KR100741310B1 - 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한 나 프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 이의 제조방법을 제공한다. 이 신규한 유도체는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈의 히드록시 보호기로서 나프탈렌-2-카르복실레이트 치환기를 갖는다.
Figure 112006055524922-pat00001
상기식에서 R1과 R2는 각기 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시 또는 니트로이다.
2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈

Description

젬시타빈의 합성에 유용한 신규한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법 {Naphthalene 2-carboxylate derivative useful for synthesizing gemcitabine and a method for preparing the same}
본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 젬시타빈의 합성에 유용하게 사용될 수 있는 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다. 젬시타빈(2'-데옥시-2',2'-디플루오로사이토신)은 광범위한 항암효능을 갖는 잘 알려진 강력한 항암성분으로 하기 구조식 (II)로 표현된다.
Figure 112006055524922-pat00002
상기화합물을 함유한 약제학적 제제는 국소적으로 진행된 혹은 전이된 비소세포폐암, 국소적으로 진행된 혹은 전이된 췌장암, 방광암, 진행성 유방암 등의 치료에 유용하게 사용되고 있다.
젬시타빈은 화학식 (II)에서 보여지는 것처럼 3-위치의 히드록시기가 아래로 배향된 에리트로 에난티오머(erythro enantiomer)의 구조를 가지고 있다. 이러한 에리트로의 구조는 자연적으로 존재하는 구조로서 히드록시기가 위로 배향된 트레오(threo enantiomer)의 구조보다 약제학적으로 우수한 효능을 보여주고 있다.
젬시타빈을 제조하는데 있어서 3-히드록시기가 에리트로의 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 효과적으로 합성하는 것이 매우 중요하며 이러한 이유 때문에 이러한 중간체들을 합성하기 위한 많은 노력들이 진행되고 있다.
대한민국특허 제 22311호에는 젬시타빈과 같은 디플루오로 항 바이러스제의 제조를 위해 다음과 같은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물으로부터 도엑스 레진(Dowex 50W-X12)을 이용하여 화학식 (IV')로 표시되는 락톤고리 화합물을 만들고, 히드록시기의 보호기를 도입하여 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 제조하여 사용하고 있다. 그러나 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물은 3-히드록시기의 구조가 에리트로 에난티오머와 트레오 에난티오머가 3:1의 비율로 섞여 있어 젬시타빈 제조공정의 마지막 단계에서 극히 저조한 수율로 어렵게 분리해야 하는 문제점이 있다.
Figure 112006055524922-pat00003
미국특허 제 4,526,988호에는 하기 일반식의 3R-히드록시 에난티오머와 3S-히드록시 에난티오머의 3:1 혼합물을 컬럼 크로마토크래피 방법으로 분리하여 사용함으로써 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 제조하고 있다.
Figure 112006055524922-pat00004
이 방법으로 에리트로 구조의 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 제조할 수는 있으나 비용이 고가이며 생산현장에서 사용하기 어려운 컬럼 크로마토그래피 방법을 사용해야 하는 문제점이 있다.
Figure 112006055524922-pat00005
대한민국특허 제 117181호에는 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 3R-과 3S-가 3:1의 비율로 혼합된 화학식 (III)으로 표시되는 화합물로부터 황산과 같은 강산을 사용하여 화학식 (IV')로 표시되는 화합물을 제조하고, 히드록시기를 벤조일로 보호하여 화학식 (VI')로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 결정화 방법으로 에리트로 에난티오머와 트레오 에난티오머의 혼합물로부터 목적하는 화학식 (VI)으로 표시되는 에리트로 에난티오머만을 선택적으로 분리하고 있다. 이 방법은 벤조일 유도체를 도입하여 결정화가 가능한 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조함으로써 목적하는 에난티오머만을 선택적으로 분리해 낼 수 있었으나 반응수율은 23%정도의 낮은 수준을 보여주고 있다.
Figure 112006055524922-pat00006
대한민국특허공개 제 2006-0008056에는 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 바이페닐카보닐로 보호하여 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 3R-카복실산 염 에난티오머를 고체로 제조한 후 강산에서 반응시켜 에리트로 구조의 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 제조하고 있다. 이 방법은 락톤화 반응에 앞서 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물에서 3R-카복실산 염 에난티오머를 선택적으로 분리하여 에리트로 구조의 화학식 (IX)로 표시되는 화합물을 효과적으로 제조하는 방법이다. 이 방법에서는 선행기술들과는 달리 화학식 (VIII)로 표시되는 새로운 중간체에서 목적하는 에난티오머를 효과적으로 분리함으로써 반응수율을 44%로 크게 향상시켰으나 반응공정이 크게 늘어난 문제점이 있다.
Figure 112006055524922-pat00007
이에 본 발명자들은 상기와 같은 공지 기술의 문제점을 해결하여 젬시타빈의 제조에 사용하기 더욱 용이한 새로운 중간체를 개발하기 위하여 연구를 계속한 결과, 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈의 3번과 5번 히드록시기를 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체로 보호한 화합물(화학식 I)이 젬시타빈의 합성에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
즉, 본 발명자들은 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈의 3번과 5번 히드록시기에 결정성이 우수한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체로 도입함으로써 목적하는 에리트로 에난티오머를 효과적으로 분리할 수 있는 새로운 유도체와 그의 합성법을 개발하였다.
특히 본 발명자들은 화학식 (II)로 표시되는 젬시타빈의 합성에 있어서 목적하는 에리트로 에난티오머의 선택적 결정화가 가장 어려운 문제라는 것을 고려하여 가장 우수한 결정성과 선택성을 동시에 갖는 새로운 보호기를 찾는데 중점을 두고 연구하였다.
그 결과 본 발명자들은 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈를 반응용매중에서 2,6-루티딘과 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 하기 화학식 (XI)로 표시되는 2-나프토일 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 에리트로 구조의 화합물을 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하게 되었다.
따라서 본 발명에 따르면 선행기술들 보다 간단하고 용이한 제조공정을 사용 하면서도 젬시타빈을 용이하게 제조하는데 사용될 수 있는 화학식 (I)로 표시되는 신규한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체를 개발할 수 있었다.
본 발명은 유망한 항암제의 핵심성분인 젬시타빈의 새로운 중간체인 화학식 (I)로 표시되는 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체를 제공하고, 그의 새로운 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 젬시타빈의 제조에 보다 간편하고 경제적으로 이용 가능한 화학식 (I)로 표시되는 신규한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체를 제공하고, 그의 새로운 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 젬시타빈을 대량으로 제조하기에 적합한 화학식 (I)로 표시되는 신규한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체를 제공하고, 그의 새로운 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
Figure 112006055524922-pat00008
상기식에서 R1과 R2는 각기 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시 또는 니트로이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 신규한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체를 제공하고, 그의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
이 신규한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체는 하기 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈를 반응용매중에서 2,6-루티딘과 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 하기 화학식 (XI)로 표시되는 2-나프토일 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 에리트로 구조의 화합물을 제조함으로서 얻어질 수 있다.
이러한 방식으로 2-나프토일기를 도입한 하기 화학식 (I)로 표시되는 신규한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체를 사용함으로써 간단하고도 작업이 용이한 공정을 사용하면서도 젬시타빈의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 중간체를 높은 수율로 제조하는 새로운 방법을 개발하게 되었다.
본 발명의 바람직한 구체예를 하기 반응식 4에 도시하였다.
Figure 112006055524922-pat00009
상기식에서 R1과 R2는 각기 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시 또는 니트로이고, X는 클로라이드 또는 브로마이드이다.
화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈의 3번과 5번 히드록시기에 결정성이 우수한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체로 보호된 화학식 (I)로 표시되는 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체는 신규한 화합물로서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체를 제공함을 목적으로 한다.
이하에서, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈를 반응용매중에서 2,6-루티딘과 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 화학식 (XI)로 표시되는 2-나프토일 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-울로즈-3,5-디(나프탈렌-2-카르복실레이트) 유도체를 제조한다.
화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈는 대한민국특허 제 22311호 등에 기재된 공지의 방법들에 따라 용이하게 제조 될 수 있다.
2-나프토일 할라이드 유도체는 2-나프토일 할라이드의 5번 또는 6번, 7번, 8번 위치에 0 내지 2개의 치환체가 도입된 화합물로서 치환체는 메틸 또는 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시, 니트로 등이 있으며, 할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드이다. 2-나프토일 할라이드 유도체의 사용량은 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈에 대해 2 내지 2.5 당량배, 바람직하게는 2.2 내지 2.4 당량배 범위로 사용한다. 염기로 사용되는 2,6-루티딘의 사용량은 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈에 대해 2.5 내지 3.5 당량배로 사용한다. 또한 4-디메틸아미노피리딘의 사용량은 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈에 대해 0.1 내지 1.0 당량배로 사용한다.
이 반응에 사용가능한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 피리딘 등의 염기성 용매중에서 선택된 1 종 이상이 언급될 수 있는데, 바람직하게는 피리딘을 사용한다.
반응은 빙냉하에서 2-나프토일 할라이드를 가하고 30분간 교반한 후 반응용액의 온도를 실온 내지 반응용매의 비등점까지 올려 1시간 내지 5시간 동안 반응시 킨다.
상기한 바와 같은 반응을 통하여 얻어진 화학식 (I)로 표시되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-울로즈-3,5-디(나프탈렌-2-카르복실레이트) 유도체는 용매를 감압하여 농축시키고, 디클로로메탄과 염산 수용액을 가하여 추출하고, 농축한 후 얻어진 오일상의 잔사를 디클로로메탄과 이소프로판올을 순차적으로 가하여 결정화 시키고, 냉각된 이소프로판올로 세척하여 회수할 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명에 따라, 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈를 2-나프토일 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 에리트로 구조의 화합물을 용이하게 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하게 되었다.
상기한 바와 같이 본 발명에서 제공하는 화학식 (I)로 표기되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-울로즈-3,5-디(나프탈렌-2-카르복실레이트) 유도체는 새롭게 도입된 히드록시기의 보호기인 나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체의 높은 결정성으로 인해 에리트로 에난티오머를 더욱 높은 수율로 더욱 용이하게 얻어낼 수 있음으로 하여 화학식 (II)로 표시되는 젬시타빈의 대량합성공정을 더욱 용이하게 할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
D- 에리트로 -2- 데옥시 -2,2- 디플루오로 - 펜토푸라노즈 -1- 울로즈 -3,5-디(나프탈렌-2- 카르복실레이트 )의 제조
2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈 4g (에리트로 에난티오머와 트레오 에난티오머의 3:1 혼합물) (23.8mmol)을 피리딘 40㎖에 용해시킨 후 2,6-루티딘 8.49g (79.2mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 1.65g (13.5mmol)를 가한 후 교반시켰다. 2-나프토일 클로라이드 9.07g (53.6mmol)을 디클로로메탄 15㎖에 용해시킨 후 빙냉하에서 서서히 가하고 30분간 교반하였다. 반응용액의 온도를 서서히 올려 1시간 동안 환류시킨 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄 50㎖에 용해시킨 후 빙냉하에서 1N 염산 40㎖를 가하여 교반 시킨 후 디클로로메탄을 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜 얻어진 오일을 디클로로메탄 5㎖에 녹이고 이소프로판올 50㎖를 서서히 가하여 결정화를 시켰다. 얻어진 혼합물을 5℃에서 12시간 방치한 후 생성된 고체를 여과하였다. 생성된 고체를 냉각된 이소프로판올로 세척한 후 건조시켜 순수한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-울로즈-3,5-디(나프탈렌-2-카르복실레이트) 4.08g (36.0%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ= 4.80~4.87 (m, 2H), 5.50 (q. 1H), 6.18 (m, 1H), 7.52~7.3 (m, 4H), 7.94~8.14 (m, 8H), 8.59 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)
본 발명은 하기 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈를 반응용매중에서 2,6-루티딘과 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 하기 화학식 (XI)로 표시되는 2-나프토일 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 (II)로 표시되는 젬시타빈의 제조에 유용한 중간체인 화학식 (I)로 표시되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-울로즈-3,5-디(나프탈렌-2-카르복실레이트) 유도체와 그의 제조방법을 제공하는 효과를 가진다.
화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈의 보호기를 도입하는 선행기술의 경우 도입된 보호기의 낮은 결정성으로 인해 목적하는 에리트로 에난티오머가 매우 낮은 수율로 얻어지거나 화학식 (III)으로 표시되는 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)프로피오네이트 단계에서 에리트로 에난티오머를 분리하기 위하여 매우 복잡한 반응공정을 사용해야 하는 문제점이 있다. 그러나 본 발명은 결정성이 높은 새로운 보호기의 도입으로 목적하는 에리트로 에난티오머를 크게 향상된 수율로 보다 용이하게 제조 할 수 있는 장점을 갖는다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이해될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (I)으로 표시되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-울로즈-3,5-디(나프탈렌-2-카르복실레이트) 유도체
    Figure 112006055524922-pat00010
    상기식에서 R1과 R2는 각기 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시 또는 니트로이다.
  2. 제1항에 있어서, R1과 R2가 각기 수소인 하기 화학식 (I')으로 표시되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-울로즈-3,5-디(나프탈렌-2-카르복실레이트)
    Figure 112006055524922-pat00011
  3. 하기 화학식 (IV')로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-올로즈를 반응용매중에서 2,6-루티딘과 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 하기 화학식 (XI)로 표시되는 2-나프토일 할라이드 유도체와 반응시켜 하기 화학식 (I)로 표시되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-펜토푸라노즈-1-울로즈-3,5-디(나프탈렌-2-카르복실레이트) 유도체를 제조하는 방법.
    Figure 112006055524922-pat00012
    상기식에서 R1과 R2는 각기 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 에톡시 또는 니트로이고, X는 클로라이드 또는 브로마이드이다.
  4. 제3항에 있어서, R1 과 R2가 각기 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 반응에 사용되는 용매가 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 피리딘 등의 염기성 용매중에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 제조방법
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