JP6394588B2 - (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの製造方法 - Google Patents
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Description
一般式[1]で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法において、一般式[2]で表されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式[3]で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程と、得られた混合物を再結晶することにより、一般式[4]で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する工程と、分離精製されたラクトンをアシル化する工程と、を含む、(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法。
ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、アルコール系、芳香族炭化水素系、エステル系、ニトリル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水、および脂肪族炭化水素系からなる群より選ばれる少なくとも1種の溶媒である、発明1に記載の製造方法。
ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルまたはn−ヘプタンである、発明1または2に記載の製造方法。
一般式[2]におけるR1が、炭素数が1から6の直鎖または枝分れのアルキル基または置換アルキル基である、発明1に記載の製造方法。
一般式[2]におけるP1およびP2が、イソプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基である、発明1に記載の製造方法。
ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させる際、用いる酸が酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸である、発明1に記載の製造方法。
一般式[1]におけるR2が、ベンゾイル基、ホルミル基、またはアセチル基である、発明1に記載の製造方法。
100mlナスフラスコに下記式[6]−[9]で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物17.47g[[6]:22.3mmol、[7]:16.1mmol、[8]+[9]:9.9mmol(19F−NMRによる内部標準法で定量)]、メタノール24ml(0.5L/mol)、12N塩酸1.5ml(18mmol、0.37eq)を加え、室温で18時間攪拌した。
19F−NMR[基準物質;C6F6、重溶媒;CD3CN]、
[4]:δ ppm;−6.60(m、1F)、
[5]:δ ppm;6.51(m、1F)、
[10]または[11]:δ ppm;−8.70(m、1F)、
[10]または[11]:δ ppm;7.70(m、1F)。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物11.90gをイソプロパノール17.9ml(1.5vol)とトルエン59.5ml(5vol)、n−ヘプタン11.9ml(1vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したn−ヘプタン11.9mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式[4]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を3.17g(19.3mmol)得た。収率は86.5%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は94.4%で、主な不純物である上記式[5]で示されるジアステレオマーは3.7%であった。
上記で得られた(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン3.17g(19.3mmol)に、アセトニトリル19.3ml(1L/mol)、とピリジン3.51g(44.4mmol、2.30eq)を加えて、ベンゾイルクロリド5.97g(42.5mmol、2.20eq)を氷冷下で加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了液に水18mlを氷冷下で加え、室温で10分攪拌し、酢酸エチル36mlで抽出し、回収有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液18mlで洗浄し、5%食塩水18mlで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式[28]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類を7.18g得た。
19F−NMR[基準物質;C6F6、重溶媒;CDCl3]δ ppm;−5.44(m、1F)
上記で得られた粗生成物全量7.18g(便宜上19.3mmolとする)を酢酸エチル10.8ml(1.5vol)、イソプロパノール10.8ml(1.5vol)、n−ヘプタン64.6ml(9vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶をn−ヘプタン14.9mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を6.52g(17.5mmol)得た。収率は90.7%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は99.3%であった。
100mlナスフラスコに下記式[12]−[15]で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物20.58g[[12]:23.1mmol、[13]:16.2mmol、[14]+[15]:6.7mmol(19F−NMRによる内部標準法で定量)]、メタノール23ml(0.5L/mol)、12N塩酸1.4ml(16.8mmol、0.37eq)を加え、室温で18時間攪拌した。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物13.90gをイソプロパノール20.9ml(1.5vol)とトルエン69.5ml(5vol)、n−ヘプタン27.8ml(2vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン13.9mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式[4]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を3.73g(22.7mmol)得た。収率は98.3%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は90.3%で、主な不純物である上記式[5]で示されるジアステレオマーは6.3%であった。この結晶3.73gを用いて再度イソプロパノール5.6ml(1.5vol)とトルエン18.7ml(5vol)、n−ヘプタン3.7ml(1vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン3.7mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式[4]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの淡黄色結晶を2.94g(17.9mmol)得た。回収率は78.8%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は99.1%で、主な不純物である上記式[5]で示されるジアステレオマーは0.4%であった。
上記で得られた(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン2.94g(17.9mmol)に、アセトニトリル17.9ml(1L/mol)、とピリジン3.26g(41.2mmol、2.30eq)を加えて、ベンゾイルクロリド5.54g(39.4mmol、2.20eq)を氷冷下で加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了液に水17mlを氷冷下で加え、室温で10分攪拌し、酢酸エチル34mlで抽出し、回収有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液17mlで洗浄し、5%食塩水17mlで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式[28]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類を7.09g得た。
上記で得られた粗生成物全量7.09g(便宜上17.9mmolとする)を酢酸エチル10.6ml(1.5vol)、イソプロパノール10.6ml(1.5vol)、n−ヘプタン63.8ml(9vol)の混合溶媒から再結晶し、n−ヘプタン13.8mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を6.17g(16.6mmol)得た。収率は92.6%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は99.8%であった。
100mlナスフラスコに下記式[6]−[9]で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物35.26g[[6]:44.4mmol、[7]:31.7mmol、[8]+[9]:22.7mmol(19F−NMRによる内部標準法で定量)]、水79ml(0.8L/mol)、酢酸88.99g(1.48mol、15eq)を加え、90度で1時間攪拌した。
上記で得られた(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン5.85g(35.6mmol)に、アセトニトリル35.8ml(1L/mol)、とピリジン6.48g(81.9mmol、2.30eq)を加えて、ベンゾイルクロリド11.01g(78.3mmol、2.20eq)を氷冷下で加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了液に水33mlを氷冷下で加え、室温で10分攪拌し、酢酸エチル66mlで抽出し、回収有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液33mlで洗浄し、5%食塩水33mlで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式[28]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類を13.81g得た。
上記で得られた粗生成物全量13.81g(便宜上35.6mmolとする)を酢酸エチル20.7ml(1.5vol)、イソプロパノール20.7ml(1.5vol)、n−ヘプタン124.3ml(9vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶をn−ヘプタン27.4mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を11.99g(32.2mmol)得た。収率は90.5%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は95.8%であった。
100mlナスフラスコに下記式[16]−[19]で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物16.73g[[16]:18.5mmol、[17]:12.0mmol、[18]+[19]:8.9mmol(19F−NMRによる内部標準法で定量)]、メタノール19.7ml(0.5L/mol)、12N塩酸1.2ml(14.4mmol、0.36eq)を加え、室温で18時間攪拌した。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物8.72gをイソプロパノール13.1ml(1.5vol)とトルエン43.6ml(5vol)、n−ヘプタン8.7ml(1vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン8.7mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式[4]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を2.45g(14.9mmol)得た。収率は80.5%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は81.8%で、主な不純物である上記式[5]で示されるジアステレオマーは8.0%であった。この結晶2.31gを用いて再度イソプロパノール3.5ml(1.5vol)とトルエン11.6ml(5vol)、n−ヘプタン2.3ml(1vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン2.3mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式[4]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの淡黄色結晶を1.78g(10.8mmol)得た。収率は77%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は99.7%で、主な不純物である上記式[5]で示されるジアステレオマーは0.3%であった。
上記で得られた(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン1.78g(10.8mmol)に、アセトニトリル10.8ml(1L/mol)、とピリジン1.96g(24.8mmol、2.30eq)を加えて、ベンゾイルクロリド3.34g(23.7mmol、2.19eq)を氷冷下で加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了液に水10mlを氷冷下で加え、室温で10分攪拌し、酢酸エチル20mlで抽出し、回収有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで洗浄し、5%食塩水10mlで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式[28]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類を4.16g得た。
上記で得られた粗生成物全量4.16g(便宜上10.8mmolとする)を酢酸エチル6.2ml(1.5vol)、イソプロパノール6.2ml(1.5vol)、n−ヘプタン37.4ml(9vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール8.3mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を3.63g(9.7mmol)得た。収率は89.8%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は99.1%であった。
100mlナスフラスコに下記式[20]−[23]で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物1.01g[[20]:1.08mmol、[21]:0.77mmol、[22]+[23]:0.54mmol(19F−NMRによる内部標準法で定量)]、メタノール1.2ml(0.5L/mol)、12N塩酸1.2ml(0.9mol、0.36eq)を加え、室温で18時間攪拌した。
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物0.52gをイソプロパノール0.8ml(1.5vol)とトルエン2.6ml(5vol)、n−ヘプタン0.5ml(1vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したn−ヘプタン3.0mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式[4]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を0.14g(0.84mmol)得た。収率は77.5%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は87.6%で、主な不純物である上記式[5]で示されるジアステレオマーは5.3%であった。
100mlナスフラスコに下記式[24]−[27]で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物13.80g[[24]:13.9mmol、[25]:11.0mmol、[26]+[27]:6.2mmol(19F−NMRによる内部標準法で定量)]メタノール15.6ml(0.5L/mol)、12N塩酸0.96ml(11.5mmol、0.37eq)を加え、室温で18時間攪拌した。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物6.84gをイソプロパノール10.3ml(1.5vol)とトルエン34.2ml(5vol)、n−ヘプタン6.8ml(1vol)の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したn−ヘプタン6.8mlで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式[4]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色色結晶を1.80g(11.0mmol)得た。収率は78.8%であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は81.8%で、主な不純物である上記式[5]で示されるジアステレオマーは8.0%であった。
100mlナスフラスコに下記式[6]−[9]で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物79.03g[[6]:73.6mmol、[7]:62.1mmol、[8]+[9]:30.4mmol(19F−NMRによる内部標準法で定量)]、メタノール83ml(0.5L/mol)、12N塩酸5.1ml(61.4mmol、0.37eq)を加え、室温で18時間攪拌した。
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物70.27g(便宜上166.1mmolとする)に、アセトニトリル166.1ml(1L/mol)、とピリジン30.29g(382.9mmol、2.31eq)を加えて、ベンゾイルクロリド51.60g(367.1mmol、2.21eq)を氷冷下で加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了液に水150mlを氷冷下で加え、室温で10分攪拌し、酢酸エチル300mlで抽出し、回収有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液150mlで洗浄し、5%食塩水150mlで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式[28]−[31]で示される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類を含むジアステレオマー混合物131.74g[[1]:75.7mmol、[20]:69.8mmol、[21]+[22]:24.2mmol(19F−NMRによる内部標準法で定量)]を得た。
Claims (7)
- 一般式[1]で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法において、一般式[2]で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式[3]で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程と、得られた混合物をアルコール系、芳香族炭化水素系、エステル系、ニトリル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水、および脂肪族炭化水素系からなる群より選ばれる少なくとも1種の溶媒で再結晶することにより、一般式[4]で表される(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する工程と、分離精製されたラクトンをアセチル化、ベンゾイル化またはホルミル化する工程と、を含む、(2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法。
- ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルまたはn−ヘプタンである、請求項1に記載の製造方法。
- ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、
イソプロパノール、トルエン及びn−ヘプタンの混合溶媒、
または、
イソプロパノール、酢酸エチル及びn−ヘプタンの混合溶媒
である、請求項1または2に記載の製造方法。 - アセチル化における試剤が無水酢酸、アセチルクロリドであり、ホルミル化における試剤がギ酸であり、ベンゾイル化における試剤がベンゾイルクロリド、安息香酸無水物、シアン化ベンゾイルまたはトリフルオロメタンスルホン酸ベンゾイルである、請求項1乃至3の何れかに記載の製造方法。
- 塩基の存在下でアセチル化、ベンゾイル化またはホルミル化を行う、請求項1乃至4の何れかに記載の製造方法。
- 塩基がアミン類、水酸化物類、アルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩類である、請求項5に記載の製造方法。
- ベンゾイル化反応を、試剤としてベンゾイルクロリドを用い、かつ、塩基としてピリジンの存在下で行う、請求項1乃至6に記載の製造方法。
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