JP3682291B2 - オレアノール酸誘導体の製造方法 - Google Patents
オレアノール酸誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は式（Ｉ）：
【化２】
（式中、ＸおよびＹは、いずれか一方が水素であって他方が保護されていてもよいヒドロキシであるか、一緒になって保護されていてもよいカルボニルを形成し、Ｒ1はヒドロキシまたはアミノを表す）
で示されるオレアノール酸誘導体（以下、化合物（Ｉ）という）の新規な製造方法および
【化３】
で示されるトリテルペン誘導体の製造の際に用いられる有用な試薬に関する。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】
化合物（Ｉ）は、ヒトまたは動物のための医薬を含む、様々な化合物の合成における中間体として有用であり、例えば、エンドセリン受容体拮抗物質である下記の式（ＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｒ4は水素または代謝性エステル残基、Ｒ5は水素または−Ｒ6−Ｒ7を表す。但し、Ｒ6はＳＯ3、ＣＨ2ＣＯＯ、ＣＯＣＯＯまたはＣＯＲ8ＣＯＯ（Ｒ8は低級アルキレンまたは低級アルケニレン）、Ｒ7は水素または代謝性エステル残基を表す。］
で示されるトリテルペン誘導体の製造中間体である。このトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）は、血管収縮作用を有する内皮細胞由来のペプチドであるエンドセリンの受容体拮抗剤であり、従って、エンドセリンの過剰分泌に起因する様々な疾患の治療または予防に特に有効である（特許文献１および特許文献２参照）。そのような疾患の例として、高血圧、虚血性心疾患、脳循環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などを挙げることができる。
【０００３】
このトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）は、ミリセロンまたはミリセロール（本明細書中、それぞれ、式（Ｉ）において、ＸおよびＹが一緒になってカルボニルを表し、Ｒ1がヒドロキシである化合物、並びにＸおよびＹの１方がヒドロキシで他方が水素であり、Ｒ1がヒドロキシである化合物を意味するものとする）から、特許文献１および特許文献２記載の方法で製造することができる。例えば、ミリセロンに、ジメチルホスホノ酢酸を反応させて式（ＩＶ）：
【化５】
で示される化合物を得、該化合物と式（Ｖ）：
【化６】
（式中、Ｒ5は上記と同意義であり、Ｒ9はＢoc（ｔ−ブトキシカルボニル基）などのフェノール保護基または水素原子を表す）
で示されるアルデヒドをホーナーエモンズ反応の反応条件下で縮合させ、脱保護および／または化学修飾を行うことで製造することができる。
【０００４】
従来、ミリセロン等の式（Ｉ）で示される化合物は、シロコヤマモモ（Myrica cerifera）から抽出して得られる、ミリセロンまたはミリセロールの誘導体を化学修飾することにより製造されていた。即ち、シロコヤマモモの枝をメタノール等の極性溶媒で数日間抽出し、さらに、抽出物を水と混和しないクロロホルム等の有機溶媒を用いて抽出し、得られた抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で分離し、得られた物質をさらに化学修飾することにより、式（Ｉ）の化合物を製造していた。このように従来法は極めて繁雑な工程を要するために、目的物質の収率は極めて低かった。従って、ミリセロンおよびミリセロール等の式（Ｉ）で示される化合物を、市販品又は、容易に入手可能な原料物質よりの効率良く製造する方法の開発が強く望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】
ＷＯ９２／１２９９１
【特許文献２】
特願平5-140416号
【非特許文献１】
新実験化学講座１５「酸化と還元ＩＩ」第１章、第１６５頁（１９７６年）
【非特許文献２】
有機化学実験のてびき［３］合成反応（Ｉ）東京化学同人（１９９０年）４０−４２頁
【非特許文献３】
Tetrahedron, Supplement No. 7, pp.57-67 (1965）
【非特許文献４】
Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．28 2515(1980)
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ある種のラクトンをＢirch反応の条件下で還元することにより、容易に目的の化合物（Ｉ）を効率良く製造することができることを見いだした。さらに、得られた（Ｉ）をジメチルホスホノ酢酸等と反応させ、次いである種のアルデヒド化合物と反応させることにより化合物（ＩＩＩ）を効率良く製造することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は化合物（Ｉ）の新規な製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化７】
（式中、ＸおよびＹは、いずれか一方が水素であって他方が保護されていてもよいヒドロキシであるか、一緒になって保護されていてもよいオキソを形成し、Ｒ2は酸素、保護されていてもよいヒドロキシイミノまたは保護されていてもよいイミノ、Ｒ3はエステル型ヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を用い、アミン溶液中で還元することを特徴とする方法を提供するものである。
【０００８】
さらに本発明は、化合物（ＩＩＩ）を製造するために、化合物（Ｉ）とジメチルホスホノ酢酸等とを反応させることにより得られた生成物との反応に用いられる、式（Ｖ）：
【化８】
（式中、Ｒ5は−Ｒ6−Ｒ7を表し、Ｒ9は水素原子を表す。但し、Ｒ6はＳＯ3、ＣＨ2ＣＯＯ、ＣＯＣＯＯまたはＣＯＲ8ＣＯＯ（Ｒ8は低級アルキレンまたは低級アルケニレン）、Ｒ7は水素または代謝性エステル残基を表す。）
で示されるアルデヒド化合物を提供するものである。
上記の化合物（Ｖ）は化合物（ＩＩＩ）の効率的な製造に有用である。
【０００９】
本発明方法に用いられる保護基について説明する。
【００１０】
ＸまたはＹにおけるヒドロキシ保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元中に脱保護されるものであってもよく、公知のヒドロキシ保護基を幅広く使用でき、アラルキル（メトキシベンジル、ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、トリチル等）、アルキルカルボニル（アセチル、ハロゲン化アセチル、ピバロイル、ホルミル、シクロヘキシルアセチル等）、アリールカルボニル（ベンゾイル、トルオイル、キシリル、インダニル等）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、ヒーブトキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル等）、アルケニルオキシカルボニル（プロペニルオキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル（フェノキシカルボニル等）、アラルキルオキシカルボニル（ニトロベンジルオキシカルボニル等）、シリル型（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、トーブトキシジフェニルシリル等）およびエーテル型（アルキルエーテル、アリールエーテル、アラルキルエーテル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル等）等が例示される。好ましくは、アセチル等のアルカノイルである。
尚、該ヒドロキシ部分は本還元反応を行うに当たって、保護されていなくても何等不都合はない。
【００１１】
ＸおよびＹにおける、保護されていてもよいオキソにおける保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば公知のカルボニル保護基を幅広く使用できるが、好ましくは、還元反応中に脱保護されず反応後に公知の方法により容易に脱保護されるものであり、ジアルキルアセタール型（ジメチルアセタール、ジエチルアセタール等）、アルキレンジオキシ型（エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等）およびアルキレンジチオ型（エチレンジチオ、プロピレンジチオ等）等が例示され、特に好ましくは、アルキレンジオキシ型である。
尚、ＸおよびＹが保護されていないオキソである場合には、本反応によりヒドロキシに還元された化合物（Ｉ）の三位ヒドロキシ体が主生成物として得られる場合があるが、該ヒドロキシ体は、例えば、特願平５−１４０４１６号に記載の方法により容易に三位オキソ体に変換することが出来る。
Ｒ2におけるヒドロキシイミノの保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元中に脱保護されるものであってもよく、前記ヒドロキシ保護基のうち、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、エーテル型が挙げられる。該ヒドロキシ部分は本還元反応を行うに当たって保護されていなくても何等不都合はない。
【００１２】
Ｒ2におけるイミノの保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元中に脱保護されるものであってもよく、公知のイミノ保護基を幅広く使用できるが、好ましくはアルキル（エチル、ｔ−ブチル等）である。
Ｒ3におけるエステル型ヒドロキシ保護基としては、還元反応により容易に離脱してかつ反応に悪影響を及ぼさないものでなければならず、前記ヒドロキシ保護基のうちアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルが挙げられる。
尚、本還元反応後、化合物（Ｉ）に上記いずれかの保護基が残存する場合には、所望により、当業者に周知の方法により脱保護することが出来る。
本還元反応に係る化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、トリテルペン類の中でもβ−アミリン型の骨格を有する。本反応においては、Ｂirch反応条件を利用することにより、化合物（ＩＩ）の２７位側鎖並びに１２位及び１３位部分を１工程で還元でき、化合物（Ｉ）を高収率で得ることが出来る。
【００１３】
Ｂirch反応は、通常アミン溶液中、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を用いて行う還元反応であり、その反応条件は当業者に既知であって、多くの文献に記載されている（例えば、非特許文献１および２参照）。
即ち、Ｂirch還元に用いられるアルカリ金属またはアルカリ土類金属としては、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、を挙げることができ、本発明方法においては、リチウム、ナトリウム、カルシウムが好ましい。 アミン溶液としては液体アンモニアまたはメチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のモノ又はジ低級アルキルアミンを用いることができ、本発明方法においては、液体アンモニアが特に好ましい。
【００１４】
通常、２当量以上のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下、所望により、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのプロトン供与体（アニオン捕捉剤）の存在下で、好ましくは無水条件下で反応させる。本発明方法においては、プロトン供与体として、無水エタノールが特に好ましい。 反応溶媒としては、アミン溶液だけでもよいが、所望によりエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの補助溶媒を併用しても良い。反応温度は、通常、氷冷下〜−１００℃、好ましくは−５０〜−８０℃である。
反応後、減圧濃縮し、中和し、有機溶媒で抽出し、乾燥、濃縮し、シリカゲル、アルミナ等のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００１５】
式（ＩＩ）で示されるラクトンは、例えば、オレアノール酸等を出発原料に当業者既知の方法（例、非特許文献３参照）に従って製造することができる。
なお、式（ＩＩ）において、ＸおよびＹのいずれか一方が水素であって他方が保護されていてもよいヒドロキシであり、Ｒ2がオキソ、保護されていてもよいヒドロキシイミノまたは保護されていてもよいイミノ、Ｒ3が水素またはエステル型ヒドロキシ保護基である化合物は新規であり、本発明の製造方法の有用な中間体である。
本発明方法によれば、従来法と比較して用いる溶媒の量が格段に少なく、工程も簡単であるために、時間、労力の節約が可能となり、しかも化合物（Ｉ）を高収率で得ることができるので、最終目的物質の製造効率を飛躍的に向上し得る。従って、本発明の方法は、式（Ｉ）で示される任意の化合物を用いる製造工程の効率の改善に広く有用である。
【００１６】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
参考例１ ミリセロンの製造
【化９】
【化１０】
【００１７】
１) 化合物２の合成
オレアノール酸１(１０.０g、２１.９mmol)をクロロホルム(１５０ml)−アセトン(５００ml)混液に溶解し、氷冷下、Jones試薬(（ＣｒＯ3／アセトン／Ｈ2ＳＯ4）１６ml、４２.７mmol)を加え、３０分攪拌する。２−プロパノール(２.０ml)を加え、過剰の試薬を分解した後、水(５０ml)を加え減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル(２００ml×２)で抽出し、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して結晶性の粗生成物２を得た。収量９.９５g(２１.９mmol)、収率１００％。
化合物２：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４３(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(３Ｈ,s),０.９１(３Ｈ,s),０.９３(３Ｈ,s),１.０３(３Ｈ,s),１.０５(３Ｈ,s),１.０８(３Ｈ,s),１.１４(３Ｈ,s),２.８４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.０,４.０Ｈz),５.３０(１Ｈ,dd,Ｊ＝３.５,３.５Ｈz)
【００１８】
２) 化合物３の合成
粗生成物２(９.９５g、２１.９mmol)を塩化メチレン(３００ml)−メタノール(３０ml)混液に溶解し、−６０℃以下に冷却する。オゾンガスを溶液が紫色に着色するまで導入する。次いで、窒素ガスをバブリングさせ過剰のオゾンを除去後ジメチルスルフィド(２.０ml)を加え室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を２−プロパノールより結晶化させ化合物３を得た。収量９.２４g(１９.７mmol)、収率９０％。
化合物３：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４２(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９１(３Ｈ,s),０.９９(６Ｈ,s),１.０５(３Ｈ,s),１.１０(３Ｈ,s),１.１９(３Ｈ,s),１.３２(３Ｈ,s),３.９１(１Ｈ,br s)
【００１９】
３) 化合物４の合成
化合物３(３.２４g、６.９mmol)を乾燥ピリジン(５０ml)に溶解し、−４０℃に冷却する。ニトロシルクロライド(１.８１g、２７.６mmol)を窒素ガスと共に導入し、同温度にて３０分間攪拌した。氷水(１００ml)を加え、析出晶を吸引濾取し、水(４０ml×２)で洗浄した後、減圧乾燥を行ない粉末状の化合物４を得た。収量３.４０g(３.４０mmol)、収率９９％。
化合物４：
ＴＬＣ Ｒf＝０.７６(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７７(３Ｈ,s),０.９５(３Ｈ,s),１.０１(３Ｈ,s),１.０６(３Ｈ,s),１.１１(３Ｈ,s),１.１７(３Ｈ,s),１.２８(３Ｈ,s),５.６４(１Ｈ,dd,Ｊ＝３.５,２.０Ｈz)
【００２０】
４) 化合物５の合成
化合物４(２０.０g，４０.１mmol)の乾燥塩化メチレン(１.００Ｌ)溶液に窒素ガスを１０分間バブリングを行った後、氷冷する。同温度にて窒素バブリング下、高圧水銀ランプ(４５０Ｗ)を１時間２０分照射した。反応液は減圧下溶媒を留去し、残渣に１,２−ジクロロエタン(２００ml)を加え１.５時間加熱還流した。室温に放冷ののち、析出晶を吸引濾取し粗生成物(１０.６g)を得た。このものを１,２−ジクロロエタン(８０ml)に懸濁し、加熱した後室温まで放冷した。析出晶を濾取し、無定形の粉末として化合物５を得た。収量９.４１g(１８.８mmol)、収率４７％。
化合物５：
ＴＬＣ Ｒf＝０.１１(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９０(３Ｈ,s),０.９５(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０３(３Ｈ,s),１.０７(３Ｈ,s),１.２６(３Ｈ,s),３.８８(１Ｈ,br d,Ｊ＝６.０Ｈz)４.２０(１Ｈ,br d,Ｊ＝６.０Ｈz),７.６０(１Ｈ,s),８.１２(１Ｈ,s)
【００２１】
４) 化合物６の合成
化合物５(２０.０g，４０mmol)のジオキサン(３００ml)溶液に酢酸アンモニウム(４０.０g，５１９mmol)、５０％酢酸水溶液(６０ml)を加え、氷冷下、三塩化チタン水溶液(９６ml)を滴下する。室温で２時間攪拌後、氷水(５００ml)−酢酸エチル(８００ml)混液にあけ、炭酸水素ナトリウム(２７０g)にて中和した。有機層を分液し、水層は酢酸エチル(６００ml)で再抽出し、それぞれの有機層を食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから結晶化させ粉末状の化合物６を得た。収量１６.１g(３３mmol)、収率８３％。
化合物６：
ＴＬＣ Ｒf＝０.２０(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８９(３Ｈ,s),０.９２(３Ｈ,s),０.９９(３Ｈ,s),１.０２(３Ｈ,s),１.０５(３Ｈ,s),１.３０(３Ｈ,s),３.７６(１Ｈ,br d,Ｊ＝１０.３Ｈz),６.９９(１Ｈ,br d,Ｊ＝１０.０Ｈz),８.１１(１Ｈ,br d,Ｊ＝１４.８Ｈz)
【００２２】
５) 化合物８の合成
化合物６(２５.３７g，５３mmol)を１，４−ジオキサン(５００ml)に懸濁し、亜硝酸ナトリウム(３６.２g，５２５mmol)と酢酸ナトリウム(３６.２g，４４１mmol)を加え、攪拌下１５℃で５０％酢酸水溶液(１５０ml)を２０分間で滴下した。室温下、４０分攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(２６０ml)と水(３００ml)を加え、次いで炭酸ナトリウム(６７g)にて中和した。混合物を酢酸エチル(４００ml×２)で抽出し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して化合物７（副生成物）と新規化合物８との混合物(２８.２g)を得た。
この混合物をテトラヒドロフラン−メタノール混液(３:２、２８０ml)にて加温溶解し、室温下、２mol/l水酸化カリウム水溶液(２０ml)を加え４０分攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液(１０ml)で中和した後減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(２００ml，１００ml)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を２−プロパノールより結晶化させ化合物８を得た。収量２２.９g(４７mmol)、収率９０％。
化合物７：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５３(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
化合物８：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４０(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９０(３Ｈ,s),０.９４(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０２(３Ｈ,s),１.０６(３Ｈ,s),１.２６(３Ｈ,s),３.５５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),３.９４(１Ｈ,br d,Ｊ＝８.５Ｈz),１０.０１(１Ｈ,s)
【００２３】
６) 化合物９の合成
化合物８(２５.０g，５２mmol)のトルエン(５００ml)懸濁液にエチレングリコール(２９ml，５２０mmol)とピリジウム−p−トルエンスルホン酸(６５０mg，２.６mmol)を加え、モレキュラーシーブを充填した脱水装置を付して１時間加熱還流した。反応液は冷後、トルエン(２５０ml)で希釈し、水(２５０ml)および食塩水(２００ml)で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して結晶性の粗生成物９を得た。収量２７.１３g(５１mmol)、収率９９％。
化合物９：
ＴＬＣ Ｒf＝０.３８(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７９(３Ｈ,s),０.８９(３Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０.９４(６Ｈ,s),１.２１(３Ｈ,s),３.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz),３.９４(５Ｈ,m),１０.０３(１Ｈ,s)
【００２４】
７) 化合物１０の合成
化合物９(２５.４g，４８mmol)の乾燥ピリジン(８０ml)溶液に無水酢酸(２０ml,２００mmol)と４−ジメチルアミノピリジン(２９０mg，２.４mmol)を加え、６０℃で３０分攪拌した。反応液は冷後、氷水(５００ml)を加え、析出晶を吸引濾取し、水(１００ml×３)で洗浄した後、風乾した。粗生成物をメタノール(１００ml)に懸濁し、６０℃で５分加温し室温に放冷した。析出晶を吸引濾取して粉末状の新規化合物１０を得た。収量２５.９３g(４５.５mmol)、収率９５％。
化合物１０：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４６(塩化メチレン／酢酸エチル＝１９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８０(６Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０.９２(３Ｈ,s),０.９４(３Ｈ,s),１.２１(３Ｈ,s),２.１２(３Ｈ,s),３.９５(４Ｈ,m),５.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.８,２.８Ｈz),１０.２３(１Ｈ,s)
【００２５】
８） 化合物１１の合成
−７８℃に冷却した液体アンモニア(３００ml)に金属リチウム(１.８４g，２６３mmol)を加え３０分攪拌溶解する。この中へ化合物１０(３０g、５３mmol)の無水テトラヒドロフラン(３００ml)溶液を４５分にて滴下し、同温度にて１時間攪拌した。次いで無水エタノール(１５ml)を滴下し、室温に放置してアンモニアを除去した後減圧濃縮する。残渣に水(１５０ml)および塩化メチレン(４００ml)を加え、激しく攪拌下２mol/l塩酸水溶液にてpＨ４に調整する。有機層を分液し、水層は塩化メチレン(２００ml)で再抽出する。それぞれの有機層は水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。油状残渣は酢酸エチル−n−ヘキサンより結晶化させ化合物１１を得た。
収量２３.２g(４５mmol)、収率８６％
化合物１１：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４０(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７０(３Ｈ,s),０.８３(３Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０９１(３Ｈ,s),０.９２(３Ｈ,s),０.９６(３Ｈ,s),２.９２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.０,４.０Ｈz),３.１６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.７８(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.９３(４Ｈ,br s),５.８３(１Ｈ,br s)
【００２６】
９) 化合物１２（ミリセロン）の合成
化合物１１(５１５mg、１mmol)のテトラヒドロン(２.５ml)溶液に２Ｎ塩酸(０.５ml)を加え、１時間加熱還流する。この反応液に水(５ml)、塩化メチレン(１０ml)を加え攪拌静置後、有機層を分取し、水層は塩化メチレンで再抽出する。それぞれの有機層は、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣は、塩化メチレン−メタノールより結晶化させ、化合物１２を得た。収量３７４mg(０.７９mmol)、収率７９％。
化合物１２：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５７(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７９(３Ｈ,s),０.９４(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０３(６Ｈ,s),１.１１(３Ｈ,s),２.３〜２.６(２Ｈ,m),２.９６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.２,３.８Ｈz),３.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.８１(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),５.８９(１Ｈ,br s)
【００２７】
参考例２ ミリセロールの製造
【化１１】
【化１２】
【００２８】
１) 化合物２’の合成
原料のオレアノール酸１(３２.４２g，７１mmol)をピリジン(２６０ml)に溶かし、室温下、無水酢酸(３６.２g，３５５mmol)を滴下する。次いで、４−ジメチルアミノピリジン(８６７mg，７mmol)を加え、室温下、１時間攪拌する。その後、氷冷下、メタノール(２０ml)を流入し、室温で３０分攪拌する。水(４００ml)を加えてスラリーとし、濾過を行う。得た粗晶を、塩化メチレン(３００ml)に再溶解し、１mol/l塩酸(１１０ml)に加える。有機層を分取し、水層は、塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物２’を得る。収量３５.９３g(７２mmol)、収率１００％
化合物２’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.６４(クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７４(s,３Ｈ),０.８５(s,３Ｈ),０.８６(s,３Ｈ),０.９０(s,３Ｈ),０.９３(s,３Ｈ),０.９４(s,３Ｈ),１.１３(s,３Ｈ),１.０〜２.０(m,２２Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),２.８２(dd,Ｊ＝１４.０,４.０Ｈz,１Ｈ),４.５０(dd,Ｊ＝７.８,７.８Ｈz,１Ｈ),５.２７(br s,１Ｈ)
【００２９】
２) 化合物３’の合成
粗生成物２’(３５.９３g，７２mmol)を塩化メチレン(３６０ml)−メタノール(５０ml)混液に溶かし、−６０℃以下に冷却する。冷却下、オゾンガスを溶液が紫色に変わるまで導入する。次いで、窒素ガスをバブリングさせ、過剰のオゾンを除去(退色)後、濃縮する。容量約２００mlまで濃縮したら、イソプロパノール(３００ml)を加え再濃縮する。約２００ml容量まで濃縮されたスラリーを濾過し、濾さい結晶はイソプロパノール(１００ml)で洗浄後、減圧乾燥を行い、粉末の目的化合物を得る。収量３１.５２g(６１.２mmol)、収率８５％。
化合物３’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５０(クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８６(s,３Ｈ),０.８７(s,３Ｈ),０.９１(s,６Ｈ),０.９９(s,３Ｈ),１.１５(s,３Ｈ),１.３１(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),１.０〜２.３(m,２３Ｈ),３.８８(br s,１Ｈ),４.４９(m,１Ｈ)
13ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.４,１６.５,１７.６,１８.６,２１.２,２１.３,２３.６,２３.９,２７.５,２７.９,２８.０,２８.７,３１.６,３３.３,３３.９,３４.２,３６.４,３７.８,３８.４,３９.３,４２.０,４２.３,４４.５,４４.７,５１.１,５５.３,７６.０,８０.９,９０.８,１７１.２,１８０.２
【００３０】
３) 化合物４’の合成
粉末３’(３０.９８g，６０.２mmol)のピリジン(３１０ml)溶液を−３０〜−４０℃に冷却し、ニトロシルクロライド(２３.７g，０.３６mol)を導入する。１時間攪拌後、氷水(３１０ml)を加える。生じたスラリーを濾過し、濾さいは水(５００ml)で洗浄後、塩化メチレン(２００ml)で再溶解する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後n−ヘキサン(５００ml)を加え、容量約１００mlまで濃縮する。生じたスラリーを濾過し、濾さいはn−ヘキサン(１５０ml)で洗浄後、減圧乾燥を行い、粉末の目的化合物を得る。収量３２.０９g(５９.０mmol)、収率９８％。化合物４’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.７４(クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７４(s,３Ｈ),０.８５(s,３Ｈ),０.８６(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９３(s,３Ｈ),１.１４(s,３Ｈ),１.２１(s,３Ｈ),２.０４(s,３Ｈ),０.８〜２.４(m,２３Ｈ),４.４７(dd,Ｊ＝８.０,８.０Ｈz,１Ｈ),５.５９((dd,Ｊ＝３.０,２.２Ｈz,１Ｈ)
【００３１】
４) 化合物５’の合成
粉末４’(４.０g，７.４mmol)のトルエン(２００ml)溶液に窒素ガスを流通し１０分間バブリングを行った後、氷冷する。窒素バブリング,氷冷下,高圧水銀ランプ(４５０Ｗ)を４５分間照射する。原料４が消失した緑色透明反応液を、約５０ml容量まで濃縮し、その後、８０℃のオイルバスで３０分間加熱を行う。次いで、再濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物５を得る。クロマトグラフィー条件:ＳiＯ2１００g、クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１→５／１→酢酸エチル。収量２.３１g(４.２mmol)、収率５８％。
化合物５’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.１０(クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８４(s,６Ｈ),０.８８(s,３Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),０.９４(s,３Ｈ),１.２２(s,３Ｈ),２.０８(s,３Ｈ),０.７〜２.２(m,２３Ｈ),３.８０(d,９.４Ｈz,１Ｈ),４.２０(d,９.４Ｈz,１Ｈ),４.５１(dd,Ｊ＝１１.２,５.４Ｈz,１Ｈ),７.５３(s,１Ｈ),８.１６(s,１Ｈ)
【００３２】
５) 化合物６’の合成
粉末５’(１３.１０g，２４mmol)のジオキサン(２１０ml)溶液に、酢酸アンモニウム(２４.９g，３１２mmol)、５０％酢酸水(３９ml)を加え、氷冷下、三塩化チタン水溶液(５５ml)を滴下する。室温で１.５時間攪拌後、氷−酢酸エチル(７００ml)−１０％炭酸ナトリウム(５００ml)混液にあける。有機層を分取し、水層は酢酸エチルで２回抽出する(３００,１００ml)。それぞれの有機層を食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を塩化メチレンで溶かし、n−ヘキサンを加え、再濃縮する。析出した固体を濾過し、粉末の目的の新規化合物６’を得る。収量１２.０１g(２３mmol)、収率９４％。
化合物６’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５２(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(s,３Ｈ),０.８３(s,３Ｈ),０.８９(s,３Ｈ),０.９２(s,６Ｈ),１.２６(s,３Ｈ),２.０４(s,３Ｈ),０.６〜２.３(m,２３Ｈ),３.７４(d,Ｊ＝９.４Ｈz,１Ｈ),４.４８(dd,Ｊ＝８.２,８.２Ｈz,１Ｈ),６.９０(br s,１Ｈ),８.１０(br s,１Ｈ)
13ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.５,１６.７,１７.５,１８.７,２１.２,２１.３,２３.５,２４.０,２５.７,２７.０,２７.８,２７.９,３１.６,３３.２,３３.８,３５.７,３６.５,３７.８,３８.２,４０.６,４３.６,４３.７,４４.７,５０.０,５３.２,５５.５,７４.６,８０.５,８９.１,１７１.０,１７９.３,１８２.７
【００３３】
６) 化合物８’の合成
粉末６’(５０mg，０.０９５mmol)をジオキサン(１５ml)−５０％酢酸水混液に溶かし、亜硝酸ナトリウム(１６０mg，２.３７５mmol)を酢酸ナトリウム(１６０mg，１.９５１mmol)を加える。室温下、３０分攪拌後、塩化メチレン(４０ml)−水(１０ml)混液にあける。有機層を分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して７’と８’の混合粗生成物である濃縮残渣(６２mg)を得る。
濃縮残渣をベンゼン(５ml)に溶かし、中性アルミナ(１g)を加える。加熱還流１.５時間後、濾過し、濾さい(アルミナ)を塩化メチレン(約３０ml)で洗浄する。このベンゼン−塩化メチレン溶液を濃縮して、目的化合物８’の粗生成物を得る。収量４０mg(０.０７６mmol)、収率８０％。
化合物７’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
化合物８’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８３(s,６Ｈ),０.８９(s,３Ｈ),０.９４(s,６Ｈ),１.２２(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),０.６〜２.４(m,２３Ｈ),３.５７(d,Ｊ＝７.８Ｈz,１Ｈ),３.９４(br d,Ｊ＝７.４Ｈz,１Ｈ),４.４５(dd,Ｊ＝１０.４,５.８Ｈz,１Ｈ),１０.０５(s,１Ｈ)
13ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.５,１７.２,１７.５,１８.６,２０.９,２１.２,２１.３,２３.５,２４.４,２６.９,２７.８,３１.６,３３.１,３３.７,３６.３,３６.９,３７.６,３７.８,３８.３,４３.４,４４.７,４６.０,４９.９,５５.５,５８.４,７５.３,８０.５,８７.１,１７１.１,１７９.１,２１０.０
【００３４】
７) 化合物９’の合成
粗生成物８’(９０mg，０.１７mmol)のピリジン(１ml)溶液に無水酢酸(０.５４g，５.３mmol)とジメチルアミノピリジン(９mg，０.０７mmol)を加え、１.５時間の加熱を行う(油浴８５℃)。その後、塩化メチレン(２５ml)−２Ｎ塩酸(９ml)混液にあけ、有機層を分取する。水層は塩化メチレンで抽出し、それぞれの有機層は食塩水で洗浄する。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物９’を得る。収量７８mg(０.１４mmol)、収率８０％。
化合物９’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５８(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(s,３Ｈ),０.８３(s,６Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),０.９３(s,３Ｈ),１.２１(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),２.１５(s,３Ｈ),０.７〜２.４(m,２３Ｈ),４.４２(dd,Ｊ＝８.０,４.０Ｈz,１Ｈ),５.２５(br s,１Ｈ),１０.２２(s,１Ｈ)
【００３５】
８) 化合物１０’（ミリセロール）の合成
−７８℃に冷却した液体アンモニア(５ml)に金属リチウム(４５mg，６.５mmol)を加え、３０分間攪拌溶解する。そこへ、原料９’(３０mg、０.０５mmol)のＴＨＦ溶液を流入し、−７８℃下、３時間攪拌する。その後、塩化アンモニウム(１７０mg)を加え、反応液が紫から無色に変化することを確認する。さらに塩化メチレン(２０ml)を流入後、室温に昇温し、アンモニアを気体として除去し、氷存在下、２Ｎ塩酸(１０ml)を加える。有機層を分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残渣はカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物１０’を得る。収量２４mg(０.０５mmol)、収率９７％。
化合物１０’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.６５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７０(s,３Ｈ),０.７５(s,３Ｈ),０.８８(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９６(s,３Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),１.０〜２.０(m,２２Ｈ),２.９１(br d,Ｊ＝１２.４Ｈz,１Ｈ),３.１５〜３.２６(m,２Ｈ),３.７８(d,Ｊ＝１１.８Ｈz,１Ｈ),５.８５(br s,１Ｈ)
【００３６】
参考例３ ２７−アミノミリセロールの製造
【化１３】
【００３７】
９) 化合物１１’の合成
実施例２の４）で調製した化合物５’(５４４mg，１mmol)のピリジン(３ml)溶液に無水酢酸(５０９mg，５mmol)とジメチルアミノピリジン(５４mg，０.４４mmol)を加える。室温下、２時間攪拌後氷−塩化メチレン(２０ml)−６mol/l塩酸(１０ml)混液にあける。有機層を分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の新規化合物１１’を得る。収量６３７mg(１.０１mmol)、収率１００％。
化合物１１’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.６５(塩化メチレン／酢酸エチル＝１０／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８０(s,３Ｈ),０.８４(s,３Ｈ),０.８５(s,３Ｈ),０.９０(s,３Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),１.２５(s,３Ｈ),２.０６(s,３Ｈ),２.１７(s,３Ｈ),２.２５(s,３Ｈ),０.７〜２.４(m,２３Ｈ),４.４８(m,１Ｈ),５.１６(br s,１Ｈ),８.０８(s,１Ｈ)
【００３８】
１０) 化合物１２’（２７−アミノミリセロール）の合成
−７８℃に冷却した液体アンモニア(６ml)に粉末１１’(１５mg，０.２４mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液とエタノール(０.５ml)を加える。−７８℃下、金属リチウム(９１mg，１３.１mmol)を加え、３時間攪拌後、塩化アンモニウム(０.３g)、塩化メチレン(１５ml)、メタノール(１５ml)を加える。昇温してアンモニアを気体として除去後、氷−塩化メチレン(２０ml)−水(１５ml)−６mol/l塩酸(１５ml)混液にあける。水層を分取し、酢酸エチル(３０ml)で抽出する。水層は再び酢酸エチルで抽出し、それぞれの酢酸エチル液は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物として目的化合物１２’を得る。収量５２mg(０.１１mmol)、収率４６％。
化合物１２’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.１５(酢酸エチル／酢酸／水＝３０／１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ)δppm; ０.７７(s,３Ｈ),０.８２(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９６(s,３Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),０.９９(s,３Ｈ),０.７〜２.１(m,２２Ｈ),２.６７(d,Ｊ＝１４.０Ｈz,１Ｈ),３.０１(br d,Ｊ＝１４.０Ｈz,１Ｈ),３.２６(m,２Ｈ),５.９２(br s,１Ｈ)
上記実施例で製造した化合物を用い、例えば、下記の参考例に示す方法により、抗エンドセリンレセプター活性を有するトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）を製造することができる。
【００３９】
参考例４ ホーナー−エモンズ試薬（化合物ＩＶ）の合成
【化１４】
【００４０】
ジメチルホスホノ酢酸（７.０７ｇ，４２.１mmol）の塩化メチレン溶液（１００ml）に、窒素雰囲気下室温で塩化チオニル（９.２１ml，１２６mmol）を加える。室温で４時間撹拌した後に濃縮して酸クロリド（７.８５ｇ）を得る。
実施例１で調製した化合物１２（６.６０ｇ，１４.０mmol）の塩化メチレン溶液（７０ml）に、窒素雰囲気下、−７８℃でピリジン（４.５３ｍＬ，５６mmol）を滴下する。このとき内温は、−７３℃まで上昇した。次いで上で合成した酸クロリド（７.８５ｇ，１４.０mmol）の塩化メチレン溶液（７０ml）を２５分かけて滴下する。このときの内温は−６８℃まで上昇した。−７５℃で４０分間撹拌した後、溶媒を減圧除去する。残渣をＴＨＦ（８４ml）に懸濁させ、０℃に冷却した後、２mol/l ＮaＯＨ（１４ml，２８mmol）を加え、０℃で１時間撹拌する。反応液を氷−１Ｎ塩酸（５０ml）−酢酸エチル（２００ml）にあけ、有機層を分取する。水層を酢酸エチル（１５０ml×２）で抽出し、それぞれの有機層を食塩水（１００ml×２）で洗浄する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより精製して目的の化合物（ＩＶ）を得る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2 １５０ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１００／１→５０／１→２０／１。収量７.４３ｇ（１１.９７mmol，８５％）。Ｍp．１１０−１１３℃、［α］D 22：＋８３.９°（ｃ１.０１／ＣＨＣl3）。
化合物（ＩＶ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.８０（ｓ，３Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３Ｈ），１.０〜２.０（m，２０Ｈ），２.３〜２.７（m，２Ｈ），２.８〜３.０（m，１Ｈ），２.９５（d，2ＪPH＝２２.０Ｈz，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.９Ｈz，１Ｈ），４.３２（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.９Ｈz，１Ｈ），５.６０（br s，１Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣl3）：２９４４，１７２８，１６９６，１２６３cm-1
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.３，１８.０，１９.５，２１.４，２２.７，２２.８，２３.５，２３.７．２６.５，３０.６，３２.２，３２.４，３２.８，３２.９，３３.６，３４.０，３４.９，３７.０，３９.０，３９.９，４０.８，４５.３，４６.３，４６.４（d，1ＪCP＝１４４Ｈz），４７.４，５３.１（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），５３.２（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），６６.８，１２７.４，１３７.０，１６５.３（d，2ＪCCP＝６.４Ｈz），１８３.２，２１７.３
【００４１】
実施例１ アルデヒド（Ｖ）の製造
【化１５】
【００４２】
染井ら（非特許文献４参照）の方法を応用してアルデヒドを合成した。
１ｇのヒドロキシニトロベンズアルデヒドを２０mlの酢酸−水（１：１）混液に溶解し、三塩化チタン水溶液２５mlを加える。室温で１０分撹拌後水−酢酸エチルにあける。水層を炭酸ナトリウム水溶液でpＨ８とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後約２０mlまで濃縮する。この溶液に氷冷下ピリジン０.４６mlを加え、そこに３−メトキシカルボニルアクリル酸クロリド４４２mgを加える。０℃で３０分撹拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、析出した固体を濾過し、アルデヒド（Ｖ）の粉末４３２mg（２９％収率）を得る。
化合物（Ｖ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ）：３.８５（ｓ，３Ｈ），６.９１（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１２（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１４（d，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.１８（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈz），８.５８（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），９.８６（ｓ，１Ｈ）
【００４３】
実施例２ トリテルペン（ＩＩＩ）の合成
【化１６】
【００４４】
１）化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の縮合
参考例４で得た化合物（ＩＶ））６２１mg（１mmol）と実施例１で得たアルデヒド（Ｖ）２９９mg（１.２mmol）をＤＭＦ６mlに溶解する。そこにＤＢＵ（ジアサビシクロウンデセン）０.３５８ml，塩化リチウム９３mgを加え室温で１.５時間撹拌を続ける。反応液を酢酸エチル抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にかけ、化合物（ＩＩＩａ）６７０mg（９０％収率）を得た。
化合物（ＩＩＩａ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），０.８４（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０７（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−２.８（m，２Ｈ），２.８−３.０（m，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），４.１６，４.４０（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１３.０Ｈz），５.６１（br s，１Ｈ），６.２７（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.９０（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈz），６.９４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.２Ｈz），７.０７（d，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.２Ｈz），７.４４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），７.７４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
【００４５】
次いで、化合物（ＩＩＩａ）５mg（６.６μmol）のメタノール３００μl溶液に１mol/l−ＮaＯＨ １００μlを加える。室温で１.５時間撹拌後酢酸エチル抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水、３０−１−１）にて精製し、化合物ＩＩＩｂを３.５mg（収率７３％）得た。
さらに、この化合物ＩＩＩｂ２１.９mg（０.０３mmol）を水１.２mlに懸濁し、０.１mol/l−ＮaＯＨ ６００μlを加える。生じた溶液を凍結乾燥し、二ナトリウム塩（化合物ＩＩＩｃ）を２１.５mg（９３％収率）得た。
【００４６】
ＩＩＩｂ
Ｒｆ：０.６５（酢酸エチル：酢酸：水；３０−１−１）
1Ｈ ＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，６Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１−２.０（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.８−３.０（m，１Ｈ），４.１１，４.４９（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１２.６Ｈz），５.５９（br s，１Ｈ），６.３６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.６Ｈz），６.８９（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，２.６Ｈz），７.１２（d，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），７.１４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２０（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.６Ｈz），７.６６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
【００４７】
ＩＩＩｃ
1Ｈ ＮＭＲ δppm （Ｄ2Ｏ） ＤＳＳ（Ｍe3ＳiＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｎa） standard，０.７３（ｓ，３Ｈ），０.８０（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９７（ｓ，３Ｈ），１.００（ｓ，６Ｈ），１.１−２.０（m，２０Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.７−３.０（m，１Ｈ），４.０５，４.４１（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈz），５.５８（br s，１Ｈ），６.３４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８７，６.９２（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），７.００（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈz），７.１９（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈz），７.５８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
上記参考例で得た化合物は、インビトロおよびインビボでエンドリンレセプターに対するエンドセリンの結合を高度に阻害し、エンドセリンの作用を特異的に抑制する。
【００４８】
参考例５ 化合物４の酸素存在下での光反応
【化１７】
光反応装置にアセトン１２０mlを加え氷冷下酵素ガスを５分通気する。次に原料１．０g（２．０mmol）を加え回転子撹拌下溶解させる。高圧水銀ランプ（４００Ｗ）にて０．５Ｈν照射する。（反応温度：５−８℃）。反応液は、減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール２mlを加えて結晶化する。dp２２１−２２２℃を示す２７−硝酸塩０．４３７ｇ（４１．２％）を得た。母液をシリカゲルクロマトで精製し、更に９６mg（９．１％）を得た。合計収率５０．３％。この化合物１ ３は新規化合物である。Ｍp．２２１−２２２℃（分解）。
元素分析（Ｃ30Ｈ45Ｏ7Ｎとして）
計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，８．５３；Ｎ、２．６３
実測値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，８．４９；Ｎ，２．５６
ＩＲνmax（Nujol）：3410, 1749, 1701, 1625, 1278 cm-1
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ（２００ＭＨｚ）：０.９２（ｓ，３Ｈ），０.９８（ｓ，３Ｈ），０.９９（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１１（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｓ，３Ｈ），１.２−２.２（m，２０Ｈ），２.５（m，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz），３.９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），４.７６ ５.０２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈz）
【００４９】
【発明の効果】
本発明方法によれば、従来のシロコヤマモモからの抽出および化学修飾による製造法に比較して、高効率、高収率で、医薬等の合成中間体として極めて有用なミリセロン誘導体を得ることができる。さらに、得られた誘導体および本発明化合物（Ｖ）を反応させることにより、エンドセリン受容体拮抗物質として非常に有用な化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
【産業上の利用分野】
本発明は式（Ｉ）：
【化２】
で示されるオレアノール酸誘導体（以下、化合物（Ｉ）という）の新規な製造方法および
【化３】
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】
化合物（Ｉ）は、ヒトまたは動物のための医薬を含む、様々な化合物の合成における中間体として有用であり、例えば、エンドセリン受容体拮抗物質である下記の式（ＩＩＩ）：
【化４】
で示されるトリテルペン誘導体の製造中間体である。このトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）は、血管収縮作用を有する内皮細胞由来のペプチドであるエンドセリンの受容体拮抗剤であり、従って、エンドセリンの過剰分泌に起因する様々な疾患の治療または予防に特に有効である（特許文献１および特許文献２参照）。そのような疾患の例として、高血圧、虚血性心疾患、脳循環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などを挙げることができる。
【０００３】
このトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）は、ミリセロンまたはミリセロール（本明細書中、それぞれ、式（Ｉ）において、ＸおよびＹが一緒になってカルボニルを表し、Ｒ1がヒドロキシである化合物、並びにＸおよびＹの１方がヒドロキシで他方が水素であり、Ｒ1がヒドロキシである化合物を意味するものとする）から、特許文献１および特許文献２記載の方法で製造することができる。例えば、ミリセロンに、ジメチルホスホノ酢酸を反応させて式（ＩＶ）：
【化５】
【化６】
で示されるアルデヒドをホーナーエモンズ反応の反応条件下で縮合させ、脱保護および／または化学修飾を行うことで製造することができる。
【０００４】
従来、ミリセロン等の式（Ｉ）で示される化合物は、シロコヤマモモ（Myrica cerifera）から抽出して得られる、ミリセロンまたはミリセロールの誘導体を化学修飾することにより製造されていた。即ち、シロコヤマモモの枝をメタノール等の極性溶媒で数日間抽出し、さらに、抽出物を水と混和しないクロロホルム等の有機溶媒を用いて抽出し、得られた抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で分離し、得られた物質をさらに化学修飾することにより、式（Ｉ）の化合物を製造していた。このように従来法は極めて繁雑な工程を要するために、目的物質の収率は極めて低かった。従って、ミリセロンおよびミリセロール等の式（Ｉ）で示される化合物を、市販品又は、容易に入手可能な原料物質よりの効率良く製造する方法の開発が強く望まれていた。
【０００５】
【特許文献１】
ＷＯ９２／１２９９１
【特許文献２】
特願平5-140416号
【非特許文献１】
新実験化学講座１５「酸化と還元ＩＩ」第１章、第１６５頁（１９７６年）
【非特許文献２】
有機化学実験のてびき［３］合成反応（Ｉ）東京化学同人（１９９０年）４０−４２頁
【非特許文献３】
Tetrahedron, Supplement No. 7, pp.57-67 (1965）
【非特許文献４】
Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．28 2515(1980)
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ある種のラクトンをＢirch反応の条件下で還元することにより、容易に目的の化合物（Ｉ）を効率良く製造することができることを見いだした。さらに、得られた（Ｉ）をジメチルホスホノ酢酸等と反応させ、次いである種のアルデヒド化合物と反応させることにより化合物（ＩＩＩ）を効率良く製造することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は化合物（Ｉ）の新規な製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化７】
で示される化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を用い、アミン溶液中で還元することを特徴とする方法を提供するものである。
【０００８】
さらに本発明は、化合物（ＩＩＩ）を製造するために、化合物（Ｉ）とジメチルホスホノ酢酸等とを反応させることにより得られた生成物との反応に用いられる、式（Ｖ）：
【化８】
で示されるアルデヒド化合物を提供するものである。
上記の化合物（Ｖ）は化合物（ＩＩＩ）の効率的な製造に有用である。
【０００９】
本発明方法に用いられる保護基について説明する。
【００１０】
ＸまたはＹにおけるヒドロキシ保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元中に脱保護されるものであってもよく、公知のヒドロキシ保護基を幅広く使用でき、アラルキル（メトキシベンジル、ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、トリチル等）、アルキルカルボニル（アセチル、ハロゲン化アセチル、ピバロイル、ホルミル、シクロヘキシルアセチル等）、アリールカルボニル（ベンゾイル、トルオイル、キシリル、インダニル等）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、ヒーブトキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル等）、アルケニルオキシカルボニル（プロペニルオキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル（フェノキシカルボニル等）、アラルキルオキシカルボニル（ニトロベンジルオキシカルボニル等）、シリル型（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、トーブトキシジフェニルシリル等）およびエーテル型（アルキルエーテル、アリールエーテル、アラルキルエーテル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル等）等が例示される。好ましくは、アセチル等のアルカノイルである。
尚、該ヒドロキシ部分は本還元反応を行うに当たって、保護されていなくても何等不都合はない。
【００１１】
ＸおよびＹにおける、保護されていてもよいオキソにおける保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば公知のカルボニル保護基を幅広く使用できるが、好ましくは、還元反応中に脱保護されず反応後に公知の方法により容易に脱保護されるものであり、ジアルキルアセタール型（ジメチルアセタール、ジエチルアセタール等）、アルキレンジオキシ型（エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等）およびアルキレンジチオ型（エチレンジチオ、プロピレンジチオ等）等が例示され、特に好ましくは、アルキレンジオキシ型である。
尚、ＸおよびＹが保護されていないオキソである場合には、本反応によりヒドロキシに還元された化合物（Ｉ）の三位ヒドロキシ体が主生成物として得られる場合があるが、該ヒドロキシ体は、例えば、特願平５−１４０４１６号に記載の方法により容易に三位オキソ体に変換することが出来る。
Ｒ2におけるヒドロキシイミノの保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元中に脱保護されるものであってもよく、前記ヒドロキシ保護基のうち、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、エーテル型が挙げられる。該ヒドロキシ部分は本還元反応を行うに当たって保護されていなくても何等不都合はない。
【００１２】
Ｒ2におけるイミノの保護基としては、還元反応に悪影響を及ぼさないものであれば還元中に脱保護されるものであってもよく、公知のイミノ保護基を幅広く使用できるが、好ましくはアルキル（エチル、ｔ−ブチル等）である。
Ｒ3におけるエステル型ヒドロキシ保護基としては、還元反応により容易に離脱してかつ反応に悪影響を及ぼさないものでなければならず、前記ヒドロキシ保護基のうちアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルが挙げられる。
尚、本還元反応後、化合物（Ｉ）に上記いずれかの保護基が残存する場合には、所望により、当業者に周知の方法により脱保護することが出来る。
本還元反応に係る化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、トリテルペン類の中でもβ−アミリン型の骨格を有する。本反応においては、Ｂirch反応条件を利用することにより、化合物（ＩＩ）の２７位側鎖並びに１２位及び１３位部分を１工程で還元でき、化合物（Ｉ）を高収率で得ることが出来る。
【００１３】
Ｂirch反応は、通常アミン溶液中、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を用いて行う還元反応であり、その反応条件は当業者に既知であって、多くの文献に記載されている（例えば、非特許文献１および２参照）。
即ち、Ｂirch還元に用いられるアルカリ金属またはアルカリ土類金属としては、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、を挙げることができ、本発明方法においては、リチウム、ナトリウム、カルシウムが好ましい。 アミン溶液としては液体アンモニアまたはメチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のモノ又はジ低級アルキルアミンを用いることができ、本発明方法においては、液体アンモニアが特に好ましい。
【００１４】
通常、２当量以上のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下、所望により、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのプロトン供与体（アニオン捕捉剤）の存在下で、好ましくは無水条件下で反応させる。本発明方法においては、プロトン供与体として、無水エタノールが特に好ましい。 反応溶媒としては、アミン溶液だけでもよいが、所望によりエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの補助溶媒を併用しても良い。反応温度は、通常、氷冷下〜−１００℃、好ましくは−５０〜−８０℃である。
反応後、減圧濃縮し、中和し、有機溶媒で抽出し、乾燥、濃縮し、シリカゲル、アルミナ等のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００１５】
式（ＩＩ）で示されるラクトンは、例えば、オレアノール酸等を出発原料に当業者既知の方法（例、非特許文献３参照）に従って製造することができる。
なお、式（ＩＩ）において、ＸおよびＹのいずれか一方が水素であって他方が保護されていてもよいヒドロキシであり、Ｒ2がオキソ、保護されていてもよいヒドロキシイミノまたは保護されていてもよいイミノ、Ｒ3が水素またはエステル型ヒドロキシ保護基である化合物は新規であり、本発明の製造方法の有用な中間体である。
本発明方法によれば、従来法と比較して用いる溶媒の量が格段に少なく、工程も簡単であるために、時間、労力の節約が可能となり、しかも化合物（Ｉ）を高収率で得ることができるので、最終目的物質の製造効率を飛躍的に向上し得る。従って、本発明の方法は、式（Ｉ）で示される任意の化合物を用いる製造工程の効率の改善に広く有用である。
【００１６】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
参考例１ ミリセロンの製造
【化９】
１) 化合物２の合成
オレアノール酸１(１０.０g、２１.９mmol)をクロロホルム(１５０ml)−アセトン(５００ml)混液に溶解し、氷冷下、Jones試薬(（ＣｒＯ3／アセトン／Ｈ2ＳＯ4）１６ml、４２.７mmol)を加え、３０分攪拌する。２−プロパノール(２.０ml)を加え、過剰の試薬を分解した後、水(５０ml)を加え減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル(２００ml×２)で抽出し、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して結晶性の粗生成物２を得た。収量９.９５g(２１.９mmol)、収率１００％。
化合物２：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４３(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(３Ｈ,s),０.９１(３Ｈ,s),０.９３(３Ｈ,s),１.０３(３Ｈ,s),１.０５(３Ｈ,s),１.０８(３Ｈ,s),１.１４(３Ｈ,s),２.８４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.０,４.０Ｈz),５.３０(１Ｈ,dd,Ｊ＝３.５,３.５Ｈz)
【００１８】
２) 化合物３の合成
粗生成物２(９.９５g、２１.９mmol)を塩化メチレン(３００ml)−メタノール(３０ml)混液に溶解し、−６０℃以下に冷却する。オゾンガスを溶液が紫色に着色するまで導入する。次いで、窒素ガスをバブリングさせ過剰のオゾンを除去後ジメチルスルフィド(２.０ml)を加え室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を２−プロパノールより結晶化させ化合物３を得た。収量９.２４g(１９.７mmol)、収率９０％。
化合物３：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４２(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９１(３Ｈ,s),０.９９(６Ｈ,s),１.０５(３Ｈ,s),１.１０(３Ｈ,s),１.１９(３Ｈ,s),１.３２(３Ｈ,s),３.９１(１Ｈ,br s)
【００１９】
３) 化合物４の合成
化合物３(３.２４g、６.９mmol)を乾燥ピリジン(５０ml)に溶解し、−４０℃に冷却する。ニトロシルクロライド(１.８１g、２７.６mmol)を窒素ガスと共に導入し、同温度にて３０分間攪拌した。氷水(１００ml)を加え、析出晶を吸引濾取し、水(４０ml×２)で洗浄した後、減圧乾燥を行ない粉末状の化合物４を得た。収量３.４０g(３.４０mmol)、収率９９％。
化合物４：
ＴＬＣ Ｒf＝０.７６(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７７(３Ｈ,s),０.９５(３Ｈ,s),１.０１(３Ｈ,s),１.０６(３Ｈ,s),１.１１(３Ｈ,s),１.１７(３Ｈ,s),１.２８(３Ｈ,s),５.６４(１Ｈ,dd,Ｊ＝３.５,２.０Ｈz)
【００２０】
４) 化合物５の合成
化合物４(２０.０g，４０.１mmol)の乾燥塩化メチレン(１.００Ｌ)溶液に窒素ガスを１０分間バブリングを行った後、氷冷する。同温度にて窒素バブリング下、高圧水銀ランプ(４５０Ｗ)を１時間２０分照射した。反応液は減圧下溶媒を留去し、残渣に１,２−ジクロロエタン(２００ml)を加え１.５時間加熱還流した。室温に放冷ののち、析出晶を吸引濾取し粗生成物(１０.６g)を得た。このものを１,２−ジクロロエタン(８０ml)に懸濁し、加熱した後室温まで放冷した。析出晶を濾取し、無定形の粉末として化合物５を得た。収量９.４１g(１８.８mmol)、収率４７％。
化合物５：
ＴＬＣ Ｒf＝０.１１(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９０(３Ｈ,s),０.９５(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０３(３Ｈ,s),１.０７(３Ｈ,s),１.２６(３Ｈ,s),３.８８(１Ｈ,br d,Ｊ＝６.０Ｈz)４.２０(１Ｈ,br d,Ｊ＝６.０Ｈz),７.６０(１Ｈ,s),８.１２(１Ｈ,s)
【００２１】
４) 化合物６の合成
化合物５(２０.０g，４０mmol)のジオキサン(３００ml)溶液に酢酸アンモニウム(４０.０g，５１９mmol)、５０％酢酸水溶液(６０ml)を加え、氷冷下、三塩化チタン水溶液(９６ml)を滴下する。室温で２時間攪拌後、氷水(５００ml)−酢酸エチル(８００ml)混液にあけ、炭酸水素ナトリウム(２７０g)にて中和した。有機層を分液し、水層は酢酸エチル(６００ml)で再抽出し、それぞれの有機層を食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから結晶化させ粉末状の化合物６を得た。収量１６.１g(３３mmol)、収率８３％。
化合物６：
ＴＬＣ Ｒf＝０.２０(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８９(３Ｈ,s),０.９２(３Ｈ,s),０.９９(３Ｈ,s),１.０２(３Ｈ,s),１.０５(３Ｈ,s),１.３０(３Ｈ,s),３.７６(１Ｈ,br d,Ｊ＝１０.３Ｈz),６.９９(１Ｈ,br d,Ｊ＝１０.０Ｈz),８.１１(１Ｈ,br d,Ｊ＝１４.８Ｈz)
【００２２】
５) 化合物８の合成
化合物６(２５.３７g，５３mmol)を１，４−ジオキサン(５００ml)に懸濁し、亜硝酸ナトリウム(３６.２g，５２５mmol)と酢酸ナトリウム(３６.２g，４４１mmol)を加え、攪拌下１５℃で５０％酢酸水溶液(１５０ml)を２０分間で滴下した。室温下、４０分攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(２６０ml)と水(３００ml)を加え、次いで炭酸ナトリウム(６７g)にて中和した。混合物を酢酸エチル(４００ml×２)で抽出し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して化合物７（副生成物）と新規化合物８との混合物(２８.２g)を得た。
この混合物をテトラヒドロフラン−メタノール混液(３:２、２８０ml)にて加温溶解し、室温下、２mol/l水酸化カリウム水溶液(２０ml)を加え４０分攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸水溶液(１０ml)で中和した後減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(２００ml，１００ml)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を２−プロパノールより結晶化させ化合物８を得た。収量２２.９g(４７mmol)、収率９０％。
化合物７：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５３(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
化合物８：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４０(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.９０(３Ｈ,s),０.９４(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０２(３Ｈ,s),１.０６(３Ｈ,s),１.２６(３Ｈ,s),３.５５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),３.９４(１Ｈ,br d,Ｊ＝８.５Ｈz),１０.０１(１Ｈ,s)
【００２３】
６) 化合物９の合成
化合物８(２５.０g，５２mmol)のトルエン(５００ml)懸濁液にエチレングリコール(２９ml，５２０mmol)とピリジウム−p−トルエンスルホン酸(６５０mg，２.６mmol)を加え、モレキュラーシーブを充填した脱水装置を付して１時間加熱還流した。反応液は冷後、トルエン(２５０ml)で希釈し、水(２５０ml)および食塩水(２００ml)で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して結晶性の粗生成物９を得た。収量２７.１３g(５１mmol)、収率９９％。
化合物９：
ＴＬＣ Ｒf＝０.３８(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７９(３Ｈ,s),０.８９(３Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０.９４(６Ｈ,s),１.２１(３Ｈ,s),３.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz),３.９４(５Ｈ,m),１０.０３(１Ｈ,s)
【００２４】
７) 化合物１０の合成
化合物９(２５.４g，４８mmol)の乾燥ピリジン(８０ml)溶液に無水酢酸(２０ml,２００mmol)と４−ジメチルアミノピリジン(２９０mg，２.４mmol)を加え、６０℃で３０分攪拌した。反応液は冷後、氷水(５００ml)を加え、析出晶を吸引濾取し、水(１００ml×３)で洗浄した後、風乾した。粗生成物をメタノール(１００ml)に懸濁し、６０℃で５分加温し室温に放冷した。析出晶を吸引濾取して粉末状の新規化合物１０を得た。収量２５.９３g(４５.５mmol)、収率９５％。
化合物１０：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４６(塩化メチレン／酢酸エチル＝１９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８０(６Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０.９２(３Ｈ,s),０.９４(３Ｈ,s),１.２１(３Ｈ,s),２.１２(３Ｈ,s),３.９５(４Ｈ,m),５.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.８,２.８Ｈz),１０.２３(１Ｈ,s)
【００２５】
８） 化合物１１の合成
−７８℃に冷却した液体アンモニア(３００ml)に金属リチウム(１.８４g，２６３mmol)を加え３０分攪拌溶解する。この中へ化合物１０(３０g、５３mmol)の無水テトラヒドロフラン(３００ml)溶液を４５分にて滴下し、同温度にて１時間攪拌した。次いで無水エタノール(１５ml)を滴下し、室温に放置してアンモニアを除去した後減圧濃縮する。残渣に水(１５０ml)および塩化メチレン(４００ml)を加え、激しく攪拌下２mol/l塩酸水溶液にてpＨ４に調整する。有機層を分液し、水層は塩化メチレン(２００ml)で再抽出する。それぞれの有機層は水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。油状残渣は酢酸エチル−n−ヘキサンより結晶化させ化合物１１を得た。
収量２３.２g(４５mmol)、収率８６％
化合物１１：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４０(塩化メチレン／酢酸エチル＝９／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７０(３Ｈ,s),０.８３(３Ｈ,s),０.９０(３Ｈ,s),０９１(３Ｈ,s),０.９２(３Ｈ,s),０.９６(３Ｈ,s),２.９２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.０,４.０Ｈz),３.１６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.７８(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.９３(４Ｈ,br s),５.８３(１Ｈ,br s)
【００２６】
９) 化合物１２（ミリセロン）の合成
化合物１１(５１５mg、１mmol)のテトラヒドロン(２.５ml)溶液に２Ｎ塩酸(０.５ml)を加え、１時間加熱還流する。この反応液に水(５ml)、塩化メチレン(１０ml)を加え攪拌静置後、有機層を分取し、水層は塩化メチレンで再抽出する。それぞれの有機層は、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣は、塩化メチレン−メタノールより結晶化させ、化合物１２を得た。収量３７４mg(０.７９mmol)、収率７９％。
化合物１２：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５７(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７９(３Ｈ,s),０.９４(３Ｈ,s),０.９８(３Ｈ,s),１.０３(６Ｈ,s),１.１１(３Ｈ,s),２.３〜２.６(２Ｈ,m),２.９６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.２,３.８Ｈz),３.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),３.８１(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.８Ｈz),５.８９(１Ｈ,br s)
【００２７】
参考例２ ミリセロールの製造
【化１１】
１) 化合物２’の合成
原料のオレアノール酸１(３２.４２g，７１mmol)をピリジン(２６０ml)に溶かし、室温下、無水酢酸(３６.２g，３５５mmol)を滴下する。次いで、４−ジメチルアミノピリジン(８６７mg，７mmol)を加え、室温下、１時間攪拌する。その後、氷冷下、メタノール(２０ml)を流入し、室温で３０分攪拌する。水(４００ml)を加えてスラリーとし、濾過を行う。得た粗晶を、塩化メチレン(３００ml)に再溶解し、１mol/l塩酸(１１０ml)に加える。有機層を分取し、水層は、塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物２’を得る。収量３５.９３g(７２mmol)、収率１００％
化合物２’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.６４(クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７４(s,３Ｈ),０.８５(s,３Ｈ),０.８６(s,３Ｈ),０.９０(s,３Ｈ),０.９３(s,３Ｈ),０.９４(s,３Ｈ),１.１３(s,３Ｈ),１.０〜２.０(m,２２Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),２.８２(dd,Ｊ＝１４.０,４.０Ｈz,１Ｈ),４.５０(dd,Ｊ＝７.８,７.８Ｈz,１Ｈ),５.２７(br s,１Ｈ)
【００２９】
２) 化合物３’の合成
粗生成物２’(３５.９３g，７２mmol)を塩化メチレン(３６０ml)−メタノール(５０ml)混液に溶かし、−６０℃以下に冷却する。冷却下、オゾンガスを溶液が紫色に変わるまで導入する。次いで、窒素ガスをバブリングさせ、過剰のオゾンを除去(退色)後、濃縮する。容量約２００mlまで濃縮したら、イソプロパノール(３００ml)を加え再濃縮する。約２００ml容量まで濃縮されたスラリーを濾過し、濾さい結晶はイソプロパノール(１００ml)で洗浄後、減圧乾燥を行い、粉末の目的化合物を得る。収量３１.５２g(６１.２mmol)、収率８５％。
化合物３’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５０(クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８６(s,３Ｈ),０.８７(s,３Ｈ),０.９１(s,６Ｈ),０.９９(s,３Ｈ),１.１５(s,３Ｈ),１.３１(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),１.０〜２.３(m,２３Ｈ),３.８８(br s,１Ｈ),４.４９(m,１Ｈ)
13ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.４,１６.５,１７.６,１８.６,２１.２,２１.３,２３.６,２３.９,２７.５,２７.９,２８.０,２８.７,３１.６,３３.３,３３.９,３４.２,３６.４,３７.８,３８.４,３９.３,４２.０,４２.３,４４.５,４４.７,５１.１,５５.３,７６.０,８０.９,９０.８,１７１.２,１８０.２
【００３０】
３) 化合物４’の合成
粉末３’(３０.９８g，６０.２mmol)のピリジン(３１０ml)溶液を−３０〜−４０℃に冷却し、ニトロシルクロライド(２３.７g，０.３６mol)を導入する。１時間攪拌後、氷水(３１０ml)を加える。生じたスラリーを濾過し、濾さいは水(５００ml)で洗浄後、塩化メチレン(２００ml)で再溶解する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後n−ヘキサン(５００ml)を加え、容量約１００mlまで濃縮する。生じたスラリーを濾過し、濾さいはn−ヘキサン(１５０ml)で洗浄後、減圧乾燥を行い、粉末の目的化合物を得る。収量３２.０９g(５９.０mmol)、収率９８％。化合物４’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.７４(クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７４(s,３Ｈ),０.８５(s,３Ｈ),０.８６(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９３(s,３Ｈ),１.１４(s,３Ｈ),１.２１(s,３Ｈ),２.０４(s,３Ｈ),０.８〜２.４(m,２３Ｈ),４.４７(dd,Ｊ＝８.０,８.０Ｈz,１Ｈ),５.５９((dd,Ｊ＝３.０,２.２Ｈz,１Ｈ)
【００３１】
４) 化合物５’の合成
粉末４’(４.０g，７.４mmol)のトルエン(２００ml)溶液に窒素ガスを流通し１０分間バブリングを行った後、氷冷する。窒素バブリング,氷冷下,高圧水銀ランプ(４５０Ｗ)を４５分間照射する。原料４が消失した緑色透明反応液を、約５０ml容量まで濃縮し、その後、８０℃のオイルバスで３０分間加熱を行う。次いで、再濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物５を得る。クロマトグラフィー条件:ＳiＯ2１００g、クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１→５／１→酢酸エチル。収量２.３１g(４.２mmol)、収率５８％。
化合物５’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.１０(クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８４(s,６Ｈ),０.８８(s,３Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),０.９４(s,３Ｈ),１.２２(s,３Ｈ),２.０８(s,３Ｈ),０.７〜２.２(m,２３Ｈ),３.８０(d,９.４Ｈz,１Ｈ),４.２０(d,９.４Ｈz,１Ｈ),４.５１(dd,Ｊ＝１１.２,５.４Ｈz,１Ｈ),７.５３(s,１Ｈ),８.１６(s,１Ｈ)
【００３２】
５) 化合物６’の合成
粉末５’(１３.１０g，２４mmol)のジオキサン(２１０ml)溶液に、酢酸アンモニウム(２４.９g，３１２mmol)、５０％酢酸水(３９ml)を加え、氷冷下、三塩化チタン水溶液(５５ml)を滴下する。室温で１.５時間攪拌後、氷−酢酸エチル(７００ml)−１０％炭酸ナトリウム(５００ml)混液にあける。有機層を分取し、水層は酢酸エチルで２回抽出する(３００,１００ml)。それぞれの有機層を食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を塩化メチレンで溶かし、n−ヘキサンを加え、再濃縮する。析出した固体を濾過し、粉末の目的の新規化合物６’を得る。収量１２.０１g(２３mmol)、収率９４％。
化合物６’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５２(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(s,３Ｈ),０.８３(s,３Ｈ),０.８９(s,３Ｈ),０.９２(s,６Ｈ),１.２６(s,３Ｈ),２.０４(s,３Ｈ),０.６〜２.３(m,２３Ｈ),３.７４(d,Ｊ＝９.４Ｈz,１Ｈ),４.４８(dd,Ｊ＝８.２,８.２Ｈz,１Ｈ),６.９０(br s,１Ｈ),８.１０(br s,１Ｈ)
13ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.５,１６.７,１７.５,１８.７,２１.２,２１.３,２３.５,２４.０,２５.７,２７.０,２７.８,２７.９,３１.６,３３.２,３３.８,３５.７,３６.５,３７.８,３８.２,４０.６,４３.６,４３.７,４４.７,５０.０,５３.２,５５.５,７４.６,８０.５,８９.１,１７１.０,１７９.３,１８２.７
【００３３】
６) 化合物８’の合成
粉末６’(５０mg，０.０９５mmol)をジオキサン(１５ml)−５０％酢酸水混液に溶かし、亜硝酸ナトリウム(１６０mg，２.３７５mmol)を酢酸ナトリウム(１６０mg，１.９５１mmol)を加える。室温下、３０分攪拌後、塩化メチレン(４０ml)−水(１０ml)混液にあける。有機層を分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して７’と８’の混合粗生成物である濃縮残渣(６２mg)を得る。
濃縮残渣をベンゼン(５ml)に溶かし、中性アルミナ(１g)を加える。加熱還流１.５時間後、濾過し、濾さい(アルミナ)を塩化メチレン(約３０ml)で洗浄する。このベンゼン−塩化メチレン溶液を濃縮して、目的化合物８’の粗生成物を得る。収量４０mg(０.０７６mmol)、収率８０％。
化合物７’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
化合物８’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.４５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８３(s,６Ｈ),０.８９(s,３Ｈ),０.９４(s,６Ｈ),１.２２(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),０.６〜２.４(m,２３Ｈ),３.５７(d,Ｊ＝７.８Ｈz,１Ｈ),３.９４(br d,Ｊ＝７.４Ｈz,１Ｈ),４.４５(dd,Ｊ＝１０.４,５.８Ｈz,１Ｈ),１０.０５(s,１Ｈ)
13ＣＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; １６.５,１７.２,１７.５,１８.６,２０.９,２１.２,２１.３,２３.５,２４.４,２６.９,２７.８,３１.６,３３.１,３３.７,３６.３,３６.９,３７.６,３７.８,３８.３,４３.４,４４.７,４６.０,４９.９,５５.５,５８.４,７５.３,８０.５,８７.１,１７１.１,１７９.１,２１０.０
【００３４】
７) 化合物９’の合成
粗生成物８’(９０mg，０.１７mmol)のピリジン(１ml)溶液に無水酢酸(０.５４g，５.３mmol)とジメチルアミノピリジン(９mg，０.０７mmol)を加え、１.５時間の加熱を行う(油浴８５℃)。その後、塩化メチレン(２５ml)−２Ｎ塩酸(９ml)混液にあけ、有機層を分取する。水層は塩化メチレンで抽出し、それぞれの有機層は食塩水で洗浄する。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物９’を得る。収量７８mg(０.１４mmol)、収率８０％。
化合物９’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.５８(n−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８１(s,３Ｈ),０.８３(s,６Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),０.９３(s,３Ｈ),１.２１(s,３Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),２.１５(s,３Ｈ),０.７〜２.４(m,２３Ｈ),４.４２(dd,Ｊ＝８.０,４.０Ｈz,１Ｈ),５.２５(br s,１Ｈ),１０.２２(s,１Ｈ)
【００３５】
８) 化合物１０’（ミリセロール）の合成
−７８℃に冷却した液体アンモニア(５ml)に金属リチウム(４５mg，６.５mmol)を加え、３０分間攪拌溶解する。そこへ、原料９’(３０mg、０.０５mmol)のＴＨＦ溶液を流入し、−７８℃下、３時間攪拌する。その後、塩化アンモニウム(１７０mg)を加え、反応液が紫から無色に変化することを確認する。さらに塩化メチレン(２０ml)を流入後、室温に昇温し、アンモニアを気体として除去し、氷存在下、２Ｎ塩酸(１０ml)を加える。有機層を分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残渣はカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物１０’を得る。収量２４mg(０.０５mmol)、収率９７％。
化合物１０’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.６５(n−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.７０(s,３Ｈ),０.７５(s,３Ｈ),０.８８(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９６(s,３Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),１.０〜２.０(m,２２Ｈ),２.９１(br d,Ｊ＝１２.４Ｈz,１Ｈ),３.１５〜３.２６(m,２Ｈ),３.７８(d,Ｊ＝１１.８Ｈz,１Ｈ),５.８５(br s,１Ｈ)
【００３６】
参考例３ ２７−アミノミリセロールの製造
【化１３】
９) 化合物１１’の合成
実施例２の４）で調製した化合物５’(５４４mg，１mmol)のピリジン(３ml)溶液に無水酢酸(５０９mg，５mmol)とジメチルアミノピリジン(５４mg，０.４４mmol)を加える。室温下、２時間攪拌後氷−塩化メチレン(２０ml)−６mol/l塩酸(１０ml)混液にあける。有機層を分取し、水層は塩化メチレンで抽出する。それぞれの有機層は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の新規化合物１１’を得る。収量６３７mg(１.０１mmol)、収率１００％。
化合物１１’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.６５(塩化メチレン／酢酸エチル＝１０／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δppm; ０.８０(s,３Ｈ),０.８４(s,３Ｈ),０.８５(s,３Ｈ),０.９０(s,３Ｈ),０.９２(s,３Ｈ),１.２５(s,３Ｈ),２.０６(s,３Ｈ),２.１７(s,３Ｈ),２.２５(s,３Ｈ),０.７〜２.４(m,２３Ｈ),４.４８(m,１Ｈ),５.１６(br s,１Ｈ),８.０８(s,１Ｈ)
【００３８】
１０) 化合物１２’（２７−アミノミリセロール）の合成
−７８℃に冷却した液体アンモニア(６ml)に粉末１１’(１５mg，０.２４mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液とエタノール(０.５ml)を加える。−７８℃下、金属リチウム(９１mg，１３.１mmol)を加え、３時間攪拌後、塩化アンモニウム(０.３g)、塩化メチレン(１５ml)、メタノール(１５ml)を加える。昇温してアンモニアを気体として除去後、氷−塩化メチレン(２０ml)−水(１５ml)−６mol/l塩酸(１５ml)混液にあける。水層を分取し、酢酸エチル(３０ml)で抽出する。水層は再び酢酸エチルで抽出し、それぞれの酢酸エチル液は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物として目的化合物１２’を得る。収量５２mg(０.１１mmol)、収率４６％。
化合物１２’：
ＴＬＣ Ｒf＝０.１５(酢酸エチル／酢酸／水＝３０／１／１)
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ)δppm; ０.７７(s,３Ｈ),０.８２(s,３Ｈ),０.９１(s,３Ｈ),０.９６(s,３Ｈ),０.９８(s,３Ｈ),０.９９(s,３Ｈ),０.７〜２.１(m,２２Ｈ),２.６７(d,Ｊ＝１４.０Ｈz,１Ｈ),３.０１(br d,Ｊ＝１４.０Ｈz,１Ｈ),３.２６(m,２Ｈ),５.９２(br s,１Ｈ)
上記実施例で製造した化合物を用い、例えば、下記の参考例に示す方法により、抗エンドセリンレセプター活性を有するトリテルペン誘導体（ＩＩＩ）を製造することができる。
【００３９】
参考例４ ホーナー−エモンズ試薬（化合物ＩＶ）の合成
【化１４】
ジメチルホスホノ酢酸（７.０７ｇ，４２.１mmol）の塩化メチレン溶液（１００ml）に、窒素雰囲気下室温で塩化チオニル（９.２１ml，１２６mmol）を加える。室温で４時間撹拌した後に濃縮して酸クロリド（７.８５ｇ）を得る。
実施例１で調製した化合物１２（６.６０ｇ，１４.０mmol）の塩化メチレン溶液（７０ml）に、窒素雰囲気下、−７８℃でピリジン（４.５３ｍＬ，５６mmol）を滴下する。このとき内温は、−７３℃まで上昇した。次いで上で合成した酸クロリド（７.８５ｇ，１４.０mmol）の塩化メチレン溶液（７０ml）を２５分かけて滴下する。このときの内温は−６８℃まで上昇した。−７５℃で４０分間撹拌した後、溶媒を減圧除去する。残渣をＴＨＦ（８４ml）に懸濁させ、０℃に冷却した後、２mol/l ＮaＯＨ（１４ml，２８mmol）を加え、０℃で１時間撹拌する。反応液を氷−１Ｎ塩酸（５０ml）−酢酸エチル（２００ml）にあけ、有機層を分取する。水層を酢酸エチル（１５０ml×２）で抽出し、それぞれの有機層を食塩水（１００ml×２）で洗浄する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマトグラフィーにより精製して目的の化合物（ＩＶ）を得る。クロマトグラフィー条件：ＳiＯ2 １５０ｇ，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１００／１→５０／１→２０／１。収量７.４３ｇ（１１.９７mmol，８５％）。Ｍp．１１０−１１３℃、［α］D 22：＋８３.９°（ｃ１.０１／ＣＨＣl3）。
化合物（ＩＶ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：０.８０（ｓ，３Ｈ），０.８９（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０２（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０８（ｓ，３Ｈ），１.０〜２.０（m，２０Ｈ），２.３〜２.７（m，２Ｈ），２.８〜３.０（m，１Ｈ），２.９５（d，2ＪPH＝２２.０Ｈz，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），４.１３（ＡＢq，Ａpart，Ｊ＝１２.９Ｈz，１Ｈ），４.３２（ＡＢq，Ｂpart，Ｊ＝１２.９Ｈz，１Ｈ），５.６０（br s，１Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣl3）：２９４４，１７２８，１６９６，１２６３cm-1
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：１５.３，１８.０，１９.５，２１.４，２２.７，２２.８，２３.５，２３.７．２６.５，３０.６，３２.２，３２.４，３２.８，３２.９，３３.６，３４.０，３４.９，３７.０，３９.０，３９.９，４０.８，４５.３，４６.３，４６.４（d，1ＪCP＝１４４Ｈz），４７.４，５３.１（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），５３.２（d，2ＪCOP＝６.４Ｈz），６６.８，１２７.４，１３７.０，１６５.３（d，2ＪCCP＝６.４Ｈz），１８３.２，２１７.３
【００４１】
実施例１ アルデヒド（Ｖ）の製造
【化１５】
染井ら（非特許文献４参照）の方法を応用してアルデヒドを合成した。
１ｇのヒドロキシニトロベンズアルデヒドを２０mlの酢酸−水（１：１）混液に溶解し、三塩化チタン水溶液２５mlを加える。室温で１０分撹拌後水−酢酸エチルにあける。水層を炭酸ナトリウム水溶液でpＨ８とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後約２０mlまで濃縮する。この溶液に氷冷下ピリジン０.４６mlを加え、そこに３−メトキシカルボニルアクリル酸クロリド４４２mgを加える。０℃で３０分撹拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、析出した固体を濾過し、アルデヒド（Ｖ）の粉末４３２mg（２９％収率）を得る。
化合物（Ｖ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3＋ＣＤ3ＯＤ）：３.８５（ｓ，３Ｈ），６.９１（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１２（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.４Ｈz），７.１４（d，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.１８（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈz），８.５８（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），９.８６（ｓ，１Ｈ）
【００４３】
実施例２ トリテルペン（ＩＩＩ）の合成
【化１６】
１）化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の縮合
参考例４で得た化合物（ＩＶ））６２１mg（１mmol）と実施例１で得たアルデヒド（Ｖ）２９９mg（１.２mmol）をＤＭＦ６mlに溶解する。そこにＤＢＵ（ジアサビシクロウンデセン）０.３５８ml，塩化リチウム９３mgを加え室温で１.５時間撹拌を続ける。反応液を酢酸エチル抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にかけ、化合物（ＩＩＩａ）６７０mg（９０％収率）を得た。
化合物（ＩＩＩａ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：０.８３（ｓ，３Ｈ），０.８４（ｓ，３Ｈ），０.９３（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，３Ｈ），１.０４（ｓ，３Ｈ），１.０７（ｓ，３Ｈ），１.０−２.１（m，２０Ｈ），２.２−２.８（m，２Ｈ），２.８−３.０（m，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），４.１６，４.４０（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１３.０Ｈz），５.６１（br s，１Ｈ），６.２７（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.９０（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈz），６.９４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.２Ｈz），７.０７（d，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.２Ｈz），７.４４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈz），７.７４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
【００４５】
次いで、化合物（ＩＩＩａ）５mg（６.６μmol）のメタノール３００μl溶液に１mol/l−ＮaＯＨ １００μlを加える。室温で１.５時間撹拌後酢酸エチル抽出する。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水、３０−１−１）にて精製し、化合物ＩＩＩｂを３.５mg（収率７３％）得た。
さらに、この化合物ＩＩＩｂ２１.９mg（０.０３mmol）を水１.２mlに懸濁し、０.１mol/l−ＮaＯＨ ６００μlを加える。生じた溶液を凍結乾燥し、二ナトリウム塩（化合物ＩＩＩｃ）を２１.５mg（９３％収率）得た。
【００４６】
ＩＩＩｂ
Ｒｆ：０.６５（酢酸エチル：酢酸：水；３０−１−１）
1Ｈ ＮＭＲ δppm （ＣＤ3ＯＤ）：０.８５（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，６Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１−２.０（m，２０Ｈ），２.３−２.６（m，２Ｈ），２.８−３.０（m，１Ｈ），４.１１，４.４９（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１２.６Ｈz），５.５９（br s，１Ｈ），６.３６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８４（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.６Ｈz），６.８９（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，２.６Ｈz），７.１２（d，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），７.１４（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２０（d，１Ｈ，Ｊ＝１５.６Ｈz），７.６６（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
【００４７】
ＩＩＩｃ
1Ｈ ＮＭＲ δppm （Ｄ2Ｏ） ＤＳＳ（Ｍe3ＳiＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｎa） standard，０.７３（ｓ，３Ｈ），０.８０（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，３Ｈ），０.９７（ｓ，３Ｈ），１.００（ｓ，６Ｈ），１.１−２.０（m，２０Ｈ），２.２−２.６（m，２Ｈ），２.７−３.０（m，１Ｈ），４.０５，４.４１（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈz），５.５８（br s，１Ｈ），６.３４（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），６.８７，６.９２（ＡＢq，２Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz），７.００（dd，１Ｈ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈz），７.１９（d，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈz），７.２１（d，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈz），７.５８（d，１Ｈ，Ｊ＝１６.０Ｈz）
上記参考例で得た化合物は、インビトロおよびインビボでエンドリンレセプターに対するエンドセリンの結合を高度に阻害し、エンドセリンの作用を特異的に抑制する。
【００４８】
参考例５ 化合物４の酸素存在下での光反応
【化１７】
元素分析（Ｃ30Ｈ45Ｏ7Ｎとして）
計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，８．５３；Ｎ、２．６３
実測値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，８．４９；Ｎ，２．５６
ＩＲνmax（Nujol）：3410, 1749, 1701, 1625, 1278 cm-1
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ（２００ＭＨｚ）：０.９２（ｓ，３Ｈ），０.９８（ｓ，３Ｈ），０.９９（ｓ，３Ｈ），１.０５（ｓ，３Ｈ），１.１１（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｓ，３Ｈ），１.２−２.２（m，２０Ｈ），２.５（m，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈz），３.９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈz），４.７６ ５.０２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈz）
【００４９】
【発明の効果】
本発明方法によれば、従来のシロコヤマモモからの抽出および化学修飾による製造法に比較して、高効率、高収率で、医薬等の合成中間体として極めて有用なミリセロン誘導体を得ることができる。さらに、得られた誘導体および本発明化合物（Ｖ）を反応させることにより、エンドセリン受容体拮抗物質として非常に有用な化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
Claims (1)
- 式（Ｖ）：
で示される化合物。
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