JP4157175B2 - 2′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍作用を有するドラスタチン10及びその誘導体を合成するための原料の1つである2′−ピロリジンプロパン酸誘導体の新規な製造方法及びその製造方法において有用な中間体化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
ドラスタチン10は、1987年にペチット等によりインド洋産のタツナミガイから抽出された下記構造式をもつペンタペプチドであり、非常に強い抗腫瘍作用を有する化合物として知られている(特開平2−167278号公報参照)。
【0003】
【化6】
【0004】
また、本発明者等は、先に、いくつかの新規なドラスタチン10誘導体を創製し提案した(国際公開WO93/03054号パンフレット、国際公開WO95/09864号パンフレット、国際公開WO96/33212号パンフレット等参照)。
【0005】
これらのドラスタチン10及びその誘導体の合成における重要な合成原料の1つは、下記式
【0006】
【化7】
【0007】
式中、R1はアミノ保護基を表わし、R3は水素原子、低級アルキル基又
はアラルキル基を表わし、R4は水素原子又はメチル基を表わす、
で示される2′−ピロリジンプロパン酸誘導体であり、その合成法としては従来からいくつかの方法が提案されているが、従来提案された合成法は、例えば、立体選択的反応でないため上記式(V)で示される立体配置をもつ化合物の収率が非常に低い(J. Org. Chem., 59, 6287-6295, 1994)とか、工業的に適さない反応試薬を用いて反応を行う必要がある(Tetrahedron Lett., 32(21), 2395-2398, 1991;Tetrahedron, 49(9), 1913-1924, 1993)等の問題がある。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前記式(V)においてR3及びR4が共に水素原子を表わす場合の式(V)の化合物、すなわち、下記式
【0009】
【化8】
【0010】
式中、R1は前記の意味を有する、
で示される2′−ピロリジンプロパン酸誘導体の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【0011】
本発明の別の目的は、上記式(I)の2′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造において有用な新規中間体を提供することにある。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記式(I)の2′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法について種々研究を重ねた結果、今回、N−保護−2−プロリナールを出発原料としてわずか2工程で、しかも工業的に有利な反応試薬及び反応条件を用いて、且つ優れた収率及び立体選択性をもって式(I)の2′−ピロリジンプロパン酸誘導体を製造することができる方法を見い出した。
【0013】
【発明の実施の形態】
しかして、本発明によれば、式
【0014】
【化9】
【0015】
式中、R2は低級アルキル基を表わし、R1は前記の意味を有する、
で示される化合物を過ヨウ素酸で処理することを特徴とする
【0016】
【化10】
【0017】
式中、R1は前記の意味を有する、
で示される2′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法が提供される。
【0018】
また、本発明によれば、式
【0019】
【化11】
【0020】
式中、R1は前記の意味を有する、
で示される化合物を式
【0021】
【化12】
【0022】
式中、R2は前記の意味を有する、
で示される化合物と反応させることを特徴とする前記式(II)の化合物の製造方法が提供される。
【0023】
更に、本発明によれば、本発明の方法において有利な中間体となる前記式(II)の化合物が提供される。
【0024】
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が6個以下、好ましくは4個以下であることを意味する。
【0025】
しかして、「低級アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状であることができ、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、sec−ペンチル、1−エチルプロピル基等が挙げられる。
【0026】
一方、記号R1によって表わされる「アミノ保護基」には、酸もしくは塩基による処理又は水素化分解により容易に離脱しうる通常のアミノ基の保護基が包含され、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。また、「アラルキル基」は、アリール部分が置換されていてもよいフエニル、ナフチル等であるアリール低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル基等が挙げられる。
【0027】
本発明において、特に好ましい前記式(II)の化合物は、R1がtert−ブトキシカルボニル基を表わし、且つR2がメチル基を表わす場合の前記式(II)の化合物である。
【0028】
本発明に従えば、前記式(I)の化合物は、前記式(II)の化合物を過ヨウ素酸で処理することにより製造することができる。
【0029】
過ヨウ素酸による処理は、通常、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類等の中で行うことができる。反応温度は、一般に、−20℃乃至50℃程度、好ましくは氷冷下乃至室温程度の温度が適している。
【0030】
上記反応において、式(II)の化合物に対する過ヨウ素酸の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、式(II)の化合物1モル当たり少なくとも1モル、好ましくは1.1〜5モル程度、より好ましくは1.5〜2モル程度の割合で使用するのが有利である。かくして、前記式(I)の2′−ピロリジンプロパン酸誘導体が高収率で生成する。
【0031】
得られる前記式(I)の2′−ピロリジンプロパン酸誘導体は、例えば、抽出、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から分離、精製することができる。
【0032】
なお、上記反応において出発原料として使用される前記式(II)の化合物は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、本発明の方法を行う際の重要な中間体となる。
【0033】
本発明の方法の出発原料である前記式(II)の化合物は、例えば、前記式(III)の化合物と前記式(IV)の化合物とを反応させることにより製造することができる。
【0034】
該反応は、通常、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル類の中で、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド等の存在下に行うことができる。反応温度は、一般に、約−100℃乃至約0℃、好ましくは約−75℃乃至約−65℃の温度が適している。
【0035】
上記反応において、式(IV)の化合物は、一般に、式(III)の化合物1モル当たり少なくとも1モル、好ましくは1.05〜1.5モル程度の割合で使用するのが有利であり、また、上記塩基は、一般に、式(IV)の化合物1モル当たり少なくとも1モル、好ましくは1.05〜1.5モル程度の割合で使用するのが好適である。かくして、前記式(II)の化合物が好収率で得られる。
【0036】
以上に述べた本発明の方法により製造される前記式(I)の2′−ピロリジンプロパン酸誘導体は、既知の方法に従い、カルボキシル基をベンジル基等で保護した後ヒドロキシル基をメチル化し、しかる後カルボキシル保護基を離脱させることにより、強力な抗腫瘍作用を有するドラスタチン10及びその誘導体の合成における重要な合成原料の1つである[2R,3R,2′S]−N−保護−3−メトキシ−2−メチル−2′−ピロリジンプロパン酸(前記式(V)においてR3が水素原子を表わし、且つR4がメチル基を表わす場合の化合物)に換えることができる。なお、この反応の詳細については後記参考例を参照されたい。
【0037】
【実施例】
以下、実施例及び参考例により本発明をさらに具体的に説明する。
【0038】
なお、実施例及び参考例において用いる化合物番号に対応する化合物の構造については、以下のフローシート1を参照されたい。ここでBocはtert−ブトキシカルボニル基、Meはメチル基、Bzlはベンジル基を表す。
【0039】
【化13】
【0040】
実施例1
(1)窒素気流下にジイソプロピルアミンを無水テトラヒドロフラン(300ml)に溶かした後、内温−10℃で1.6Mのn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(261ml, 418mmol, 1.1当量)を30分で滴下し、さらに10分間攪拌する。次に−70℃に冷却して化合物2(78.7g, 418mmol, 1.1当量)を20分間で滴下し、さらに1時間攪拌する。これに化合物1(75.7g, 380mmol, 1.0当量)の無水テトラヒドロフラン溶液(50ml)を20分間で滴下し、さらに−70℃で45分間攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(500ml)を加えた後、室温にもどしてエーテル(500mlx2)で抽出する。合わせた有機層を水(500ml)、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(500mlx3)、飽和食塩水(500ml)で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムと共に1時間攪拌しながら乾燥後、吸引濾過して減圧下溶媒を留去後、残渣を真空ポンプで乾燥すると、結晶が析出する。この結晶を濾取し、ヘキサンで洗い一番晶を得る。さらに母液の溶媒を減圧下留去後、残渣を真空ポンプで乾燥して析出した二番晶を得る。一番晶と二番晶を合わせて白色結晶の化合物3(75.2g, 51%)を得た。
【0041】
融点: 78-83℃
[α]D 20: -42.7゜(c 1.00, MeOH)
EI-MS m/z: 314
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.18 (9H, s), 1.18-1.26 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.34 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.75-2.00 (4H, m), 3.22-3.54 (4H, m), 3.81-3.84 (2H, m)
(2)過ヨウ素酸(49.8g, 218mmol, 1.3当量)をテトラヒドロフラン(500ml)に溶かした後、外温0〜5℃で化合物3(63.2g, 163mmol, 1.0当量)を加え15分攪拌し、さらに室温で1.5時間攪拌する。反応混合物を0〜5℃の亜硫酸水素ナトリウム(207g, 1.989mol, 12当量)水溶液(350ml)中に吸引濾過し、エーテルで洗い込んだ後20分間攪拌する。これをエーテル(300mlx2)で抽出した後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mlx4)で逆抽出する。合わせた水層に氷を加え、飽和硫酸水素カリウム水溶液でpH2とした後、エーテル(300mlx4)で抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水(400ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで1時間乾燥する。吸引濾過して減圧下溶媒を留去後、残渣を真空ポンプで乾燥して、白色アモルファスの化合物4(40.3g, 91%)を得た。
【0042】
[α]D 25: -55.3゜(c 1.01, MeOH)
参考例1
(1)上記実施例1で得られた化合物4(39.6g, 145mmol)を95% 水性アセトン溶液(450ml)に溶かし、これに炭酸カリウム(20.0g, 145mmol, 1.0当量)そしてベンジルブロミド(22.4ml, 189mmol, 1.3当量)の95%水性アセトン溶液(150ml)を順次加え、室温で20時間攪拌する。反応混合物のアセトンを減圧留去後、酢酸エチル(800ml)を加え抽出し、水(300ml)、飽和食塩水(300ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで2時間乾燥する。吸引濾過して減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムで2回精製して、無色油状物の化合物5(48.6g, 92%)を得た。
【0043】
[α]D 29: -26.7゜(c 1.01, MeOH)
EI-MS m/z: 345
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.26-1.34 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.6 (1H, s), 1.71-1.93 (4H, m),2.55-2.69 (1H, m),3.24-3.44 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s)
(2)化合物5(42.3g, 118mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(300ml)に溶かし、窒素ガス置換後、氷冷下でヨウ化メチル(36.8ml, 590mmol, 5.0当量)そして水素化ナトリウム(油性, 9.4g, 236mmol, 2.0当量)を加え、氷冷下で45分間攪拌する。反応混合物に氷を加えた後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えpH3とする。ヨウ化メチル及びジメチルホルムアミドを各々減圧留去後、酢酸エチル(1.6l)を加え5%硫酸水素カリウム水溶液(800ml)、5%チオ硫酸ナトリウム−飽和食塩水(800ml)、飽和食塩水(800ml)で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで2時間乾燥する。吸引濾過して減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムで精製して、無色油状物の化合物6(39.6g, 89%)を得た。
【0044】
[α]D 26: -23.8゜(c 1.01, MeOH)
EI-MS m/z: 345
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.22-1.29 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 1.80-1.89 (4H, m), 2.47-2.64 (1H, m),3.19-3.58 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.61-3.88 (2H, m), 5.11-5.14 (2H, dd), 7.34 (5H, s)
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