JPH10251227A

JPH10251227A - ２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH10251227A
Application number: JP9067524A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Gondo; 昌昭権藤; Koichi Miyazaki; 宏一宮崎; Akihiro Sugimura; 明広杉村; Takeshi Ito; 毅伊藤; Yuji Koura; 優二小浦
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-03-06
Filing date: 1997-03-06
Publication date: 1998-09-22
Anticipated expiration: 2017-03-06
Also published as: JP4157175B2

Abstract

(57)【要約】【課題】抗腫瘍作用を有するドラスタチン１０及びそ
の誘導体を合成するための有用な中間体を工業的に有利
に製造できる方法を提供すること。【解決手段】本発明は、式【化１】式中、Ｒ¹はアミノ保護基を表わし、Ｒ²は低級アルキル
基を表わす、で示される化合物を過ヨウ素酸で処理する
ことにより式【化２】の２′−ピロリジンプロパン酸誘導体を製造する方法及
び上記式（ＩＩ）の化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍作用を有す
るドラスタチン１０及びその誘導体を合成するための原
料の１つである２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の新
規な製造方法及びその製造方法において有用な中間体化
合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ドラスタチン１０は、１９８７年にペチ
ット等によりインド洋産のタツナミガイから抽出された
下記構造式をもつペンタペプチドであり、非常に強い抗
腫瘍作用を有する化合物として知られている（特開平２
−１６７２７８号公報参照）。

【０００３】

【化６】

【０００４】また、本発明者等は、先に、いくつかの新
規なドラスタチン１０誘導体を創製し提案した（国際公
開ＷＯ９３／０３０５４号パンフレット、国際公開ＷＯ
９５／０９８６４号パンフレット、国際公開ＷＯ９６／
３３２１２号パンフレット等参照）。

【０００５】これらのドラスタチン１０及びその誘導体
の合成における重要な合成原料の１つは、下記式

【０００６】

【化７】

【０００７】式中、Ｒ¹はアミノ保護基を表わし、Ｒ³は
水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を表わし、
Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を表わす、で示される２′
−ピロリジンプロパン酸誘導体であり、その合成法とし
ては従来からいくつかの方法が提案されているが、従来
提案された合成法は、例えば、立体選択的反応でないた
め上記式（Ｖ）で示される立体配置をもつ化合物の収率
が非常に低い（J. Org. Chem., 59, 6287-6295, 1994）
とか、工業的に適さない反応試薬を用いて反応を行う必
要がある（Tetrahedron Lett., 32(21), 2395-2398, 19
91；Tetrahedron, 49(9), 1913-1924, 1993）等の問題
がある。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
式（Ｖ）においてＲ³及びＲ⁴が共に水素原子を表わす場
合の式（Ｖ）の化合物、すなわち、下記式

【０００９】

【化８】

【００１０】式中、Ｒ¹は前記の意味を有する、で示さ
れる２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の工業的に有利
な製造方法を提供することにある。

【００１１】本発明の別の目的は、上記式（Ｉ）の２′
−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造において有用な新
規中間体を提供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記式
（Ｉ）の２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法
について種々研究を重ねた結果、今回、Ｎ−保護−２−
プロリナールを出発原料としてわずか２工程で、しかも
工業的に有利な反応試薬及び反応条件を用いて、且つ優
れた収率及び立体選択性をもって式（Ｉ）の２′−ピロ
リジンプロパン酸誘導体を製造することができる方法を
見い出した。

【００１３】

【発明の実施の形態】しかして、本発明によれば、式

【００１４】

【化９】

【００１５】式中、Ｒ²は低級アルキル基を表わし、Ｒ¹
は前記の意味を有する、で示される化合物を過ヨウ素酸
で処理することを特徴とする

【００１６】

【化１０】

【００１７】式中、Ｒ¹は前記の意味を有する、で示さ
れる２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法が提
供される。

【００１８】また、本発明によれば、式

【００１９】

【化１１】

【００２０】式中、Ｒ¹は前記の意味を有する、で示さ
れる化合物を式

【００２１】

【化１２】

【００２２】式中、Ｒ²は前記の意味を有する、で示さ
れる化合物と反応させることを特徴とする前記式（Ｉ
Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。

【００２３】更に、本発明によれば、本発明の方法にお
いて有利な中間体となる前記式（ＩＩ）の化合物が提供
される。

【００２４】本明細書において「低級」なる語は、この
語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好
ましくは４個以下であることを意味する。

【００２５】しかして、「低級アルキル基」は、直鎖状
又は分枝鎖状であることができ、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペ
ンチル、１−エチルプロピル基等が挙げられる。

【００２６】一方、記号Ｒ¹によって表わされる「アミ
ノ保護基」には、酸もしくは塩基による処理又は水素化
分解により容易に離脱しうる通常のアミノ基の保護基が
包含され、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル基等を挙げることができる。また、「アラ
ルキル基」は、アリール部分が置換されていてもよいフ
エニル、ナフチル等であるアリール低級アルキル基を意
味し、例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル基等が挙げられる。

【００２７】本発明において、特に好ましい前記式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基を表わし、且つＲ²がメチル基を表わす場合の前記式
（ＩＩ）の化合物である。

【００２８】本発明に従えば、前記式（Ｉ）の化合物
は、前記式（ＩＩ）の化合物を過ヨウ素酸で処理するこ
とにより製造することができる。

【００２９】過ヨウ素酸による処理は、通常、不活性溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類等の中で行うことができる。反応温度は、
一般に、−２０℃乃至５０℃程度、好ましくは氷冷下乃
至室温程度の温度が適している。

【００３０】上記反応において、式（ＩＩ）の化合物に
対する過ヨウ素酸の使用量は、特に制限されるものでは
ないが、通常、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり少なく
とも１モル、好ましくは１．１〜５モル程度、より好ま
しくは１．５〜２モル程度の割合で使用するのが有利で
ある。かくして、前記式（Ｉ）の２′−ピロリジンプロ
パン酸誘導体が高収率で生成する。

【００３１】得られる前記式（Ｉ）の２′−ピロリジン
プロパン酸誘導体は、例えば、抽出、濾過、蒸留、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー等の方法により、反応混合物から分離、精製すること
ができる。

【００３２】なお、上記反応において出発原料として使
用される前記式（ＩＩ）の化合物は、従来の文献に未載
の新規な化合物であり、本発明の方法を行う際の重要な
中間体となる。

【００３３】本発明の方法の出発原料である前記式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、例えば、前記式（ＩＩＩ）の化合物と
前記式（ＩＶ）の化合物とを反応させることにより製造
することができる。

【００３４】該反応は、通常、不活性溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン等のエーテル類の中で、塩基、例えばリ
チウムジイソプロピルアミド等の存在下に行うことがで
きる。反応温度は、一般に、約−１００℃乃至約０℃、
好ましくは約−７５℃乃至約−６５℃の温度が適してい
る。

【００３５】上記反応において、式（ＩＶ）の化合物
は、一般に、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり少なく
とも１モル、好ましくは１．０５〜１．５モル程度の割
合で使用するのが有利であり、また、上記塩基は、一般
に、式（ＩＶ）の化合物１モル当たり少なくとも１モ
ル、好ましくは１．０５〜１．５モル程度の割合で使用
するのが好適である。かくして、前記式（ＩＩ）の化合
物が好収率で得られる。

【００３６】以上に述べた本発明の方法により製造され
る前記式（Ｉ）の２′−ピロリジンプロパン酸誘導体
は、既知の方法に従い、カルボキシル基をベンジル基等
で保護した後ヒドロキシル基をメチル化し、しかる後カ
ルボキシル保護基を離脱させることにより、強力な抗腫
瘍作用を有するドラスタチン１０及びその誘導体の合成
における重要な合成原料の１つである［２Ｒ，３Ｒ，
２′Ｓ］−Ｎ−保護−３−メトキシ−２−メチル−２′
−ピロリジンプロパン酸（前記式（Ｖ）においてＲ³が
水素原子を表わし、且つＲ⁴がメチル基を表わす場合の
化合物）に換えることができる。なお、この反応の詳細
については後記参考例を参照されたい。

【００３７】

【実施例】以下、実施例及び参考例により本発明をさら
に具体的に説明する。

【００３８】なお、実施例及び参考例において用いる化
合物番号に対応する化合物の構造については、以下のフ
ローシート１を参照されたい。ここでＢｏｃはｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基、Ｂｚｌはベ
ンジル基を表す。

【００３９】

【化１３】

【００４０】実施例１（１）窒素気流下にジイソプロピルアミンを無水テトラ
ヒドロフラン（300ml）に溶かした後、内温−１０℃で
１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（261ml,
418mmol, 1.1当量）を３０分で滴下し、さらに１０分
間攪拌する。次に−７０℃に冷却して化合物２（78.7g,
418mmol, 1.1当量）を２０分間で滴下し、さらに１時
間攪拌する。これに化合物１（75.7g, 380mmol, 1.0当
量）の無水テトラヒドロフラン溶液（50ml）を２０分間
で滴下し、さらに−７０℃で４５分間攪拌する。反応混
合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（500ml）を加えた
後、室温にもどしてエーテル（500mlx2）で抽出する。
合わせた有機層を水（500ml）、１０％亜硫酸水素ナト
リウム水溶液（500mlx3）、飽和食塩水（500ml）で順次
洗浄する。無水硫酸マグネシウムと共に１時間攪拌しな
がら乾燥後、吸引濾過して減圧下溶媒を留去後、残渣を
真空ポンプで乾燥すると、結晶が析出する。この結晶を
濾取し、ヘキサンで洗い一番晶を得る。さらに母液の溶
媒を減圧下留去後、残渣を真空ポンプで乾燥して析出し
た二番晶を得る。一番晶と二番晶を合わせて白色結晶の
化合物３（75.2g, 51%）を得た。

【００４１】融点： 78-83℃ [α]_D ²⁰： -42.7゜(c 1.00, MeOH) EI-MS m/z： 314¹ H-NMR (CDCl₃, δ)： 0.18 (9H, s), 1.18-1.26 (3H,
d, J=6.8 Hz), 1.34 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.48 (9
H, s), 1.75-2.00 (4H, m), 3.22-3.54 (4H, m),3.81-
3.84 (2H, m) （２）過ヨウ素酸（49.8g, 218mmol, 1.3当量）をテト
ラヒドロフラン（500ml）に溶かした後、外温０〜５℃
で化合物３（63.2g, 163mmol, 1.0当量）を加え１５分
攪拌し、さらに室温で１．５時間攪拌する。反応混合物
を０〜５℃の亜硫酸水素ナトリウム（207g, 1.989mol,
12当量）水溶液（350ml）中に吸引濾過し、エーテルで
洗い込んだ後２０分間攪拌する。これをエーテル（300m
lx2）で抽出した後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(300mlx4)で逆抽出する。合わせた水層
に氷を加え、飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ２とし
た後、エーテル（300mlx4）で抽出する。合わせた有機
層を飽和食塩水（400ml）で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで１時間乾燥する。吸引濾過して減圧下溶媒を留去
後、残渣を真空ポンプで乾燥して、白色アモルファスの
化合物４（40.3g, 91%）を得た。

【００４２】[α]_D ²⁵： -55.3゜(c 1.01, MeOH) 参考例１（１）上記実施例１で得られた化合物４（39.6g, 145mm
ol）を９５％水性アセトン溶液（450ml）に溶かし、こ
れに炭酸カリウム（20.0g, 145mmol, 1.0当量）そして
ベンジルブロミド（22.4ml, 189mmol, 1.3当量）の９５
％水性アセトン溶液（150ml）を順次加え、室温で２０
時間攪拌する。反応混合物のアセトンを減圧留去後、酢
酸エチル（800ml）を加え抽出し、水（300ml）、飽和食
塩水（300ml）で洗い、無水硫酸ナトリウムで２時間乾
燥する。吸引濾過して減圧下溶媒を留去後、残渣をシリ
カゲルカラムで２回精製して、無色油状物の化合物５
（48.6g, 92%）を得た。

【００４３】[α]_D ²⁹： -26.7゜(c 1.01, MeOH) EI-MS m/z： 345¹ H-NMR (CDCl₃, δ)： 1.26-1.34 (3H, d, J=7.0 Hz),
1.45 (9H, s), 1.6 (1H,s), 1.71-1.93 (4H, m),2.55-
2.69 (1H, m),3.24-3.44 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m),
5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s) （２）化合物５（42.3g, 118mmol）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（300ml）に溶かし、窒素ガス置換後、氷冷下
でヨウ化メチル（36.8ml, 590mmol, 5.0当量）そして水
素化ナトリウム（油性, 9.4g, 236mmol, 2.0当量）を加
え、氷冷下で４５分間攪拌する。反応混合物に氷を加え
た後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨ３とす
る。ヨウ化メチル及びジメチルホルムアミドを各々減圧
留去後、酢酸エチル（1.6l）を加え５％硫酸水素カリウ
ム水溶液（800ml）、５％チオ硫酸ナトリウム−飽和食
塩水（800ml）、飽和食塩水（800ml）で順次洗い、無水
硫酸ナトリウムで２時間乾燥する。吸引濾過して減圧下
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムで精製して、無
色油状物の化合物６（39.6g, 89%）を得た。

【００４４】[α]_D ²⁶： -23.8゜(c 1.01, MeOH) EI-MS m/z： 345¹ H-NMR (CDCl₃, δ)： 1.22-1.29 (3H, d, J=6.8 Hz),
1.46 (9H, s), 1.80-1.89 (4H, m), 2.47-2.64 (1H,
m),3.19-3.58 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.61-3.88(2H,
m), 5.11-5.14 (2H, dd), 7.34 (5H, s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者伊藤毅福岡市中央区荒戸３−３−17ベルザ西公園 904 (72)発明者小浦優二神奈川県川崎市中原区上小田中５−14−６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】式中、Ｒ¹はアミノ保護基を表わし、Ｒ²は低級アルキル
基を表わす、で示される化合物を過ヨウ素酸で処理する
ことを特徴とする式【化２】式中、Ｒ¹は前記の意味を有する、で示される２′−ピ
ロリジンプロパン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
を表わし、且つＲ²がメチル基を表わす請求項１記載の
２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法。
【請求項３】式【化３】式中、Ｒ¹はアミノ保護基を表わす、で示される化合物
を式【化４】式中、Ｒ²は低級アルキル基を表わす、で示される化合
物と反応させることを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ
Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４】式【化５】式中、Ｒ¹はアミノ保護基を表わし、Ｒ²は低級アルキル
基を表わす、で示される化合物。
【請求項５】Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
を表わし、且つＲ²がメチル基を表わす請求項４記載の
化合物。