JP2005272435A - N4−アシルシチジン誘導体の金属塩、およびこの金属塩を用いるn4−アシルシチジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】高純度なN4−アシルシチジン誘導体の製造方法を提供すること。
【解決手段】
一般式(1)[化1]
【化1】
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、炭素数2〜4のアルキニル基、炭素数1〜4のペルフルオロアルキル基、またはハロゲン原子を、R2は水素原子、炭素数1〜4のアルコキシル基、置換基を有する炭素数1〜4のアルコキシル基、またはハロゲン原子を、R3は、メチル基、またはフェニル基を、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の陽イオンを表す。)で表される化合物、およびこれを用いて一般式(2)[化2]
【化2】
(式中、R1、R2およびR3は、前記と同義である。)で表される化合物を製造する。
【選択図】なし
【解決手段】
一般式(1)[化1]
【化1】
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、炭素数2〜4のアルキニル基、炭素数1〜4のペルフルオロアルキル基、またはハロゲン原子を、R2は水素原子、炭素数1〜4のアルコキシル基、置換基を有する炭素数1〜4のアルコキシル基、またはハロゲン原子を、R3は、メチル基、またはフェニル基を、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の陽イオンを表す。)で表される化合物、およびこれを用いて一般式(2)[化2]
【化2】
(式中、R1、R2およびR3は、前記と同義である。)で表される化合物を製造する。
【選択図】なし
Description
本発明は、近年開発されつつあるアンチセンスDNA医薬等の重要中間体として利用されるN4−アシルシチジン誘導体の製造法に関するものである。
近年、ゲノム創薬の進展に伴い、アンチセンスDNA医薬が急速に開発されている。そのため、原料となるDNAオリゴマー、オリゴマーの原料となるヌクレオシド誘導体の需要が増大している。
ヌクレオシド誘導体として、例えば、N4−ベンゾイル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−デオキシ−5−メチルシチジン等のN4−アシルシチジン誘導体はアンチセンスDNAを製造するための重要な医薬中間体の一つである。また、このような医薬中間体は非常に高純度であることが要求される。
N4−ベンゾイル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−デオキシ−5−メチルシチジンの精製技術としては、例えば、(1)反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄した後にエーテル/n−ヘキサンで粉末化する方法(非特許文献1)。(2)カラムクロマトグラフィーによって精製する方法(非特許文献2、非特許文献3)が知られている。
しかしながら、(1)の方法を追試して目的物の純度を高速液体クロマトグラフィー(以下、「HPLC」と略記する。)にて観測した結果、目的物の純度は77.0%(面積)であり、医薬中間体として提供するには到底満足できるものではなかった。(2)の方法は、純度良く目的物を得る手段の一つであるが、大量の溶媒や減圧濃縮操作を必要とするカラムクロマトグラフィーによる精製は工業的製造法として満足できるものではない。
こうした背景から、高純度なN4−アシルシチジン誘導体を効率的に製造する方法が求められていた。
ヌクレイック アシッド リサーチ 15巻(1号) 219〜232項(1987年発行) (Nucleic Acids Research,Vol.15,No.1,pp.219−232 1987) フォトケミストリー アンド フォトバイオロジー 第45巻 第5号 571〜574頁 1987年発行(Photochemistry and Photobiology Vol.45,No.5,pp.571−574 1987) ケミカル ファーマシューティカル ブルテイン 第34巻 第1号 51〜60頁 1986年発行(Chemical Pharmaceutical Bulletin,Vol.34,No.1,pp.51〜60 1986)
ヌクレイック アシッド リサーチ 15巻(1号) 219〜232項(1987年発行) (Nucleic Acids Research,Vol.15,No.1,pp.219−232 1987) フォトケミストリー アンド フォトバイオロジー 第45巻 第5号 571〜574頁 1987年発行(Photochemistry and Photobiology Vol.45,No.5,pp.571−574 1987) ケミカル ファーマシューティカル ブルテイン 第34巻 第1号 51〜60頁 1986年発行(Chemical Pharmaceutical Bulletin,Vol.34,No.1,pp.51〜60 1986)
本発明は、高純度なN4−アシルシチジン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
上記課題を克服するために鋭意検討を行った結果、5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N4−アシルシチジン誘導体の金属塩を利用することが上記課題を解決する有効な手段であることが判明した。具体的に述べると、5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N4−アシルシチジン誘導体を含有する反応混合物と金属水酸化物、もしくは有機アミン存在下で金属ハロゲン化物と反応させることにより、相当するN4−アシルシチジン誘導体の金属塩が高純度で単離できることを見出した。このシチジン誘導体の金属塩は本発明の特色を成しており、新規な化合物である。さらに、このN4−アシルシチジン誘導体の金属塩を酸と反応させることにより高純度の状態を維持したまま目的物であるN4−アシルシチジン誘導体が得られることが判明し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
1.一般式(1)[化1]
1.一般式(1)[化1]
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、炭素数2〜4のアルキニル基、炭素数1〜4のペルフルオロアルキル基、またはハロゲン原子を、R2は水素原子、炭素数1〜4のアルコキシル基、置換基を有する炭素数1〜4のアルコキシル基、またはハロゲン原子を、R3は、メチル基、またはフェニル基を、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の陽イオンを表す。)で表される化合物、
2.一般式(2)[化2]
2.一般式(2)[化2]
(式中、R1、R2およびR3は、前記と同義である。)で表される化合物と一般式(3)[化3]
(式中、Xは炭素数1〜4のアルコキシド、アミド、または水酸化物イオンの陰イオンを表す。)で表される化合物を反応させるか、もしくは、有機アミンの存在下で一般式(4)[化4]
(式中、Mは前記と同義であり、Yはハロゲン化物イオンを表す。)で表される化合物を反応させる前記一般式(1)で表される化合物の製造方法、
3.一般式(1)で表される化合物を酸と反応させる、一般式(2)で表される化合物の製造方法、
4.一般式(2)で表される化合物と、一般式(3)で表される化合物を反応させるか、もしくは、有機アミンの存在下で一般式(4)で表される化合物を反応させた後、一般式(1)で表される化合物を単離し、次いで、該一般式(1)で表される化合物と酸を反応させて一般式(2)で表される化合物に変換する工程を含む、一般式(2)で表される化合物の製造方法、
に関するものである。
3.一般式(1)で表される化合物を酸と反応させる、一般式(2)で表される化合物の製造方法、
4.一般式(2)で表される化合物と、一般式(3)で表される化合物を反応させるか、もしくは、有機アミンの存在下で一般式(4)で表される化合物を反応させた後、一般式(1)で表される化合物を単離し、次いで、該一般式(1)で表される化合物と酸を反応させて一般式(2)で表される化合物に変換する工程を含む、一般式(2)で表される化合物の製造方法、
に関するものである。
本発明によれば、高純度なN4−アシルシチジン誘導体を、相当するシチジン誘導体の金属塩を利用することにより、簡便に製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式(1)および一般式(2)で表される化合物において、R1は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、炭素数2〜4のアルキニル基、炭素数1〜4のペルフルオロアルキル基、またはハロゲン原子を、R2は水素原子、炭素数1〜4のアルコキシル基、置換基を有する炭素数1〜4のアルコキシル基、またはハロゲン原子を、R3は、メチル基、またはフェニル基を表す。
一般式(1)および一般式(2)におけるR2の置換基を有する炭素数1〜4のアルコキシル基に関しては、主鎖の炭素数が該当する範囲に属するアルコキシル基を表し、任意の位置に複数の置換基を有するものを表す。置換基としては、例えば、アルコキシル基、アリール基等が挙げられる。置換基を有する炭素数1〜4のアルコキシル基の具体例を示すとすれば、例えば、メトキシメトキシル基、ブトキシメトキシル基、ペンチルオキシメトキシル基、トリクロロエトキシメトキシル基、メトキシエトキシメトキシル基、メトキシエトキシル基、ベンジルオキシル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシベンジルオキシメトキシル基等が挙げられる。
一般式(1)および一般式(2)で表される化合物中のR2の立体配置は特に限定されることはなく、R配置またはS配置を取ることができる。
一般式(1)で表される化合物は、使用する溶媒によっては、溶媒和物や水和物として得られることがあり、それらの溶媒和物や水和物も含まれる。
本発明に用いられる一般式(1)で表される化合物のなかでも、一般式(1)中のR1が、水素原子またはメチル基、R2が水素原子、R3がフェニル基である化合物は好ましく、一般式(1)中のR1が、水素原子またはメチル基、R2が水素原子、R3がフェニル基、Mがリチウムイオンである化合物は特に好ましい。また、本発明に用いられる一般式(2)で表される化合物のなかでも、一般式(2)におけるR1が、水素原子またはメチル基、R2が水素原子、R3がフェニル基である化合物は好ましい。
一般式(1)で表される化合物の前駆体である一般式(2)で表される化合物の入手方法に制限を設けるものではないが、例えば、前記の非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3に例示されている方法を参考にして、一般式(5)[化5]
(式中、R1、R2およびR3は、前記と同義である。)で表される化合物と4,4’−ジメトキシトリチルクロリドを反応させる方法および、一般式(6)[化6]
(式中、R1およびR2は前記と同義である。)で表される化合物と一般式(7)[化7]
(式中、R3は前記と同義である。)で表される化合物、または一般式(8)[化8]
(式中、Xはハロゲン原子を表す。)で表される化合物を反応させる方法により、一般式(2)で表される化合物を製造することができる。本発明は、これらの方法を参考にして合成した一般式(2)で表される化合物の粗生成物に対して、精製法として使用することができる。
一般式(2)で表される化合物の粗生成物の使用形態は、特に制限されることがなく、溶媒を留去した状態や粉末化した状態等である。また、一般式(2)で表される化合物を製造する際に使用した反応溶媒に溶解した状態で、特に溶媒置換をすることなく、そのまま次工程の一般式(1)で表される化合物の製造を行うこともできる。
一般式(2)で表される化合物を一般式(3)で表される化合物と反応させるか、もしくは、有機アミンの存在下で一般式(4)で表される化合物と反応させることにより、一般式(1)で表される化合物を製造することができる。
一般式(3)および一般式(4)中のMは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の陽イオンを表す。これらの陽イオンの中でもリチウムイオンは陽イオンとして好ましい。
一般式(3)中のXは、炭素数1〜4のアルコキシド、アミド、または水酸化物イオンの陰イオンを表す。
一般式(3)中のXにおけるアミドとしては、例えば、ジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。
一般式(3)で表される化合物として、Xがイソプロポキシド、t−ブトキシド、または水酸化物イオンである化合物は好ましい。
一般式(3)で表される化合物の使用量は、1当量以上あれば特に限定されることはないが、経済的概念から1当量以上10当量以下が好ましい。
一般式(4)中のYは、Yはハロゲン化物イオンを表す。
一般式(4)で表される化合物を使用する場合は、有機アミン存在下で行うことが必須である。
一般式(4)で表される化合物を使用する場合は、有機アミン存在下で行うことが必須である。
一般式(4)で表される化合物の使用量に関しては、1当量以上あれば特に限定されることはないが、経済的観点から1当量以上10当量以下が好ましい。
有機アミンに関しては特に限定されることはないが、2級アミンまたは3級アミンが好ましい。具体例として、ピリジン、コリジン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン等が挙げられる。これらの中でも、トリブチルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミンが好ましい。
有機アミンの使用量は、1当量以上であれば特に制限されはないが、経済的観点から1当量以上10当量以下が好ましい。
一般式(2)で表される化合物を一般式(1)で表される化合物に変換するに際して、使用する溶媒としては、一般式(1)で表される化合物が析出すれば特に限定されることない。このような溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン,トルエン,キシレン,クメン,シメン,アニソール等の芳香族系溶媒、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。
これらの溶媒は、特に限定されることなく、単独で使用することもできるし、2種類以上を任意の割合で混合して使用することもできる。
使用する溶媒量は、反応に支障のない限りにおいて特に限定されることはないが、通常、基質に対して3倍から30倍の重量である。
反応温度は、一般式(1)で表される化合物が生成する反応が進行し、かつ、分解しない限り制限されないが、通常、−10℃以上、使用する溶媒の沸点以下である。
反応圧力は、特に制限されることがなく、通常大気圧である。
一般式(1)で表される化合物の製造において、一般式(2)で表される化合物の粗生成物を用い、生成する一般式(1)で表される化合物を反応溶媒中に析出させることにより、高純度な一般式(1)で表される化合物を効率的に回収することができる。
一般式(1)で表される化合物を酸と反応させることにより、一般式(2)で表される化合物を製造することができる。
酸としては、一般式(2)で表される化合物を分解しないものであれば制限はないが、例えば、有機酸または無機酸を使用することができる。
酸としては、一般式(2)で表される化合物を分解しないものであれば制限はないが、例えば、有機酸または無機酸を使用することができる。
有機酸としては酢酸を、無機酸としては塩酸を好ましいものとして挙げることができる。
酸の使用量に制限は設けないが、反応液のpHが3以上7以下になるような量を使用することが目的物の分解を抑制する点で好ましい。
一般式(1)で表される化合物と酸との反応には、生成する目的物を分解しないものであれば制限はない。このような溶媒としては、水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン,トルエン,キシレン,クメン,シメン,アニソール等の芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。
これらの溶媒は、単独で、または、2種類以上の溶媒を混合して使用することができる。2種以上の溶媒を用いる場合、これら溶媒は均一な状態でも、2層に分離した状態でも良い。ただし、2層に分離した状態の場合において、酸の滴下終了後に一般式(2)で表される化合物が析出しなければ、一般式(2)で表される化合物を含有する有機層を分液して、後述する粉末化に使用することが好ましい。
溶媒の使用量に特に制限はないが、基質に対して50倍以下であるのが好ましい。
反応温度は、一般式(2)で表される化合物が分解しない温度であれば制限されないが、−10℃以上、50℃以下が好ましい。
反応温度は、一般式(2)で表される化合物が分解しない温度であれば制限されないが、−10℃以上、50℃以下が好ましい。
一般式(1)で表される化合物と酸を反応させて得られる一般式(2)で表される化合物は、以下に示す方法により反応混合物から単離することができる。
反応混合物中に一般式(2)で表される化合物が析出している場合は、濾過することによって目的物を単離することができる。
反応混合物中に一般式(2)で表される化合物が析出していない場合は、一般式(2)で表される化合物を溶解している反応混合物中の溶媒とは異なる溶媒と混合して、この混合物中に一般式(2)で表される化合物の粉末を析出させ、これを濾過して単離することができる。
一般式(2)で表される化合物の粉末を析出させるに際しては、一般式(2)で表される化合物を含む反応混合物を、予め、水、アルカリ水溶液、食塩水等で洗浄することができる。また、反応混合物中の溶媒を、予め、減圧下で留去して任意の濃度に濃縮して使用することもできる。
一般式(2)で表される化合物の粉末を析出させるに際して用いられる溶媒としては、混合する溶媒同士が相溶するものであれば特に限定されることはない。このような溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族系炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。
これらの溶媒は、単独で用いることができるが、2種類以上を併用することもできる。
一般式(2)で表される化合物を溶解している反応混合物中の溶媒とこれに混合する溶媒の好ましい組み合わせとしては、例えば、反応混合物中の溶媒がアセトニトリルである場合は、混合する溶媒である水、アルコール、または含水アルコールに反応混合物を滴下する方法が、反応混合物中の溶媒がメチルイソブチルケトンである場合は、混合する溶媒であるヘキサンまたはシクロへキサンに反応混合物を滴下する方法が挙げられる。
反応混合物と混合する溶媒の使用量は、目的物が析出するように設定すれば限定されることはないが、基質の重量に対して5倍以上120倍以下が好ましい。
粉末化を行う際の温度に関しては、目的物が分解されない限りにおいて、特に限定されることはないが、−30℃以上溶媒の沸点以下が好ましい。
反応混合物中に一般式(2)で表される化合物が析出していない場合の別法として、一般式(2)で表される化合物を含有する溶媒を、通常の後処理のごとく、水、アルカリ水溶液、食塩水等で洗浄した後に、スプレードライヤー等を使用して粉末化することもできる。
粉末化する際の圧力は限定されることはないが、通常、大気圧である。
以上より、前記した一般式(5)または一般式(6)で表される化合物から製造される一般式(2)で表される化合物の粗生成物に対して、一般式(3)で表される化合物、もしくは、有機アミンの存在下で一般式(4)で表される化合物を反応させた後に、高純度な一般式(1)で表される化合物を単離して、次いで酸を反応させて一般式(2)で表される化合物に変換する製造方法において、一般式(1)で表される化合物は有効である。
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−デオキシ−5−メチルシチジンを「(I)」と、N4−ベンゾイル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−デオキシ−5−メチルシチジンを「(II)」と、N4−ベンゾイル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−デオキシ−5−メチルシチジンのリチウム塩を「(III)」と、メチルイソブチルケトンを「MIBK」と、イソプロピルアルコールを「IPA」と略記する。
化合物(II)と(III)のHPLCによる分析条件に関しては、Develosil ODS−MG−5(サイズ4.6×250mm 野村化学株式会社製)のカラムを使用し、カラムオーブンの温度を40℃、溶離液をアセトニトリル:100mMトリエチルアミン酢酸塩水溶液=90:10、流速を1.0ml/分、観測波長をλ=254nmに設定して行った。
5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N4−ベンゾイル−2’−デオシキシチジンのリチウム塩のHPLCによる分析条件に関しては、YMC‐Pack CN A‐512(サイズ6.0×250mm 株式会社ワイエムシイ製)のカラムを使用し、カラムオーブンの温度を35℃、流速を1.0ml/分、観測波長をλ=235nmに設定して行った。溶離液に関しては、以下に示すグラジェントの条件で行った。
溶離液A: NH4H2PO4 1.15 g と (NH4)2HPO40.92 g を2Lの水に溶解する。
溶離液B:アセトニトリル1.5L、メタノール 0.1L と 溶離液A0.4L の割合で混合する。
グラジェント条件:0分(溶離液Bの割合:15%)、25分(溶離液Bの割合:50%)、60分(溶離液Bの割合=85%)、80分(溶離液Bの割合=85%) 、82分(溶離液Bの割合=15%)、102分で停止 (溶離液Bの割合=15%)。
溶離液B:アセトニトリル1.5L、メタノール 0.1L と 溶離液A0.4L の割合で混合する。
グラジェント条件:0分(溶離液Bの割合:15%)、25分(溶離液Bの割合:50%)、60分(溶離液Bの割合=85%)、80分(溶離液Bの割合=85%) 、82分(溶離液Bの割合=15%)、102分で停止 (溶離液Bの割合=15%)。
[比較例] 非特許文献1の追試
N4−ベンゾイル−2’−デオキシ−5−メチルシチジン(0.3g)を脱水ピリジン(20mL)にて2回共沸脱水した後に、脱水ピリジン(30ml)に溶解した。4,4’−ジメトキシトリチルクロリド328mgを加えた後に室温で10時間反応させた。メタノールを加えて1時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で留去した。濃縮残渣にクロロホルム20mLおよび5重量%の炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加えて分液した。有機層をメンブランフィルターで濾過した後に減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテル7mLを加え、析出した成分をメンブランフィルターで濾過した後、ヘキサン100mL中に滴下して、さらに2時間撹拌した。析出物を濾過し、さらにヘキサンで洗浄した後に、減圧下で乾燥すると、0.42gの固体を得た。本固体をHPLCにて分析したところ、(II)はわずかに77.0%(面積)であった。
N4−ベンゾイル−2’−デオキシ−5−メチルシチジン(0.3g)を脱水ピリジン(20mL)にて2回共沸脱水した後に、脱水ピリジン(30ml)に溶解した。4,4’−ジメトキシトリチルクロリド328mgを加えた後に室温で10時間反応させた。メタノールを加えて1時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で留去した。濃縮残渣にクロロホルム20mLおよび5重量%の炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加えて分液した。有機層をメンブランフィルターで濾過した後に減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテル7mLを加え、析出した成分をメンブランフィルターで濾過した後、ヘキサン100mL中に滴下して、さらに2時間撹拌した。析出物を濾過し、さらにヘキサンで洗浄した後に、減圧下で乾燥すると、0.42gの固体を得た。本固体をHPLCにて分析したところ、(II)はわずかに77.0%(面積)であった。
[実施例1]
MIBK100mlに、(I)10.6g、ジシクロヘキシルアミン4.45g、無水安息香酸5.28gを加えて、70℃で4時間反応した。析出した安息香酸のジシクロヘキシルアミン塩を除去し、濾液を3℃まで冷却した。これに、水酸化ナトリウム2.34gを溶解した80%エタノール50mlを5℃以下に維持して滴下し、氷冷下で4時間攪拌した。2規定の塩酸水29mlで中和して、分離した水層を除去した後に、減圧下で溶媒を留去した。残渣に、MIBK100mlと5重量%の炭酸ナトリウム100mlを加えて分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過にて除去した後に、濾液にIPA20ml、水酸化リチウム1水和物0.92gを加えて、室温で終夜攪拌した。析出物を濾過し、減圧乾燥した。得られた化合物は、(III)に対して、1分子のMIBKと1分子の水が溶媒和したものであった(以下、「(III)の1MIBK・1水和物」と略記する。)。また、収量は10.8gであった。HPLCにて観測すると、99.8%(面積)を示し、十分な精製効果が認められた。
MIBK100mlに、(I)10.6g、ジシクロヘキシルアミン4.45g、無水安息香酸5.28gを加えて、70℃で4時間反応した。析出した安息香酸のジシクロヘキシルアミン塩を除去し、濾液を3℃まで冷却した。これに、水酸化ナトリウム2.34gを溶解した80%エタノール50mlを5℃以下に維持して滴下し、氷冷下で4時間攪拌した。2規定の塩酸水29mlで中和して、分離した水層を除去した後に、減圧下で溶媒を留去した。残渣に、MIBK100mlと5重量%の炭酸ナトリウム100mlを加えて分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過にて除去した後に、濾液にIPA20ml、水酸化リチウム1水和物0.92gを加えて、室温で終夜攪拌した。析出物を濾過し、減圧乾燥した。得られた化合物は、(III)に対して、1分子のMIBKと1分子の水が溶媒和したものであった(以下、「(III)の1MIBK・1水和物」と略記する。)。また、収量は10.8gであった。HPLCにて観測すると、99.8%(面積)を示し、十分な精製効果が認められた。
次に、アセトニトリル100mlに水50ml、酢酸2.3mlを加えて、さらに上記で得た(III)の1MIBK・1水和物10.5gを装入した。室温で1時間攪拌した後に分液した。さらに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100ml、飽和食塩水の順で有機層を洗浄した。氷冷した50%メタノール水溶液200mlに、この有機層をゆっくりと滴下した。氷冷を維持したまま4時間攪拌した後、析出物を濾取し、減圧下で乾燥した。得られた化合物は(II)であり、収量8.94gであった。HPLCにて観測すると99.8%(面積)であり、非常に高純度であった。
なお、(III)・1MIBK・1水和物の同定データは次のとおりである。
1H NMR(DMSO−d6)(内標:テトラメチルシラン) 0.85ppm(6H, d, J=6.60Hz :MIBK), 1.68(3H, s), 2.00(1H, m :MIBK), 2.06(3H, s :MIBK), 2.16(2H, m), 2.29(2H, d, J=6.93Hz :MIBK), 3.22(2H, m), 3.74(6H, s), 3.89(1H, d, J=3.30Hz), 4.30(1H, brs), 5.29(1H, s), 6.32(1H, t, J=6.76Hz), 6.91(4H, d, J=8.57Hz), 7.2−7.4(12H, m), 7.53(1H, s), 8.12(2H, d, J=6.27).
融点 191.6−195.4℃(分解)
水分含量(カールフィッシャー法により測定)約2.0重量%
1H NMR(DMSO−d6)(内標:テトラメチルシラン) 0.85ppm(6H, d, J=6.60Hz :MIBK), 1.68(3H, s), 2.00(1H, m :MIBK), 2.06(3H, s :MIBK), 2.16(2H, m), 2.29(2H, d, J=6.93Hz :MIBK), 3.22(2H, m), 3.74(6H, s), 3.89(1H, d, J=3.30Hz), 4.30(1H, brs), 5.29(1H, s), 6.32(1H, t, J=6.76Hz), 6.91(4H, d, J=8.57Hz), 7.2−7.4(12H, m), 7.53(1H, s), 8.12(2H, d, J=6.27).
融点 191.6−195.4℃(分解)
水分含量(カールフィッシャー法により測定)約2.0重量%
[実施例2]
(I)10.0g、無水安息香酸5.0g、5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液100gをMIBK100mlに加えて70℃で4時間反応した。室温まで冷却した後に分液した。有機層を氷冷し、水酸化ナトリウム2.21gを溶解した80%エタノール水溶液50mlを滴下して同温で4時間反応した。25重量%の酢酸でpH約7まで中和して、水層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、アセトニトリル100ml、IPA40ml、塩化リチウム2.26gを加えて均一状態になるまで攪拌した。これに、トリブチルアミン6.4mlを滴下して50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後に、析出物を濾過して減圧下で乾燥した。得られた化合物は(III)であり、収量は10.6gであった。HPLCで純度を観測すると、99.9%(面積)であった。実施例1とは異なり、溶媒和は形成していなかった。
(I)10.0g、無水安息香酸5.0g、5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液100gをMIBK100mlに加えて70℃で4時間反応した。室温まで冷却した後に分液した。有機層を氷冷し、水酸化ナトリウム2.21gを溶解した80%エタノール水溶液50mlを滴下して同温で4時間反応した。25重量%の酢酸でpH約7まで中和して、水層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、アセトニトリル100ml、IPA40ml、塩化リチウム2.26gを加えて均一状態になるまで攪拌した。これに、トリブチルアミン6.4mlを滴下して50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後に、析出物を濾過して減圧下で乾燥した。得られた化合物は(III)であり、収量は10.6gであった。HPLCで純度を観測すると、99.9%(面積)であった。実施例1とは異なり、溶媒和は形成していなかった。
上記方法で得た(III)6.0gを、酢酸0.77ml、水30mlを含むアセトニトリル60mlに装入して1時間攪拌した後に分液した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15ml、飽和食塩水30mlの順に洗浄した有機層を、氷冷にした50%メタノール水溶液120mlにゆっくりと滴下した。さらに氷冷で4時間攪拌した後に、析出物を濾取し減圧下で乾燥した。得られた化合物は(II)であり、収量5.7gであった。HPLCにて純度を観測すると、99.9%(面積)であり、非常に高純度であった。
なお、化合物(III)の同定データは次に示すとおりである。
1H NMR(DMSO−d6)(内標:テトラメチルシラン) 1.69(3H, s), 2.16(2H, m), 3.22(2H, m), 3.74(6H, s), 3.90(1H, m), 4.31(1H, brs), 5.29(1H, s), 6.32(1H, t, J=6.59Hz), 6.90(4H, d, J=8.24Hz), 7.2−7.4(12H, m), 7.54(1H, s), 8.14(2H, d, J=6.27).
融点 210.2−212.2℃(分解)
1H NMR(DMSO−d6)(内標:テトラメチルシラン) 1.69(3H, s), 2.16(2H, m), 3.22(2H, m), 3.74(6H, s), 3.90(1H, m), 4.31(1H, brs), 5.29(1H, s), 6.32(1H, t, J=6.59Hz), 6.90(4H, d, J=8.24Hz), 7.2−7.4(12H, m), 7.54(1H, s), 8.14(2H, d, J=6.27).
融点 210.2−212.2℃(分解)
[実施例3]
(I)0.43g、無水安息香酸215mg、5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液5gをMIBK5mlに加えて、70℃で4時間反応した。室温まで冷却し、分液した。分離した有機層を氷冷して、水酸化ナトリウム0.1gを溶解した80%エタノール水溶液3mlを滴下した。同温で4時間反応した後に、25wt%酢酸水溶液で中和して分液した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでトルエン5ml、IPA2ml、塩化リチウム98mgを加えて、均一の状態になるまで攪拌した。トリブチルアミン276μlを滴下して、室温で終夜攪拌した。析出物を濾取し減圧下で乾燥した。得られた化合物は(III)であり、HPLCにて純度を観測すると99.8%(面積)であった。溶媒和は観測されず、収量は0.24gであった。1H NMRは実施例2で合成したものと一致した。
(I)0.43g、無水安息香酸215mg、5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液5gをMIBK5mlに加えて、70℃で4時間反応した。室温まで冷却し、分液した。分離した有機層を氷冷して、水酸化ナトリウム0.1gを溶解した80%エタノール水溶液3mlを滴下した。同温で4時間反応した後に、25wt%酢酸水溶液で中和して分液した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでトルエン5ml、IPA2ml、塩化リチウム98mgを加えて、均一の状態になるまで攪拌した。トリブチルアミン276μlを滴下して、室温で終夜攪拌した。析出物を濾取し減圧下で乾燥した。得られた化合物は(III)であり、HPLCにて純度を観測すると99.8%(面積)であった。溶媒和は観測されず、収量は0.24gであった。1H NMRは実施例2で合成したものと一致した。
[実施例4]
実施例3において、トルエンをメチルエチルケトン5mlにする以外は同様に行った。HPLCにて純度を観測すると99.9%(面積)であった。得られた化合物は(III)であり、溶媒和は観測されず、収量は0.31gであった。1H NMRは実施例2で合成したものと一致した。
実施例3において、トルエンをメチルエチルケトン5mlにする以外は同様に行った。HPLCにて純度を観測すると99.9%(面積)であった。得られた化合物は(III)であり、溶媒和は観測されず、収量は0.31gであった。1H NMRは実施例2で合成したものと一致した。
[実施例5]
実施例3において、トルエンをアセトン5mlにする以外は同様に行った。得られた化合物は(III)であり、HPLCにて純度を観測すると99.9%(面積)であった。溶媒和は観測されず、収量は0.38gであった。1H NMRは実施例2で合成したものと一致した。
実施例3において、トルエンをアセトン5mlにする以外は同様に行った。得られた化合物は(III)であり、HPLCにて純度を観測すると99.9%(面積)であった。溶媒和は観測されず、収量は0.38gであった。1H NMRは実施例2で合成したものと一致した。
[実施例6]
(I)0.43g、無水安息香酸215mg、5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液5gをMIBK5mlに加えて、70℃で4時間反応した。室温まで冷却して分液した。分離した有機層を氷冷して、水酸化ナトリウム0.1gを溶解した80%エタノール水溶液3mlを滴下した。同温で4時間反応した後に25wt%酢酸水溶液で中和して分液した。有機層を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル10mlとIPA4mlを加えて攪拌した。これにリチウムイソプロポキシド61mgを装入した後に、50℃まで昇温して2時間攪拌した。室温まで冷却した後に、析出物を濾取した。得られた化合物は(III)であり、HPLCにて純度を観測すると99.9%(面積)であった。溶媒和は観測されず、収量は0.45gであった。1H NMRは実施例2で合成したものと一致した。
(I)0.43g、無水安息香酸215mg、5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液5gをMIBK5mlに加えて、70℃で4時間反応した。室温まで冷却して分液した。分離した有機層を氷冷して、水酸化ナトリウム0.1gを溶解した80%エタノール水溶液3mlを滴下した。同温で4時間反応した後に25wt%酢酸水溶液で中和して分液した。有機層を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル10mlとIPA4mlを加えて攪拌した。これにリチウムイソプロポキシド61mgを装入した後に、50℃まで昇温して2時間攪拌した。室温まで冷却した後に、析出物を濾取した。得られた化合物は(III)であり、HPLCにて純度を観測すると99.9%(面積)であった。溶媒和は観測されず、収量は0.45gであった。1H NMRは実施例2で合成したものと一致した。
[実施例7]
実施例1と同様の方法で得た(III)の1MIBK・1水和物0.57gを、氷冷した80%メタノール水溶液に装入して、pHが6になるまで酢酸で中和した。氷冷で3時間攪拌した後に析出物を濾取した。得られた化合物は(II)であり、収量は0.43gであった。HPLCで純度を測定すると、99.8%(面積)であった。
実施例1と同様の方法で得た(III)の1MIBK・1水和物0.57gを、氷冷した80%メタノール水溶液に装入して、pHが6になるまで酢酸で中和した。氷冷で3時間攪拌した後に析出物を濾取した。得られた化合物は(II)であり、収量は0.43gであった。HPLCで純度を測定すると、99.8%(面積)であった。
[実施例8]
2’−デオシキ−5−メチルシチジン10gをDMF90g、無水安息香酸10.3gを加え、40℃で5時間反応した。次いで得られた反応混合物にピリジン10.9gを加え10℃まで冷却し、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド16.7gを加え、同温にて15時間反応した。反応終了後、MIBK110.4gと5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液118gを加え攪拌し、分液した。得られた有機層を水110gで2回洗浄した後に、エタノール34g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液15.8gを加え、氷冷下で1時間攪拌した。次に水34gを加え分液した後に、更に水34gで2回、3重量%酒石酸水溶液、水17gで順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮した後に、アセトニトリル202g、IPA80.8gを加えて攪拌した。これに、塩化リチウム4.5g、トリブチルアミン9.5g、種晶を加え、50℃で5時間攪拌した後に、氷冷下で2時間攪拌し、析出物を濾取した。得られた析出物を濾過、洗浄、乾燥し、目的物である(III)18.5g(61%)を得た。また、HPLCにて観測すると99.8%(面積)であった。
2’−デオシキ−5−メチルシチジン10gをDMF90g、無水安息香酸10.3gを加え、40℃で5時間反応した。次いで得られた反応混合物にピリジン10.9gを加え10℃まで冷却し、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド16.7gを加え、同温にて15時間反応した。反応終了後、MIBK110.4gと5重量%炭酸水素ナトリウム水溶液118gを加え攪拌し、分液した。得られた有機層を水110gで2回洗浄した後に、エタノール34g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液15.8gを加え、氷冷下で1時間攪拌した。次に水34gを加え分液した後に、更に水34gで2回、3重量%酒石酸水溶液、水17gで順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮した後に、アセトニトリル202g、IPA80.8gを加えて攪拌した。これに、塩化リチウム4.5g、トリブチルアミン9.5g、種晶を加え、50℃で5時間攪拌した後に、氷冷下で2時間攪拌し、析出物を濾取した。得られた析出物を濾過、洗浄、乾燥し、目的物である(III)18.5g(61%)を得た。また、HPLCにて観測すると99.8%(面積)であった。
[実施例9]
N4−ベンゾイル−2’−デオシキシチジン10gをピリジン70gに溶解し、10℃に冷却した後に、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド11.8gを加えて5時間反応した。次に、炭酸水素ナトリウム3.2gを加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮後、MIBK120g、水60gを加えて分液し、更に有機層を3重量%食塩水で2回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮後、アセトニトリル100gとイソプロピルアルコール40gを加えて攪拌し、更に塩化リチウム4g、トリブチルアミン8.4g、種晶を加えて、氷冷下、5時間攪拌した。析出物をろ過、洗浄、乾燥し、5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N4−ベンゾイル−2’−デオシキシチジンのリチウム塩11.6g(収率60%)を得た。また、HPLCにて観測すると99.2%(面積)であった。
N4−ベンゾイル−2’−デオシキシチジン10gをピリジン70gに溶解し、10℃に冷却した後に、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド11.8gを加えて5時間反応した。次に、炭酸水素ナトリウム3.2gを加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮後、MIBK120g、水60gを加えて分液し、更に有機層を3重量%食塩水で2回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮後、アセトニトリル100gとイソプロピルアルコール40gを加えて攪拌し、更に塩化リチウム4g、トリブチルアミン8.4g、種晶を加えて、氷冷下、5時間攪拌した。析出物をろ過、洗浄、乾燥し、5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N4−ベンゾイル−2’−デオシキシチジンのリチウム塩11.6g(収率60%)を得た。また、HPLCにて観測すると99.2%(面積)であった。
なお、5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N4−ベンゾイル−2’−デオシキシチジンのリチウム塩の同定データは次に示すとおりである。
1H NMR(DMSO−d6)(内標:テトラメチルシラン)8.11(dd,2H), 7.73(d, 1H), 7.42-7.22(m, 13H), 6.91(d, 4H), 6.26(t, 1H), 5.96(m, 1H), 5.36(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.92(1H, m), 3.74(s, 6H), 3.26-3.20(m, 2H), 2.25-2.22(m, 1H), 2.13-2.07(m, 1H).
1H NMR(DMSO−d6)(内標:テトラメチルシラン)8.11(dd,2H), 7.73(d, 1H), 7.42-7.22(m, 13H), 6.91(d, 4H), 6.26(t, 1H), 5.96(m, 1H), 5.36(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.92(1H, m), 3.74(s, 6H), 3.26-3.20(m, 2H), 2.25-2.22(m, 1H), 2.13-2.07(m, 1H).
本発明は、アンチセンスDNA医薬品の原料となる高純度なN4−アシルシチジン誘導体の製造方法として有用である。
Claims (8)
- 一般式(1)におけるR1が水素原子またはメチル基、R2が水素原子、R3がフェニル基である請求項1に記載の化合物。
- 一般式(1)におけるMがリチウムイオンである請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- 一般式(1)で表される化合物と酸を反応させる、一般式(2)で表される化合物の製造方法。
- 一般式(2)で表される化合物と、一般式(3)で表される化合物を反応させるか、もしくは、有機アミンの存在下で一般式(4)で表される化合物を反応させた後、一般式(1)で表される化合物を単離し、次いで、該一般式(1)で表される化合物と酸を反応させて一般式(2)で表される化合物に変換する工程を含む、一般式(2)で表される化合物の製造方法。
- 一般式(1)および一般式(2)におけるR1が水素原子またはメチル基、R2が水素原子、R3がフェニル基である請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 一般式(1)におけるMがリチウムイオンである請求項4〜7のいずれか1項に記載の方法。
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2004
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