KR100911720B1 - 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 - Google Patents
결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100911720B1 KR100911720B1 KR1020090031464A KR20090031464A KR100911720B1 KR 100911720 B1 KR100911720 B1 KR 100911720B1 KR 1020090031464 A KR1020090031464 A KR 1020090031464A KR 20090031464 A KR20090031464 A KR 20090031464A KR 100911720 B1 KR100911720 B1 KR 100911720B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hydrochloride
- compound
- crystals
- amount
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims abstract description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- YWZCEYHTWKUNMW-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-[2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]phenoxy]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(O)CN(C)C)=C1 YWZCEYHTWKUNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 abstract description 5
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 abstract 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- -1 m-methoxyphenethyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 염산 사포그릴레이트의 II형 결정은 물론, 약제학적으로 유용한 II형 결정의 함량이 90몰% 이상 포함된 다형성 화합물을 제조할 수도 있고, 필요에 따라서는 I형 결정과 II형 결정의 비율을 임의로 조절할 수도 있는 결정형 염산 사포그릴레이트의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
염산 사포그릴레이트, 다형성, II형 결정
Description
본 발명은 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 염산 사포그릴레이트의 II형 결정은 물론, 약제학적으로 유용한 II형 결정의 함량이 90몰% 이상 포함된 다형성 화합물을 제조할 수도 있고, 필요에 따라서는 I형 결정과 II형 결정의 비율을 임의로 조절할 수도 있는 결정형 염산 사포그릴레이트의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
다음 화학식(I)으로 표시되는 염산 사포그릴레이트(Sarpogrelate HCl), 즉 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸수소 숙시네이트 염산염은 혈액 내에서 프로스타그란딘 I2의 활성을 증진시켜 혈전 생성을 억제 및 치료하는 약리작용을 나타내는 것으로 공지되어 있다.
상기 염산 사포그릴레이트의 제조방법은 일본 특허공개 소58-32847호(공개일자; 1983.02.25.)의 실시예 2에 최초로 소개되어 있다. 상기 제조방법을 정리해 보면, 다음 화학식(II)의 2-[(3-디메틸아미노-2-하이드록시)-프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염을 테트라 하이드로푸란 용매 하에서 숙신산 무수물과 반응시키고, 여기에 20% 염산 에틸아세테이트 용액을 첨가하여 목적물질인 염산 사포그릴레이트( I )를 수득하는 것이다.
상기 방법으로 얻어진 염산 사포그릴레이트는 조결정물로서 아세톤으로 재결정하여 최종 목적물질을 분리하게 된다. 그런데 상기 특허에서는 염산 사포그릴레이트의 결정형태에 대해서 아무런 언급이 없다.
한편, 국내 특허공개 제2006-93677호(공개일자; 2006.08.25.)에는 염산 사포그릴레이트가 서로 다른 2가지 결정형태, 즉 I형 및 II형 결정으로 존재한다는 내용이 기술되어 있다. 그리고, 상기 I형 및 II형 결정 중에서 I형은 매우 불안정하기 때문에 II형이 약제학적으로 훨씬 유용하다는 사실과, 상기 일본 특허공개 소58-32847호의 실시예 2에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트는 I형이 약 70몰%이고 II형 결정이 약 30몰%인 다형성 화합물(polymorphous compound) 이라는 사실이 뒤늦게 밝혀졌다.
또한, 상기 국내 특허공개 제2006-93677호에서는 상기 일본 특허공개 소58-32847호에 따라 제조된 조결정물을 아세톤 용매에 가온 용해하여 상압에서 농축한 후, 현탁액을 55℃에서 교반, 냉각 및 여과하여 약제학적으로 유용한 II형 결정을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
그러나, 상기와 같은 방법에서는 염산 사포그릴레이트가 아세톤 용매에 거의 녹지 않기 때문에 과량의 아세톤을 사용해야 하고(예컨대 염산 사포그릴레이트 2g을 용해하기 위하여 아세톤 750mL를 사용해야 함), 따라서 공업적으로 용적효율이 매우 낮아서 상당한 규모의 제조 설비가 필요하고, 폐액 처리가 곤란한 등의 문제점을 안고 있었다.
일본 특허공개 제2008-285445호(공개일자; 2008.11.27.)에는 상기 일본 특허공개 소58-32847호에 따라 제조된 조결정물을 메틸에틸케톤 또는 아세톤과 물의 혼합용매에 용해하고, 이를 10℃ 이하의 온도로 냉각된 메틸에틸케톤 또는 아세톤 용 액 중에 적하 함으로서 II형 결정의 비율이 70~90몰%에 이르는 다형성 화합물을 수득하는 방법이 소개되어 있다.
이러한 방법은 아세톤 만을 재결정 용매로 사용하는 일본 특허공개 소58-32847호 방법에 비해 II형 결정의 함량이 훨씬 높고, 제조공정상 용적효율이 높은 장점이 있으나, 용매가 케톤류로만 한정이 되어 있고 상기 조결정물을 녹여 냉각용매에 적하해야 하기 때문에 작업공정이 매우 번거로운 문제점이 있었다.
이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법에 있어서, 조결정물을 재결정하는 과정을 거치지 않기 때문에 종래 기술에 비해 간편하고 경제적이며, 친환경적인 공정으로 II형 결정을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법에 있어서, I형 결정과 II형 결정의 함량비율을 임의로 조절할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
마지막으로 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법에 있어서, II형 결정의 함량이 90~98몰%에 이르는 다형성 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 I형 결정과 II형 결정에 대한 정의는 상기 국내 특허공개 제2006-93677호에 기재된 정의에 따르며, 다형성 화합물(Polymorphous compound)이라 함은 상기 I형 결정과 II형 결정이 혼재하는 화합물을 말한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명에 따른 염산 사포그릴레이트 다형 혼합물 제조방법은, (A) 다음 화학식(II)의 2-[(3-디메틸아미노-2-하이드록시)-프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염의 pH를 10~12로 조절하여 다음 화학식(III) 화합물과 염산염을 유리화하는 단계와; (B) 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 중에서 선택된 어느 하나의 추출용매를 사용하여 다음 화학식(III) 화합물을 추출 하는 단계와; (C) 상기 추출용매 중에서 다음 화학식(III) 화합물과 숙신산 무수물을 반응시키는 단계와; (D) 상기 반응물에 염산가스를 투입하여 염산 사포그릴레이트의 II형 결정을 수득하는 단계; 를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 (D)단계에서 염산가스를 투입하기 전에 추가적으로 메탄올을 투입하여 다형성 화합물을 수득하되, 메탄올의 투입량이 증가하면 I형 결정의 함량이 증가하고, 메탄올의 투입량이 감소하면 II형 결정의 함량이 증가하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 메탄올의 투입량을 상기 (B)단계에서 사용된 추출용매에 대하여 0.025 내지 0.065 부피비 만큼 사용하여 II형 결정의 함량이 90~98몰%인 다형성 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다
본 발명에 따르면, 결정형 염산 사포그릴레이트를 제조함에 있어서 조결정물을 재결정하는 작업공정을 거치지 않기 때문에 작업공정이 간편하고, 작업시간이 단축될 뿐 아니라, 폐기물 발생이 감소하는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 하나의 반응공정에서 메탄올의 첨가여부에 따라 염산 사포그릴레이트의 II형 결정을 제조할 수도 있고, 다형성 화합물을 제조할 수도 있으며, 나아가 상기 메탄올의 첨가량에 따라 상기 다형성 화합물에 포함된 II형 결정의 함량을 임의로 조절할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 먼저 다음 화학식(II)으로 표시되는 2-[(3-디메틸아미노-2-하이드록시)-프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염을 물에 용해하고, 그 pH를 10~12로 조절하여 다음 화학식(III) 화합물과 염산염을 유리화 한다.
이때, 상기 pH 조절과정은 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 20~30℃의 온도에서 실시하되, 상기 수산화나트륨 수용액의 사용량은 다음 화학식(II) 화합물에 대하여 1.3~1.5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 만일 상기 온도범위가 20℃ 이하이면 pH 조절이 용이하지 않고, 반대로 30℃ 이상이면 불순물이 생성될 가능성이 있다.
이어 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 중에서 선택된 어느 하나의 추출용매를 사용하여 상기 화학식(III) 화합물을 추출하고, 나머지 수층은 분리 제거한다. 이때, 상기 추출용매의 사용량은 상기 화학식(II) 화합물에 대하여 중량비로 약 6~10배량 사용하는 것이 바람직하다. 상기 추출용매의 사용량이 6배량 미만이면 수층과 유기용매층과의 층 분리가 용이하지 않은 단점이 있고, 반대로 10배량 이상이면 별다른 소득 없이 경제적 부담만 가중되는 단점이 있다. 상기 추출용매로는 에틸아세테이트를 사용하는 것이 가장 좋다.
다음은 상기 추출용매 층에 숙신산 무수물을 첨가하여 상기 화학식(III) 화합물과 숙신산 무수물을 반응시킨다. 이때, 상기 숙신산 무수물은 상기 화학식(II) 화합물에 대하여 1.0~1.1 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 만일, 숙신산 무수물의 사용량이 1.0 당량 미만이면 반응이 완결되지 않으며, 사용량이 1.1 당량을 초과하면 경제적 부담만 가중되고 별다른 이익이 없다. 그리고, 상기 반응은 25~40℃에서 3~4 시간 동안 진행하는 것이 바람직하다.
마지막으로 상기 반응물에다 5~25℃의 온도, 바람직하기로는 10~15℃의 온도에서 약 1시간 동안 염산가스를 투입하고, 10~15℃에서 1시간 가량 교반한 후, 여과 및 건조하여 목적물질인 결정형 염산 사포그릴레이트를 수득한다. 이때, 염산가스의 투입량은 상기 화학식(II) 화합물에 대하여 1.0~1.1 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 만일 염산 가스의 사용량이 1.0 당량 미만이면 반응이 완결되지 않으며, 반대로 1.1 당량을 초과하면 인체에 나쁜 영향을 미칠 뿐 아니라 경제적 부담만 증가하는 단점이 있다.
상기와 같은 방법, 즉 상기 화학식(III) 화합물과 숙신산 무수물의 반응물에다 마지막 단계에서 염산가스만 투입하면 염산 사포그릴레이트의 II형 결정이 수득된다. 이것이 본 발명의 첫번째 특징이다.
본 발명의 두번째 특징은 상기 마지막 단계에서 염산가스와 함께 메탄올을 투입하되, 메탄올의 투입량에 따라 I형 결정과 II형 결정의 상대적 함량비율을 조절하는 것이다. 즉, 메탄올이 투입량이 증가하면 I형 결정의 함량이 증가하고, 메탄올의 투입량이 감소하면 II형 결정의 함량이 증가하는 것이다. 예컨대, 상기 추출용매에 대하여 부피비로 0.25배량의 메탄올을 투입하면, I형 결정과 II형 결정의 함량이 몰비로 반반씩 포함된 다형성 혼합물이 수득되고, 0.025배량을 투입하면 I형 결정의 함량이 약 2몰%, II형 결정의 함량이 약 98몰% 인 다형성 혼합물이 수득된다. 이처럼, 본 발명의 두번째 특징에 따르면, II형 결정의 함량은 상기 마지막 단계에서 염산가스와 함께 투입되는 메탄올의 양에 반비례하는 특징을 갖는다.
본 발명의 세번째 특징은 상기 마지막 단계에서 메탄올의 투입량을 상기 추출용매에 대하여 부피비로 0.025~0.065배량으로 한정하는 것이다. 이렇게 하면, I형 결정의 함량이 약 2~10몰% 이고, II형 결정의 함량이 약 90~98몰%인 다형성 화합물이 수득된다. 본 발명의 세번째 실시예에 따라 제조되는 결정형 염산 사포그릴레이트, 즉 II형 결정의 함량이 90~98몰%인 다형성 혼합물은 약제학적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다. 그러나, 하기 실시예에 의해서 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예
1
25℃의 온도에서 2-[(3-디메틸아미노-2-하이드록시)-프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염 20kg을 정제수 70kg에 녹여 후 10% 수산화나트륨 수용액 24kg을 투입하여 pH를 11로 조절하였다.
여기에 에틸아세테이트 160L를 투입하여 유리화합물을 추출하고, 수층을 제거하고 에틸아세테이트 층을 분리한 후, 20% 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 탈수, 여과하였다.
이어 상기 에틸아세테이트 층에 숙신산 무수물 1.7kg을 투입하고, 약 3시간 교반한 후, 5~20℃의 온도에서 염산가스 2.2kg을 투입한 다음, 10~15℃의 온도에서 1시간 교반, 여과 건조하여 염산 사포그릴레이트 II형 결정 25.1kg(수율 98.4%)을 수득하였다.
실시예 2 ~ 7
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 마지막 단계에서 염산가스를 투입하기 전에 각각 4, 8, 16, 24, 32, 및 40L의 메탄올을 투입하였다. 각각의 실시예에서 얻어진 목적 화합물에 대하여 I형 및 II형 결정의 함량과 수율을 측정한 결과, 다음 표 1과 같은 결과를 얻었다.
< 표 1 >
| 구분 | 메탄올 투입량 | I형 결정 함량 | II형 결정 함량 | 목적물 수득량 | 수율 |
| 실시예 2 | 4L | 2몰% | 98몰% | 25.2KG | 96.2% |
| 실시예 3 | 8L | 10몰% | 90몰% | 24.4KG | 95.7% |
| 실시예 4 | 16L | 15몰% | 85몰% | 24.3KG | 95.3% |
| 실시예 5 | 24L | 25몰% | 75몰% | 24.1KG | 94.8% |
| 실시예 6 | 32L | 35몰% | 65몰% | 24.0KG | 94.1% |
| 실시예 7 | 40L | 50몰% | 50몰% | 23.5KG | 93.4% |
상기 표 1의 결과는 메탄올의 투입량이 적을수록 II형 결정의 함량과 수율이 동시에 증가하는 재미있는 결과를 보여준다.
분말 X선 회전 스펙트럼
상기 실시예 1 내지 7에서 얻어진 결정형 염산 사포그릴레이트에 대하여 다음과 같은 조건에서 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하고, 그 결과를 각각 도 1 내지 도 7에 나타내었다.
1) 장치 : PANalytical, X' Pert-Pro / X선원: Cu
2) 관 전압: 40 kV / 관 전류: 30 mA
3) 발산 슬릿: 1/2°/ 산란 슬릿: 1/2°/ 수광 슬릿: 0.15 mm
4) 주사 범위: 5 내지 40° 2θ / 샘플링 간격: 0.02°
5) 스캔 속도: 0.02°/초
IR 스펙트럼 측정
상기 실시예 2, 3, 5 및 7에 따라 얻어진 염산 사포그릴레이트 다형성 화합물에 대하여 다음과 같은 조건으로 적외선 흡수 스펙트럼을 측정하고, 그 결과를 각각 도 8과 도 11에 나타내었다.
1) 장치: FT/IR-4100(Jasco)
2) 측정 범위: 4000 내지 650 cm-1
3) 분해능: 4.00 cm-1
4) 스캔 횟수: 36
I형 결정과 II형 결정의 함량분석
한편, 국내 특허공개 제2006-93677호에 개시된 내용을 참고하여 I형 결정과 II형 결정을 준비하고, 각각의 비율이 몰비로 각각 50 : 50, 40 : 60, 30 : 70, 20 : 80, 15 : 85, 10 : 90, 5 : 95 및 2 : 98 인 8종의 다형성 화합물들을 시료로 조제한 다음, 이들 8종 시료에 대하여 각각 상기와 동일한 조건으로 분말 X선 회절 스펙트럼 및 IR 스펙트럼을 측정하고, 이들을 각각 기준 스펙트럼으로 확보하였다.
이어, 상기 도 1 내지 도 11의 스펙트럼과 상기 기준 스펙트럼을 비교하는 방법으로 본 발명의 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 목적 화합물에 대하여 I형 결정과 II형 결정의 함량을 각각 정량 분석하였다.
첨부한 도 12는 본 발명에서 메탄올 투입량(에틸아세테이트에 대한 부피비)과 II형 결정의 함량(몰%)과의 관계를 도시한 그래프이다. 상기 도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 II형 결정의 함량은 메탄올 투입량에 반비례하는 것을 알 수 있다.
도 1 은 실시예에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트 II형 결정의 X선 회절 스펙트럼,
도 2 내지 도 7은 각각 실시예 2 내지 7에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트 다형성 화합물의 X선 회절 스펙트럼,
도 8 내지 11은 각각 실시예 2, 3, 5 및 7에 따라 제조된 염산 사포그릴레이트 다형성 화합물의 IR 스펙트럼,
도 12는 본 발명에서 메탄올 투입량과 II형 결정의 함량과의 관계를 도시한 그래프이다.
Claims (6)
- (A) 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 다음 화학식(II)의 2-[(3-디메틸아미노-2-하이드록시)-프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염의 pH를 10~12로 조절하여 다음 화학식(III) 화합물과 염산염을 유리화하는 단계와;(B) 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 중에서 선택된 어느 하나의 추출용매를 사용하여 다음 화학식(III) 화합물을 추출하는 단계와;(C) 상기 추출용매 중에서 다음 화학식(III) 화합물과 숙신산 무수물을 반응시키는 단계와;(D) 상기 반응물에 염산가스를 투입하여 염산 사포그릴레이트의 II형 결정을 수득하는 단계; 를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (A)단계에서 pH 조절은 20~30℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (B)단계에서 추출용매의 사용량은 상기 화학식(II) 화합물에 대하여 중량비로 6~10배량 만큼 사용하는 것을 특징으로 하는 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (C)단계에서 숙신산 무수물의 사용량과 상기 (D)단계에서 염산가스의 사용량은 각각 상기 화학식(II) 화합물에 대하여 1.0~1.1 당량비 만큼 사용하는 것을 특징으로 하는 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법.
- 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (D)단계에서는 염산가스를 투입하기 전에 추가적으로 메탄올을 투입하여 다형성 화합물을 수득하되, 메탄올의 투입량이 증가하면 I형 결정의 함량이 증가하고, 메탄올의 투입량이 감소하면 II형 결정의 함량이 증가하는 것을 특징으로 하는 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 메탄올의 투입량은 상기 (B)단계에서 사용된 추출용매에 대하여 0.025~0.065 부피비 만큼 사용하여 II형 결정의 함량이 90~98몰%인 다형성 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 결정성 염산 사포그릴레이트의 제조방법
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020090031464A KR100911720B1 (ko) | 2009-04-10 | 2009-04-10 | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020090031464A KR100911720B1 (ko) | 2009-04-10 | 2009-04-10 | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100911720B1 true KR100911720B1 (ko) | 2009-08-10 |
Family
ID=41209697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020090031464A Active KR100911720B1 (ko) | 2009-04-10 | 2009-04-10 | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100911720B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015008973A1 (ko) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | 주식회사 대희화학 | 사포그릴레이트 염산염 결정형 ⅱ의 제조방법 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4485258A (en) | 1981-08-20 | 1984-11-27 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)bibenzyl derivatives |
| JP2006160764A (ja) | 2005-02-22 | 2006-06-22 | Mitsubishi Pharma Corp | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 |
| JP2008285445A (ja) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Hidekazu Takada | 塩酸サルポグレラートの工業的製造方法 |
| KR100881890B1 (ko) | 2007-05-03 | 2009-02-04 | 주식회사 엔지켐 | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 |
-
2009
- 2009-04-10 KR KR1020090031464A patent/KR100911720B1/ko active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4485258A (en) | 1981-08-20 | 1984-11-27 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)bibenzyl derivatives |
| JP2006160764A (ja) | 2005-02-22 | 2006-06-22 | Mitsubishi Pharma Corp | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶 |
| KR100881890B1 (ko) | 2007-05-03 | 2009-02-04 | 주식회사 엔지켐 | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 |
| JP2008285445A (ja) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Hidekazu Takada | 塩酸サルポグレラートの工業的製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015008973A1 (ko) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | 주식회사 대희화학 | 사포그릴레이트 염산염 결정형 ⅱ의 제조방법 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
| EP2885298A1 (en) | Chemical process | |
| CZ2014502A3 (cs) | Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy | |
| JP2008516005A (ja) | レトロゾールの改良された調製方法 | |
| US11566000B2 (en) | Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof | |
| JP2018532718A (ja) | ホスホルアミダート化合物及びその製造方法並びに結晶 | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| TW201912656A (zh) | 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型 | |
| WO2021020998A1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| KR100911720B1 (ko) | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 | |
| CN103130708B (zh) | 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法 | |
| KR102587674B1 (ko) | 트레프로스티닐의 제조방법 | |
| DE69802176T2 (de) | ein neues verfahren für die Herstellung von 3-N,N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide | |
| KR20100120558A (ko) | 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법 | |
| EP3704116B1 (en) | Process for the synthesis of 2-benzhydryl-3 quinuclidinone | |
| JP2017039659A (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CN116199682B (zh) | 一种苯基噻唑基苯甲酰胺类化合物及其应用 | |
| CN115677579B (zh) | 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法 | |
| CN113493403A (zh) | 一种布瓦西坦的新制备方法 | |
| JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| CN114401957B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶 | |
| CN114195748B (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 | |
| EP3722285B1 (en) | Process for preparing mirabegron enacarbil | |
| KR100741310B1 (ko) | 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법 | |
| KR20240163708A (ko) | 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]부티르산알킬 에스테르 및 포르밀화 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20090410 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| A302 | Request for accelerated examination | ||
| PA0302 | Request for accelerated examination |
Patent event date: 20090413 Patent event code: PA03022R01D Comment text: Request for Accelerated Examination Patent event date: 20090410 Patent event code: PA03021R01I Comment text: Patent Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20090529 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20090717 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20090804 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20090805 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20120731 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130731 Year of fee payment: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20130731 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140602 Year of fee payment: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20140602 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150601 Year of fee payment: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20150601 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160630 Year of fee payment: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20160630 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170717 Year of fee payment: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20170717 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180731 Year of fee payment: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20180731 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190731 Year of fee payment: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20190731 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20210531 Start annual number: 13 End annual number: 13 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20240801 Start annual number: 16 End annual number: 16 |