性化剤を共存させることを特徴とする、発明1乃至7の何れかに記載の製造方法。
[発明9]
活性化剤が塩化水素、ヨウ素、1,2−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン、ハロゲン化銅(I)、ハロゲン化水銀、カリウム、ナトリウムナフタレニド、リチウムナフタレニドまたはカリウム−グラファイト薄膜である、発明8に記載の製造方法。
[発明10]
有機金属化合物とD−グリセルアルデヒド誘導体とを反応させる際、反応系内に更に添加剤を共存させることを特徴とする、発明1乃至9の何れかに記載の製造方法。
[発明11]
添加剤が、三フッ化ホウ素、ジエチル塩化アルミニウム、または臭化亜鉛である、発明10に記載の製造方法。
[発明12]
第2工程において、ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させる際、用いる酸が酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸である、発明1乃至11の何れかに記載の製造方法。
[発明13]
第2工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物が、一般式[6a]、一般式[6b]、一般式[6c]または一般式[6d]:
[発明14]
第3工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、アルコール系、芳香族炭化水素系、エステル系、ニトリル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水、および脂肪族炭化水素系からなる群より選ばれる少なくとも1種の溶媒である、発明1乃至13の何れかに記載の製造方法。
[発明15]
第3工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルまたはn−ヘプタンである、発明1乃至14の何れかに記載の製造方法。
一般式[2]におけるAは酸素原子または窒素原子または硫黄原子を表し、前述のR1の定義とあわせ、具体的な構造の例は以下の通りである(なお、式中の波線は結合部位である)。
本工程では、一般式[2]で表される2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体に対して金属または金属塩とを反応させ、一般式[3]で表される有機金属化合物を得る。ここで、有機金属化合物におけるA、R1は一般式[2]で表される2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体のそれと同じである。
本工程における反応容器への仕込み方法に特に制限はなく、当業者が適宜調整できるが、反応系内に予め金属もしくは金属塩を含む溶媒を共存させた後に、2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体とD−グリセルアルデヒド誘導体とを加える方法が好ましい。それぞれを個々に加えても良いが、溶媒に各誘導体を混合させた後、各誘導体を含む溶液を反応容器へ加えることは、特に好ましい態様の一つである。
なお、ここで言う「光学活性2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物」とは、具体的な構造を以下に示すが、4種類の立体配置が異なる化合物(式[5a]−式[5d])のことを言う。
一般式[5]で示される光学活性2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を酸性条件下にて反応させることにより、脱保護が進行した後に、連続して速やかにラクトン化反応が進行し、一般式[6]で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得ることが出来る。
なお、ここで言う「ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物」は、具体的な構造を以下に示すが、4種類の立体配置が異なる化合物(式[6a]−式[6d])のことを言う。
次に第3工程について説明する。第3工程は、第2工程で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を再結晶することにより、一般式[6a]で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する工程である。
[実施例1]
200ml三つ口ナスフラスコに亜鉛17.00g(260.0mmol、2.0eq)、テトラヒドロフラン40mlを加え、攪拌しながらクロロトリメチルシラン1.84g(16.9mmol、0.13eq)を加えて10分間室温で撹拌を行った。その後、内温を57℃に加熱し、溶液中に、下記式:
19F−NMR[基準物質;C6F6、重溶媒;CDCl3]、[5a−1]:δ ppm;−9.35(m、1F)、[5b−1]:δ ppm;−7.28(m、1F)、[5c−1]または[5d−1]:δ ppm;−4.05(m、1F)、−2.40(m、1F)。
[実施例2〜6]
反応条件を変えて実施例1と同様に行い、実施例1〜6の結果を表1にまとめた。実施例3〜6に関しては、表中に示す添加剤を反応系中に予め加えて反応を行った。
100ml三つ口ナスフラスコに亜鉛4.65g(71.1mmol、1.2eq)、テトラヒドロフラン20mlを加え、攪拌しながらヨウ素0.77g(3.0mmol、0.05eq)を加えて10分間加熱還流した。溶液を加熱還流させてい
るところへ、下記式:
19F−NMR[基準物質;C6F6、重溶媒;CDCl3]、[5a−2]:δ ppm;−7.66(m、1F)、[5b−2]:δ ppm;−8.11(m、1F)、[5c−2]または[5d−2]:δ ppm;−4.65(m、1F)、−1.88(m、1F)。
[実施例8]
100ml三つ口ナスフラスコに亜鉛0.31g(4.70mmol、1.2eq)、テトラヒドロフラン4mlを加え、攪拌しながらクロロトリメチルシラン0.055g(0.51mmol、0.13eq)を加えて10分間室温で攪拌した。その後、内温を57℃に加熱し、溶液中に、下記式:
19F−NMR[基準物質;C6F6、重溶媒;CDCl3]、[5a−3]:δ ppm;−8.86(m、1F)、[5b−3]:δ ppm;−7.69(m、1F)、[5c−3]または[5d−3]:δ ppm;−3.21(m、1F)、−1.82(m、1F)。
[実施例9]
100ml三つ口ナスフラスコに亜鉛4.08g(62.4mmol、2.0eq)、テトラヒドロフラン15mlを加え、攪拌しながらクロロトリメチルシラン0.44g(4.1mmol、0.13eq)を加えて10分間室温で攪拌した。その後加熱し、溶液を57℃に加熱し、溶液に、下記式:
19F−NMR[基準物質;C6F6、重溶媒;CD3OD]、[5a−4]:δ ppm;2.16(m、1F)、[5b−4]:δ ppm;2.90(m、1F)、[5c−4]または[5d−4]:δ ppm;3.76(m、1F)、8.83(m、1F)。
[実施例10]
実施例1で得られた下記式[5a−1]、式[5b−1]、式[5c−1]および式[5d−1]:
19F−NMR[基準物質;C6F6、重溶媒;CD3CN]、[6a]:δ ppm;−6.60(m、1F)、[6b]:δ ppm;6.51(m、1F)、[6c]または[6d]:δ ppm;−8.70(m、1F)、7.70(m、1F)。
[実施例11]
実施例6で得られた下記式[5a−1]、式[5b−1]、式[5c−1]および式[5d−1]:
[実施例12]
実施例9で得られた下記式[5a−4]、式[5b−4]、式[5c−4]および式[5d−4]:
[比較例1]
100mlナスフラスコに下記式[5a−1]、式[5b−1]、式[5c−1]および式[5d−1]:
Claims (12)
- 以下の工程を含む、一般式[1]:
で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法。
[第1工程]
一般式[2]:
X1はハロゲン原子を表す]
で表される2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体を、溶媒中、金属または金属塩と反応させることにより、一般式[3]:
で表される有機金属化合物を得、続いて得られた該有機金属化合物を、一般式[4]:
で表されるD−グリセルアルデヒド誘導体と反応させることにより、一般式[5]:
P1およびP2は同時に1つの保護基を採り、該保護基はメチレン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基またはベンジリデン基を表す。*は不斉炭素を表す。]
で示される光学活性2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を得る工程。
[第2工程]
第1工程で得られた該ジアステレオマー混合物を酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式[6]:
で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程。
[第3工程]
第2工程で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を再結晶することにより、一般式[6a]:
[第4工程]
第3工程で得られた(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンをアシル化し、一般式[1]で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類を製造する工程。
- 第1工程において、一般式[2]におけるR1が、炭素数が1から6の直鎖または枝分れのアルキル基または置換アルキル基である、請求項1に記載の製造方法。
- 第1工程において、一般式[1]におけるR2が、ベンゾイル基、ホルミル基、またはアセチル基である、請求項1に記載の製造方法。
- 第1工程において、光学活性2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物の製造が、反応系内に予め金属もしくは金属塩と溶媒とを加えた後に、2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体とD−グリセルアルデヒド誘導体とを加えることにより行う、請求項1乃至4の何れかに記載の製造方法。
- 第1工程において、金属が亜鉛、リチウム、マグネシウム、カドミウム、バリウム、インジウム、ゲルマニウム、ニッケル、コバルト、またはセリウムであり、金属塩がヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、塩化チタン(II)、テルル化二ナトリウム、塩化ジエチルアルミニウムまたは塩化セリウム(III)である、請求項1乃至5の何れかに記載の製造方法。
- 第1工程において、2−フルオロ−2−ハロプロピオン酸誘導体と、金属または金属塩とを溶媒中で反応させる際、反応系内に塩化水素、ヨウ素、1,2−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン、ハロゲン化銅(I)、ハロゲン化水銀、カリウム、ナトリウムナフタレニド、リチウムナフタレニドまたはカリウム−グラファイト薄膜を共存させることを特徴とする、請求項1乃至6の何れかに記載の製造方法。
- 有機金属化合物とD−グリセルアルデヒド誘導体とを反応させる際、反応系内に更に三フッ化ホウ素、ジエチル塩化アルミニウム、または臭化亜鉛を共存させることを特徴とする、請求項1乃至7の何れかに記載の製造方法。
- 第2工程において、ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させる際、用いる酸が酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸である、請求項1乃至8の何れかに記載の製造方法。
- 第3工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、アルコール系、芳香族炭化水素系、エステル系、ニトリル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水、および脂肪族炭化水素系からなる群より選ばれる少なくとも1種の溶媒である、請求項1乃至10の何れかに記載の製造方法。
- 第3工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルまたはn−ヘプタンである、請求項1乃至11の何れかに記載の製造方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014104826A JP6476591B2 (ja) | 2013-06-05 | 2014-05-21 | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 |
PCT/JP2014/064578 WO2014196491A1 (ja) | 2013-06-05 | 2014-06-02 | (2R)-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-γ-ラクトン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013119013 | 2013-06-05 | ||
JP2013119013 | 2013-06-05 | ||
JP2014104826A JP6476591B2 (ja) | 2013-06-05 | 2014-05-21 | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015013851A JP2015013851A (ja) | 2015-01-22 |
JP6476591B2 true JP6476591B2 (ja) | 2019-03-06 |
Family
ID=52008133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014104826A Active JP6476591B2 (ja) | 2013-06-05 | 2014-05-21 | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6476591B2 (ja) |
WO (1) | WO2014196491A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105418547A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-03-23 | 海门慧聚药业有限公司 | 索非布韦关键中间体的制备 |
CN106366057B (zh) * | 2016-08-25 | 2019-05-14 | 安徽华昌高科药业有限公司 | 一种索非布韦中间体的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
EP2348029A1 (en) * | 2004-07-21 | 2011-07-27 | Pharmasset, Inc. | Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
ES2379696T3 (es) * | 2006-12-18 | 2012-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la preparación de la 3,5-di-omicron-acil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-gamma-lactona |
WO2008090046A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone |
JP5716500B2 (ja) * | 2010-06-03 | 2015-05-13 | セントラル硝子株式会社 | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法 |
AP2015008384A0 (en) * | 2012-10-08 | 2015-04-30 | Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient | 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection |
-
2014
- 2014-05-21 JP JP2014104826A patent/JP6476591B2/ja active Active
- 2014-06-02 WO PCT/JP2014/064578 patent/WO2014196491A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015013851A (ja) | 2015-01-22 |
WO2014196491A1 (ja) | 2014-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2017045581A1 (zh) | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 | |
JP6476591B2 (ja) | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 | |
JP5646706B2 (ja) | C−グリコシド誘導体の製造方法 | |
Cho et al. | A new efficient and practical synthesis of 2-deoxy-L-ribose | |
JP2019521969A (ja) | エリブリン及びその中間体の製造方法 | |
JP6394588B2 (ja) | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの製造方法 | |
JP4948030B2 (ja) | 含フッ素アルコール誘導体の製造方法 | |
JP4428086B2 (ja) | 1−アセトキシ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロペン誘導体の製法 | |
KR100741310B1 (ko) | 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법 | |
WO2002072505A1 (fr) | Systeme de resolution optique et procede de resolution optique d'alcool utilisant celui-ci | |
KR100639705B1 (ko) | 1-메톡시-2-데옥시-엘-리보스의 제조방법 | |
JP5280858B2 (ja) | 5,5’位で連結された1,1’−ビフェニル類軸性キラリティー配位子及びその製造方法 | |
JP4499847B2 (ja) | ミルベマイシン類の13−エステル誘導体の製造法 | |
KR100449310B1 (ko) | 2-데옥시-l-리보스의 제조방법 | |
CN107641085B (zh) | 一种二苯烯酮及其衍生物的合成方法 | |
JP3823668B2 (ja) | スフィンゴミエリン類縁体およびその製法 | |
RU2615760C1 (ru) | Способ получения n-(4-метил-3-хлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамида | |
JP5363383B2 (ja) | 光学活性プロリン類縁体の製造方法、及び触媒 | |
JP4075923B2 (ja) | 1−アセトキシ−3−(置換フェニル)プロペン化合物 | |
JP2005008533A (ja) | α−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法 | |
JP5228920B2 (ja) | 1−アシルオキシ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−1−プロペン化合物の製造方法 | |
Jeong et al. | Double Asymmetric Alkylation Reactions Using C 2-symmetric Benzene Based Bis (2-amino-2-oxazolines) Chiral Auxiliaries | |
JP3796964B2 (ja) | 4−ニトロエステル化合物の製造方法 | |
JP2008100951A (ja) | 2−シクロペンタデセノンの製造方法 | |
JP2020002103A (ja) | ヘテロール多量体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180830 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190121 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6476591 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |