JP7146067B2 - Ｓｇｌｔ阻害剤の合成に有用な中間体の製造 - Google Patents

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Description

本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤で用いられ得るジフェニルメタン誘導体の合成に有用な中間体の製造に関する。
ナトリウム－依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、濃度勾配に逆らうグルコースの輸送と同時に濃度勾配によるＮａ＋の輸送が起こるようにする。現在、２個の重要なＳＧＬＴイン型（ｉｓｏｆｏｒｍ）がクローニングされ、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２として知られている。ＳＧＬＴ１は、腸、腎臓及び心臓に位置し、心臓のグルコースの輸送を調節する。ＳＧＬＴ１は、高親和性の低容量輸送体であるため、腎臓におけるグルコース再吸収の一部分のみを担当する。これと対照的に、ＳＧＬＴ２は、初期近位曲尿細管内の上皮細胞のアピカ（ａｐｉｃａ）ドメインに主に位置する低親和性の高容量輸送体である。健康な個体の場合、腎臓糸球体において濾過される血漿グルコースのうち９９％以上が再吸収され、濾過された総グルコースの１％未満が尿で排出される。腎臓におけるグルコース再吸収の９０％がＳＧＬＴ２により促進され、残りの１０％が後期近位直細管内のＳＧＬＴ１により媒介されるものと推定される。ＳＧＬＴ２の遺伝的突然変異は、炭水化物の代謝に対して明確な悪影響はないが、突然変異によって１４０ｇ／日程度の増加された腎臓のグルコース分泌を誘発する。ヒト突然変異研究によると、ＳＧＬＴ２は、大部分の腎臓におけるグルコース再吸収を担うものと推定されるため、治療研究の対象となってきた。
大韓民国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号は、ＳＧＬＴ２に対する抑制活性を有するジフェニルメタン誘導体の製造方法を開示している。前記文献は、主要グループ別に個別的に合成した後にカップリングさせる収束的合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式でジフェニルメタン誘導体を製造するため、従来文献に開示された直線的合成（ｌｉｎｅａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式に比べて合成経路が簡潔で収率を高めることができ、直線的合成経路が内在している危険要素を減らし得るという点を開示している。
しかし、大韓民国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号によるジフェニルメタン誘導体の製造方法は、クロロクロム酸ピリジウム（Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ、ＰＣＣ）のような重金属を用いて安全性管理に負担を与え、グリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｇｅｎｔ）を別に製造する工程が必要なので、追加的工程による費用負担が発生するだけでなく、グリニャール試薬の製造工程から発生する類縁物質が最終産物に至るまで含まれるので、類縁物質の管理が必要である。また、中間体とグリニャール試薬との反応後に生成される産物に追加の類縁物質が含まれるので、このような類縁物質の再処理工程が必要であるという問題がある。
したがって、既存工程の短所を克服するための新しい中間体の製造方法の開発が必要である。
大韓民国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号
本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤で用いられ得るジフェニルメタン誘導体の合成に有用な中間体の改善された製造方法に関する。
本発明者らは、ＳＧＬＴ阻害剤で用いられ得るジフェニルメタン誘導体の合成に有用な中間体の製造工程を改善した。
具体的に、
最終目的化合物であると同時にＳＧＬＴ阻害剤で用いられる活性成分である化学式１の化合物は、次の通りである。
Figure 0007146067000001
前記式で、
Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり、
Ｒは、ヒドロキシメチル又はＣ１－７アルキルチオであり、
ｎは、１又は２であり、
Ｘ’は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はＣ１－７アルキルであり、
Ｂは、
Figure 0007146067000002
 又は
Figure 0007146067000003
 であるが、
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル又は５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール又は５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル及びＣ２－７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
本発明の具体例で、前記環Ｂ－１は、下記からなる群より選択され得る：
Figure 0007146067000004
前記式で、Ｒ７は、水素又はＣ１－７アルキルであり；Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立的に、Ｃ１－７アルキルであるか、互いに連結されて５－１０員ヘテロシクロアルキル（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有）を形成する。
他の具体例で、前記環Ｂ－２は、下記からなる群より選択され得る：
Figure 0007146067000005
好ましくは、前記化学式１の化合物は、下記化学式１ａの化合物又は下記化学式１ｂで表示される化合物であってもよい：
Figure 0007146067000006
Figure 0007146067000007
前記式で、Ａ、Ｂ、Ｘ’及びｎは、前記化学式１で定義した通りであり、化学式１ｂで、Ｒは、Ｃ１－７アルキルチオである。
前記化学式１ａの化合物の好ましい一例によると、前記Ａが酸素であり；前記ｎが１であり；前記Ｘ’がハロゲンであり；前記Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル及びＣ１－７アルコキシからなる群より選択された一つ又は二つの置換基に置換されるか非置換されたフェニルであってもよい。
また、前記化学式１ａ及び１ｂの化合物は、化学式８の化合物と化学式７の化合物（Ｙ位置）の結合部位がα－形態、β－形態又はこれらのラセミック形態の化合物であってもよい。
例えば、前記化学式１ａの化合物は、下記化学式１ａｂの化合物であってもよい。
Figure 0007146067000008
前記式で、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、前記定義した通りである。
例えば、前記化学式１ｂの化合物は、下記化学式１ｂｂの化合物であってもよい。
Figure 0007146067000009
前記式で、Ｒ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、前記定義した通りである。
本発明は、前記化学式１のジフェニルメタン誘導体の製造のために用いられる中間体である化学式７の化合物の製造方法を提供する。
具体的に、本発明は、
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得することを含む、
化学式７の化合物の製造方法を提供する：
Figure 0007146067000010
前記式で、
ｎは、１又は２であり、
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり、
Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１－７アルキルであり、
Ｂは、
Figure 0007146067000011
 又は
Figure 0007146067000012
 であるが、
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル又は５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール又は５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル及びＣ２－７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
本明細書で「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を意味する。
一具体例で、
ｎが１であり、
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
Ｂは、
Figure 0007146067000013
 であるが、
このとき、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル又はＣ１－７アルコキシである化学式７の化合物の製造方法が提供される。
より具体的な例で、
ｎが１であり、
Ｘは、塩素であり、
Ｙは、臭素であり、
Ｈａｌは、塩素であり、
Ｂは、
Figure 0007146067000014
 である
化学式７の化合物の製造方法が提供される。
前記化学式７の化合物を製造するために出発物質として用いられる化学式２の化合物は、大韓民国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号でその合成方法を詳しく開示している。
下では、化学式２の化合物から化学式７の化合物の合成過程をより詳しく説明する。
化学式３の化合物の合成
反応式１
Figure 0007146067000015
化学式２の化合物をカルボキシル化して化学式３の化合物を収得することができる。前記反応は、これに制限されるものではないが、塩基条件下で実行可能である。塩基は、好ましくは、無機塩基であってもよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのような無機塩基を用いることができる。これに制限されるものではないが、化学式２の化合物１当量を基準として、塩基は２～４当量を用いることできる。また、前記反応に用いられる溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、Ｃ１－１２アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを用いることができる。溶媒は、５～１５ｖ／ｗ％の濃度で使用可能である。一方、前記反応時の温度条件は特に制限されず、例えば、前記反応は、１５～３０℃で実行可能である。反応時間は、１～３時間、例えば、２時間の間行うことができる。
化学式４の化合物の合成
反応式２
Figure 0007146067000016
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得することができる。生成された化学式４の化合物は、追加の精製過程なしに次の反応に用いられる。
前記反応には、触媒を用いることができ、触媒は、化学式３の化合物１当量を基準として、０．０１当量～０．４当量で用いられる。使用可能な触媒は、これに制限されるものではないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－アセトアミド（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－ｐｈｅｎｙｌ－ａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－ホルムアミド（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－ｐｈｅｎｙｌ－ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）などが挙げられる。
オキサリルハライドは、化学式３の化合物１当量を基準として、０．５～１．５当量を用いることができる。
反応溶媒としては、これに制限されるものではないが、非プロント性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）を用いることができる。例えば、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トルエン、ヘキサン、エーテルが非プロント性溶媒に含まれる。
前記反応の条件は、これに制限されるものではないが、好ましくは、窒素雰囲気下で行われ得る。また、反応温度は、これに制限されるものではないが、０～３０℃で実行可能である。前記反応は、３０分～２時間の間行われ得る。例えば、室温の撹拌下で前記反応を行うことができる。反応後、－２０℃～－１０℃で冷却し得る。
化学式６の化合物の合成
反応式３
Figure 0007146067000017
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を製造する。
例えば、前記化学式４の化合物に化学式５の化合物を投入して撹拌し、反応混合物に触媒を投入して撹拌して、化学式６の化合物を製造する。
前記反応で用いられる溶媒の種類は特に制限されないが、非プロント性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）を用いることができる。例えば、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トルエン、ヘキサン、エーテルが非プロント性溶媒に含まれる。
前記触媒化合物としては、ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＢｒ３、ＡｌＩ３、ＰＰＡ（ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）などを用いることができるが、これに制限されるものではない。前記触媒は、化学式４の化合物１当量に対して、０．５～１．５当量の範囲、例えば、１．２当量で用いられる。
これに制限されるものではないが、好ましくは、化学式４の化合物と化学式５の化合物の反応は、－２０℃～－１０℃で行われ得る。前記温度で行われるとき、収率と純度の側面から有利である。
化学式５の化合物は、合成するか又は市販中のものを用いることができる。これに制限されるものではないが、化学式４の化合物１当量に対して、化学式５の化合物は、１．５～２．５当量の範囲、例えば、２当量で反応させ得る。
反応式３の過程は、グリニャール試薬を使用せずに化学式６の化合物を合成することができるので、従来技術に比べてグリニャール試薬の製造工程に所要される時間及びコストを節減し、グリニャール試薬の合成過程から発生するベンゼンハライド系列の類縁物質の発生を基本的に防止できる。
化学式７の化合物の合成
反応式４
Figure 0007146067000018
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得する。このとき、還元剤としては、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔ－ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウムなどが可能であり、前記酸としては、ボロントリフルオライドジエチルエーテル、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化アルミニウム、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが可能である。前記還元剤は、２～５当量範囲、より好ましくは、約３当量で用いられ得、前記酸は、１．５～３当量、より好ましくは、約２当量で用いられ得る。このときの反応は、０℃～２５０℃範囲の温度で２～５時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリルなどの単一溶媒、又はジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）、１，２－ジクロロエタン／アセトニトリル（１：１）などの混合溶媒が用いられ得る。
例えば、化学式６（１．０ｅｑ）の化合物をアセトニトリル、ジクロロメタン（１：１、２０ｖ／ｗ）、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２．５ｅｑ）、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）（３ｅｑ）、２５℃条件下で反応させると、化学式７の化合物を得ることができる。
化学式６の化合物を脱酸素化させる工程は、ヒドロキシ基を除去する既存工程（大韓民国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号の化学式６ａの化合物からヒドロキシ基を除去して化学式６の化合物を収得するステップ）と比較して、類縁物質の生成がほとんどないため、既存工程で類縁物質を含んだ反応産物の再処理が不必要になる。
このように、上述した本発明による化学式７の化合物の合成方法は、既存に比べて合成工程を減らすことができ、グリニャール試薬の合成によって追加工程が必要であり且つ類縁物質の管理が必要な問題点を解消した。また、反応式４の脱酸素化工程は、類縁物質の生成が最小化されるので、反応産物の再処理が不必要になって工程を簡素化させ得る。
このように合成された化学式７の化合物は、化学式１の化合物の製造のために用いられ得る。
本発明は、
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得し、
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させることを含む、
化学式１ａの化合物の製造方法を提供する：
Figure 0007146067000019
Figure 0007146067000020
前記式で、
Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり；
ＰＧは、保護基であり、
Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１－７アルキルであり；
ｎは、１又は２であり、
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
Ｂは、
Figure 0007146067000021
 又は
Figure 0007146067000022
 であるが、
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル又は５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール又は５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル及びＣ２－７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
本発明の一具体例で、前記化学式１ａの化合物は、下記化学式１ａｂの立体構造を有するものであってもよい。
Figure 0007146067000023
前記式で、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、前記定義した通りである。
化学式７の化合物から化学式１の化合物の製造に対しては、大韓民国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号で詳細に説明している。
以下、化学式７の化合物から化学式１ａの化合物及び化学式１ｂの化合物を製造する過程に対して説明する。
化学式１ａの化合物の合成
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させた後、脱保護及び還元させる過程を経て化学式１ａの化合物を製造することができる。
前記化学式７の化合物と前記化学式８の化合物の反応は、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、ｉ－プロピルマグネシウムクロリド（ｉ－ＰｒＭｇＣｌ）などの存在下で行われ得る。
前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物と反応させて、下記化学式９ａの化合物を収得することができる：
Figure 0007146067000024
前記式で、Ａは、酸素又は硫黄であり；ｎは、１又は２であり；Ｘは、ハロゲンであり；ＰＧは、保護基であり；Ｂは、前記化学式１で定義した通りである。
前記保護基は、例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ベンジル基又はアセチル基であってもよい。
その後、前記化学式９ａの化合物を脱保護して前記化学式１ａの化合物を収得することができる。
例えば、前記保護基がトリメチルシリル基（ＴＭＳ）である場合、前記化学式７ａの化合物にメタンスルホン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）を加えて脱保護を行い、前記化学式１ａの化合物を収得することができる。
また、前記脱保護以後に還元を追加で行って前記化学式１ａの化合物を収得してもよい。このとき、溶媒としてジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）及びアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を組み合わせて用いると良い。
以上のステップを経て収得した化学式１ａの化合物は、化学式８の化合物と化学式７の化合物（Ｙ位置）の結合部位がα－形態とβ－形態が混合された化合物であってもよい。
したがって、このうち希望するα－又はβ－形態のみを収得するために追加的な分離を行うことができる。すなわち、前記脱保護及び還元以後、又は前記脱保護及び還元過程中に、化学式８の化合物と化学式７の化合物（Ｙ位置）の結合部位がβ－形態である化合物のみを分離することを追加で行うことができる。
例えば、前記脱保護及び還元の結果得た化合物に保護基を導入した後、アルコール、酢酸エチル又はジクロロメタン中で加熱して生成される沈殿物を分離した後に脱保護させ、化学式８の化合物と化学式７の化合物（Ｙ位置）の結合部位がβ－形態である化合物のみを収得することができる。
具体的に、前記脱保護及び還元の結果得た化合物でヒドロキシ基をアセチル基などで保護させた後、Ｃ１－６アルコール溶媒（メタノール、エタノール又はイソプロパノールなど）中で加熱及び撹拌させて生成される沈殿物を分離することで、β－形態の下記化学式９ｅの化合物のみを得ることができる：
Figure 0007146067000025
前記式で、Ａは、酸素又は硫黄であり；ｎは、１又は２であり；Ｘは、ハロゲンであり；ＰＧは、保護基であり；Ｂは、前記化学式１で定義した通りである。
その後、前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて、化学式９ｆの化合物（β－形態）を最終的に収得することができ、その後、選択的にアルキル化反応を進行して下記化学式９ｇの化合物を得ることができる。
Figure 0007146067000026
Figure 0007146067000027
前記式で、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、前記化学式１で定義した通りであり、Ｘａは、Ｃ１－７アルキルである。
本発明の一具体例によると、
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
化学式７の化合物を化学式８の化合物とｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム又はｉ－プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させて下記化学式９ａの化合物を得るステップ；
前記化学式９ａの化合物をメタノール存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｂの化合物を還元させて下記化学式９ｃの化合物を得るステップ；及び
前記化学式９ｃの化合物に保護基を導入し、再結晶化した後に脱保護させ、下記化学式９ｆの化合物を収得するステップ（例えば、化学式９ｃの化合物に保護基を導入した後、アルコール、酢酸エチル又はジクロロメタン中で加熱して生成される沈殿物を分離して脱保護させ、下記化学式９ｆの化合物を収得するステップ）を含んで行われ得る。
Figure 0007146067000028
Figure 0007146067000029
Figure 0007146067000030
Figure 0007146067000031
前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、前記化学式１ａで定義した通りである。
例えば、前記再結晶化ステップは、アルコール（例えば、Ｃ１－６アルコール）、酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を用いて行われ得る。
化学式７の化合物と化学式８の化合物反応後には、蒸発、抽出、乾燥、濾過などを追加で経て前記化学式９ａの化合物を得た後、次のステップに用いることが好ましい。
化学式９ａの化合物から化学式９ｂの化合物を得る過程で用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化水素ガスなどが可能である。
本発明の他の具体例では、
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物とｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム又はｉ－プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させ、別途の精製なしにメタノールの存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて、下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｂの化合物を還元させて下記化学式９ｃの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｃの化合物に保護基を導入して再結晶化して化学式９ｅの化合物を分離するステップ；及び
前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を得るステップを含んで行われ得る。
Figure 0007146067000032
Figure 0007146067000033
Figure 0007146067000034
Figure 0007146067000035
 前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、前記化学式１ａで定義した通りである。
例えば、前記再結晶化ステップは、アルコール（例えば、Ｃ１－６アルコール）、酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を用いて行われ得る。
前記化学式７の化合物と前記化学式８の化合物の反応ステップで、まず、結合反応が行われ、このとき、前記化学式７の化合物１当量に対して、前記化学式８の化合物及び前記反応試薬（すなわち、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム又はｉ－プロピルマグネシウムクロリド）がそれぞれ１．５～２．５当量範囲、より好ましくは、１．７～２．３当量範囲、特に、約２．０当量で反応に用いられ得る。このときの反応は、－８０℃～－１０℃範囲、より好ましくは、－７０℃～－６０℃範囲の温度で、１～１２時間又は１～３時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン又はエーテルの単一溶媒や、テトラヒドロフラン／トルエン（１：１）混合溶媒などが用いられ得る。
また、結合反応後には、脱保護及びメチル化反応が酸条件で行われる。このとき、用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化水素ガスなどが挙げられ、前記化学式６の化合物１当量に対して、２～５当量範囲、より好ましくは、３当量の酸が用いられ得る。このときの反応は、０～４０℃範囲、より好ましくは、２０～３０℃範囲の温度で、６～２４時間又は６～１２時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、メタノールなどが用いられ得る。
その後、化学式９ｂの化合物を還元させて化学式９ｃの化合物を得るステップでは、還元剤と酸を用いて還元反応を行うことができる。前記還元剤としては、トリエチルシラン、トリイソプピルシラン、ｔ－ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウムなどが可能であり、前記酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化アルミニウム、トリフルオロ
酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが可能である。前記還元剤は、２～５当量範囲、より好ましくは、約３当量で用いられ得、前記酸は、１．５～３当量、より好ましくは、約２当量で用いられ得る。このときの反応は、－５０℃～０℃範囲、より好ましくは、－２０℃～－１０℃範囲の温度で、２～１２時間又は２～５時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリルなどの単一溶媒、又はジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）、１，２－ジクロロエタン／アセトニトリル（１：１）などの混合溶媒が用いられ得る。
次に、化学式９ｃの化合物に保護基を導入して化学式９ｅの化合物（β－形態）のみを分離して脱保護させるステップが行われる。このとき、アセチル化剤及び塩基を用いた反応が行われ得る。前記アセチル化剤としては、塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸などが挙げられ、前記塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。前記アセチル化剤は、４～１２当量、より好ましくは、８当量範囲で用いられ得、前記塩基は、１～４当量範囲、より好ましくは、約１．５当量で用いられ得る。このときの反応は、０～５０℃範囲、より好ましくは、２０～３０℃範囲の温度で、１～１２時間又は１～３時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル酢酸アミド、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルムなどが用いられ得る。その後、脱保護反応が行われ、このとき、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの試薬を２～１２当量、より好ましくは、約５当量範囲で用いることができる。このときの反応は、０～５０℃範囲、より好ましくは、２０～３０℃範囲の温度で、１～１２時間又は１～３時間の間行われ得る。反応溶媒としては、メタノール／水（１：１～３：１）、ジクロロメタン／メタノール（１：１～１：２）、ジクロロメタン／エタノール（１：１～１：２）、テトラヒドロフラン／メタノール（１：１～１：２）、テトラヒドロフラン／エタノール（１：１～１：２）、テトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：３～２：１：３）、テトラヒドロフラン／エタノール／水（１：１：３～２：１：３）などが用いられ得る。
また他の具体例によると、
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物とｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム又はｉ－プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させ、別途の精製なしにメタノール存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて、下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｂの化合物に保護基を導入して下記化学式９ｄの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｄを還元させて再結晶化して下記化学式９ｅの化合物を分離するステップ；及び
前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を得るステップを含んで行われ得る。
Figure 0007146067000036
Figure 0007146067000037
Figure 0007146067000038
Figure 0007146067000039
前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、前記化学式１ａで定義した通りである。
例えば、前記再結晶化ステップは、アルコール（例えば、Ｃ１－６アルコール）酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を用いて行われ得る。
前記化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて化学式９ｂの化合物を得るステップでは、結合反応、脱保護及びメチル化が行われ、このときの好ましい当量比、反応温度と溶媒などの条件は、前記具体例で例示した通りである。
化学式９ｂの化合物に保護基を導入して下記化学式９ｄの化合物を得るステップでは、化学式９ｂの化合物に保護基が導入され、このとき、アセチル化剤及び塩基を用いた反応が行われ得、好ましいアセチル化剤の種類、塩基の種類、当量比、反応温度と溶媒などの条件は、前記具体例で例示した通りである。
化学式９ｄを還元させて再結晶化して下記化学式９ｅの化合物（β－形態）のみを分離し、前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて化学式９ｆの化合物を得るステップでは、まず、還元反応が行われ、このとき、還元剤と酸が用いられ得、好ましい還元剤の種類、酸の種類、当量比、反応温度と溶媒などの条件は、前記具体例で例示した通りである。
還元反応後に脱保護反応が行われ、このときの好ましい試薬の種類、当量比、反応温度と溶媒などの条件は、前記具体例で例示した通りである。
前記好ましい例示から分かるように、前記化学式９ｂの化合物を得る過程は、二つのステップで進行されてもよく、またはｉｎ－ｓｉｔｕ反応により一つのステップで行われることで最終収率を一層向上させ得る。また、ｉｎ－ｓｉｔｕ反応により一つのステップで実行するときに、前記化学式９ｂの化合物を含有する未精製の濃縮残渣を得るか、又は結晶化を通じて前記化学式９ｂの化合物を固形分で収得して次のステップで用いることができ、後者の場合、反応副産物の除去を通じた品質向上及び水分含量の制御がより容易である。
また、前記化学式９ｂの化合物の合成後の精製過程を経て次のステップで用いることができ、例えば、（ｉ）前記化学式９ｂの化合物を合成した後にトルエンなどの有機溶媒との共沸混合物（ａｚｏｔｒｏｐｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）を形成し、濃縮過程を繰り返して残留水分を除去した後に得た残渣を次のステップで用いるか、又は（ｉｉ）前記化学式９ｂの化合物を合成した後に結晶化を行い、真空乾燥を通じて残留水分を除去して固形分を得た後に次のステップで用いることができる。
また、本発明は、化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップ以後に、アルキル化反応をさらに含むことができる。
その結果、前記化学式１で、Ｘ’は、Ｃ１－７アルキルであってもよい。
例えば、化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップ以後の生成物をメチルボロン酸と反応させて、Ｘ’がメチルである化学式１の化合物（化学式１ａの化合物）を得ることができる。
また、本発明による化学式１ａの化合物は、結晶形、無定形で又はこれらの混合物で製造され得るが、結晶形であるものが安定性及び非吸湿性の面から優れており製剤化に容易である物理化学的特性を有する点で好ましい。
したがって、本発明による化学式１ａの化合物の製造方法は、化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップ以後に、多様な溶媒を用いた結晶化ステップを含むことができ、多様な結晶形の生成が可能である。大韓民国公開特許公報第２０１７－０１４２９０４号で多様な結晶形化合物とその生成方法を詳しく開示している。
一例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、トルエン；酢酸エチル；ジクロロメタン；アセトン；アセトニトリル；２－プロパノール、テトラヒドロフラン；ｎ－ヘキサン及びこれらの混合物（例えば、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンの混合物、テトラヒドロフラン及びｎ－ヘキサンの混合物）からなる群より選択される溶媒を用いて行われ得る。
他の例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、メタノール及び蒸溜水の混合物；メタノール及びｎ－ヘキサンの混合物；及びメタノール、ジクロロメタン及びｎ－ヘキサンの混合物のうちから選択され得る。
また他の例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、エタノール、蒸溜水及びｎ－ヘキサンの混合物；及びテトラヒドロフラン及びトルエンの混合物のうちから選択され得る。
また他の例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、エタノール及びｎ－ヘキサンの混合物であってもよい。
好ましい一例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランとジクロロメタンの混合物、及びテトラヒドロフランとｎ－ヘキサンの混合物からなる群より選択され得る。
また、本発明は、下記ステップを含む化学式１ｂの化合物（化学式１で、Ｒ＝Ｃ１－７アルキルチオ、Ａ＝酸素）の製造方法を提供する。
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得し、
化学式７の化合物を化学式９の化合物と反応させた後、還元させ、化学式１０の化合物を収得し、
化学式１０の化合物のフラノース環を酸性条件でピラノース環に形成した後、保護基を導入して、化学式１１の化合物を収得し、
前記化学式１１の化合物をチオ尿素で処理し、Ｃ１－７アルキルハライドと反応させた後、還元させることを含む、
化学式１ｂの化合物の製造方法。
Figure 0007146067000040
Figure 0007146067000041
Figure 0007146067000042
Figure 0007146067000043
Figure 0007146067000044
Figure 0007146067000045
Figure 0007146067000046
Figure 0007146067000047
Figure 0007146067000048
Figure 0007146067000049
前記式で、
Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり；
Ｒは、Ｃ１－７アルキルチオであり；
ＰＧは、保護基であり、
Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１－７アルキルであり；
ｎは、１又は２であり、
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
Ｂは、
Figure 0007146067000050
 又は
Figure 0007146067000051
 であるが、
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル又は５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール又は５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル及びＣ２－７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
化学式１ｂの化合物の製造方法で、化学式２の化合物から化学式７の化合物を製造するステップは、上述した化学式１ａの化合物の製造方法と同一に行うことができる。
下では、化学式７の化合物から化学式１ｂの化合物を収得するまでの過程を説明する。
化学式１０の化合物の製造
反応式５
Figure 0007146067000052
化学式７の化合物を化学式９の化合物と反応させた後、還元させ、化学式１０の化合物を収得する。
化学式９の化合物は、公知された方法、例えば、ＷＯ２００９／０１４９７０号に開示された方法によって製造され得る。
具体的に、前記化学式９の化合物は、Ｌ－キシロースから出発してＷＯ２００９／０１４９７０号に開示された方法によって製造され得る。
一例によると、前記化学式７の化合物を前記化学式９の化合物と反応させ、下記化学式１０ａの化合物を収得することができる。
Figure 0007146067000053
前記式で、Ｂ、ｎ及びＸは、前記化学式１で定義した通りである。
その後、前記化学式１０ａの化合物を還元させて前記化学式１０の化合物を得ることができる。
化学式１１の化合物の製造
反応式６
Figure 0007146067000054
化学式１０の化合物のフラノース環を酸性条件でピラノース環に形成した後、保護基を導入して、化学式１１の化合物を収得する。本ステップを通じて、グルコースグループを成すピラノース環を完成することができる。
前記保護基は、例えば、アセチル基であってもよい。
化学式１２の化合物の製造
反応式７
Figure 0007146067000055
化学式１１の化合物をチオ尿酸で処理し、Ｃ１－７アルキルハライドと反応させた後還元させる。
本ステップを通じて、最終化合物（化学式１ｂの化合物）にアルキルチオ基が導入され得る。前記Ｃ１－７アルキルハライドは、例えば、Ｃ１－７アルキルアイオダイドであってもよい。
また、前記ステップ以後に、アルキル化反応をさらに含むことができ、その結果、Ｘ’がＣ１－７アルキルである化学式１ｂの化合物を得ることができる。
本発明のまた他の様態によると、上述した製造方法によって製造された化合物の結晶形が提供される。
本発明による化学式７の化合物の合成方法は、グリニャール試薬の合成によって追加工程が必要であり且つ類縁物質の管理が必要であった既存合成工程の問題点を解消した。また、類縁物質の生成の最小化を通じて反応産物の再処理が不必要になって工程を簡素化させ得、これを通じて、ジフェニルメタン誘導体の生産収率を極大化させ得る。
以下、本発明を実施例を通じてより具体的に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれら実施例によって限定されるものではない。
以下の実施例に記載された略語の意味は下の通りである。
－ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
－ＥｔＯＨ：エタノール
－Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン
－ＭＣ：ジクロロメタン
－ＭＣ／ＡＮ：ジクロロメタン及びアセトニトリル
－ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
－ＲＴ又はｒｔ：室温
反応模式図
Figure 0007146067000056
ステップ１：４－ｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物２）
Figure 0007146067000057
室温でエタノール（２００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸（化合物１）（２０．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の混合物に４Ｎ水酸化ナトリウム（５１．４ｍＬ、２０５．８ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を室温で２時間の間撹拌し、反応完結をＴＬＣで確認した後、反応液に１Ｎ－ＨＣｌを加えて（酸性ｐＨ～１．０）反応を終決させ、酢酸エチルＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び真空濃縮して、表題化合物２（１８．３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、９６．３％）を白色固体として収得した。生成物は、追加精製せずに次のステップですぐ用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．
ステップ２：（４－ｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－６－ｙｌ）（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（化合物５）
Figure 0007146067000058
室温及び窒素雰囲気下でジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物２（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）溶液にＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を投入した後、（ＣＯＣｌ）２（０．３４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間の間撹拌した後、－１５℃まで冷却した。その後、反応混合物にシクロプロピルベンゼン（化合物４）（０．９１ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を投入して５分間撹拌し、反応混合物にＡｌＣｌ３（０．５８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を投入し、同一温度で６０分間撹拌した。その後、反応完結をＴＬＣで確認した後、反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出して得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後に真空濃縮させた。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５（１．１８ｇ、８６．７％）を白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．８２－０．８１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．
ステップ３：４－ｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ（化合物６）
Figure 0007146067000059
－１５℃でジクロロメタン（９．７ｍＬ）及びアセトニトリル（９．７ｍＬ）混合物中の（４－ｂｒｏｍｏ－７－ｃｈｌｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－６－ｙｌ）（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（化合物５）（０．９７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）及びＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．７９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を順に投入した。反応混合物を室温に加温した後、４時間の間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応溶液に飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出により得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させた。濃縮残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物６（０．８４ｇ、８９．９％）を灰白色固体として収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８－１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．６８－０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．

Claims (17)

  1. 化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
    化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
    化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
    化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得することを含み、
    化学式４の化合物と化学式５の化合物の反応は、－２０℃～－１０℃で行われることを特徴とする、化学式７の化合物の製造方法：
    Figure 0007146067000060
    Figure 0007146067000061
    Figure 0007146067000062
    Figure 0007146067000063
    Figure 0007146067000064
    Figure 0007146067000065
     前記式で、
    ｎは、１又は２であり、
    Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり、
    Ｂは、
    Figure 0007146067000066
     又は
    Figure 0007146067000067
     であるが、
    このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル又は５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
    環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール又は５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、及びＣ２－７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
    前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
  2. ｎが１であり、
    Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
    Ｂは、
    Figure 0007146067000068
     であるが、
    このとき、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル又はＣ１－７アルコキシであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
  3. ｎが１であり、
    Ｘは、塩素であり、
    Ｙは、臭素であり、
    Ｈａｌは、塩素であり、
    Ｂは、
    Figure 0007146067000069
     であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
  4. 化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得するステップは、０℃～２５℃で行われることを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
  5. 化学式３の化合物を触媒中でオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得することを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
  6. 前記触媒は、化学式３の化合物１当量を基準として０．０１当量～０．４当量で用いられることを特徴とする、請求項５に記載の化学式７の化合物の製造方法。
  7. 化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
    化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
    化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
    化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得し、
    化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させることを含み、
    化学式４の化合物と化学式５の化合物の反応は、－２０℃～－１０℃で行われることを特徴とする、化学式１ａの化合物の製造方法：
    Figure 0007146067000070
    Figure 0007146067000071
    Figure 0007146067000072
    Figure 0007146067000073
    Figure 0007146067000074
    Figure 0007146067000075
    Figure 0007146067000076
    Figure 0007146067000077
     前記式で、
    Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり；
    ＰＧは、保護基であり、
    Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１－７アルキルであり；
    ｎは、１又は２であり、
    Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
    Ｂは、
    Figure 0007146067000078
     又は
    Figure 0007146067000079
     であるが、
    このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル又は５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
    環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール又は５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル及びＣ２－７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
    前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
  8. 前記脱保護及び還元以後にアルキル化反応をさらに含み、
    前記Ｘ’がＣ１－７アルキルであることを特徴とする、請求項７に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
  9. 前記化学式１ａの化合物は、下記化学式１ａｂの立体構造を有することを特徴とする、請求項７に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
    Figure 0007146067000080
     前記式で、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、請求項７で定義した通りである。
  10. 化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
    化学式７の化合物を化学式８の化合物とｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム又はｉ－プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させて下記化学式９ａの化合物を得るステップ；
    前記化学式９ａの化合物をメタノール存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
    前記化学式９ｂの化合物を還元させて下記化学式９ｃの化合物を得るステップ；及び
    前記化学式９ｃの化合物に保護基を導入し、再結晶化した後に脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を収得するステップを含んで行われることを特徴とする、請求項７に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
    Figure 0007146067000081
    Figure 0007146067000082
    Figure 0007146067000083
    Figure 0007146067000084
     前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、請求項７で定義した通りである。
  11. 化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
    前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物とｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム又はｉ－プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させて、別途の精製なしにメタノールの存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて、下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
    前記化学式９ｂの化合物を還元させて下記化学式９ｃの化合物を得るステップ；
    前記化学式９ｃの化合物に保護基を導入し、再結晶化して化学式９ｅの化合物を分離するステップ；及び
    前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を得るステップを含んで行われることを特徴とする、請求項７に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
    Figure 0007146067000085
    Figure 0007146067000086
    Figure 0007146067000087
    Figure 0007146067000088
     前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、請求項７で定義した通りである。
  12. 化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
    前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物とｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム又はｉ－プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させ、別途の精製なしにメタノール存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて、下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
    前記化学式９ｂの化合物に保護基を導入して下記化学式９ｄの化合物を得るステップ；
    前記化学式９ｄを還元させて再結晶化して下記化学式９ｅの化合物を分離するステップ；及び
    前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を得るステップを含んで行われることを特徴とする、請求項７に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
    Figure 0007146067000089
    Figure 0007146067000090
    Figure 0007146067000091
    Figure 0007146067000092
     前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、請求項７で定義した通りである。
  13. 前記化学式７の化合物１当量に対して、前記化学式８の化合物及びｎ－ブチルリチウムがそれぞれ１．５～２．５当量範囲で用いられることを特徴とする、請求項１０～請求項１２のうちいずれか一項に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
  14. 前記再結晶化ステップは、アルコール、酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を用いて行われることを特徴とする、請求項１０～請求項１２のうちいずれか一項に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
  15. 前記ｎが１であることを特徴とする、請求項７～請求項１２のうちいずれか一項に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
  16. 前記Ａが酸素であり；
    前記ｎが１であり；
    前記Ｘ’がハロゲンであり；
    前記Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル及びＣ１－７アルコキシからなる群より選択された一つ又は二つの置換基に置換されるか非置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項７に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
  17. 化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
    化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
    化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
    化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得し、
    化学式７の化合物を化学式９の化合物と反応させた後、還元させ、化学式１０の化合物を収得し、
    化学物１０の化合物のフラノース環を酸性条件でピラノース環に形成した後、保護基を導入して、化学式１１の化合物を収得し、
    前記化学式１１の化合物をチオ尿素で処理し、Ｃ１－７アルキルハライドと反応させた後、還元させることを含み、
    化学式４の化合物と化学式５の化合物の反応は、－２０℃～－１０℃で行われることを特徴とする、化学式１ｂの化合物の製造方法：
    Figure 0007146067000093
    Figure 0007146067000094
    Figure 0007146067000095
    Figure 0007146067000096
    Figure 0007146067000097
    Figure 0007146067000098
    Figure 0007146067000099
    Figure 0007146067000100
    Figure 0007146067000101
    Figure 0007146067000102
     前記式で、
    Ｒは、Ｃ１－７アルキルチオであり；
    ＰＧは、保護基であり、
    Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１－７アルキルであり；
    ｎは、１又は２であり、
    Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
    Ｂは、
    Figure 0007146067000103
     又は
    Figure 0007146067000104
     であるが、
    このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル又は５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
    環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール又は５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル及びＣ２－７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
    前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
    前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
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