JPH0772167B2 - ４―アミノ―３―ヒドロキシ酪酸誘導体の製法 - Google Patents
４―アミノ―３―ヒドロキシ酪酸誘導体の製法Info
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- JPH0772167B2 JPH0772167B2 JP61208573A JP20857386A JPH0772167B2 JP H0772167 B2 JPH0772167 B2 JP H0772167B2 JP 61208573 A JP61208573 A JP 61208573A JP 20857386 A JP20857386 A JP 20857386A JP H0772167 B2 JPH0772167 B2 JP H0772167B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル基、フエニル基
または炭素原子数７〜８のフエニルアルキル基を表わ
し、Ｂはｔ−ブトキシカルボニル基を、ベンジルオキシ
カルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表わ
す）を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体の
製造法に関する。
または炭素原子数７〜８のフエニルアルキル基を表わ
し、Ｂはｔ−ブトキシカルボニル基を、ベンジルオキシ
カルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表わ
す）を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体の
製造法に関する。
式（Ｉ）の化合物の保護基Ｂを除去することにより、一
般式（II） （式中Ｒは前記定義の通りである） を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体とする
ことができる。
般式（II） （式中Ｒは前記定義の通りである） を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体とする
ことができる。
一般式（II）においてＲがイソブチル基であるスタチン
（下記式） およびＲがベンジル基である４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−フエニルペンタン酸（以下AHPPAと略す） はプロテアーゼ（aspartic proteinases）の阻害剤とし
て天然より菌の代謝物として得られたペプチドの構成ア
ミノ酸であり、医薬、特に降圧剤としての利用が考えら
れる。
（下記式） およびＲがベンジル基である４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−フエニルペンタン酸（以下AHPPAと略す） はプロテアーゼ（aspartic proteinases）の阻害剤とし
て天然より菌の代謝物として得られたペプチドの構成ア
ミノ酸であり、医薬、特に降圧剤としての利用が考えら
れる。
特にスタチン及びAHPPAを導入したペプチドは強力なレ
ニン阻害活性を持つ降圧剤としての利用が見い出されて
いる。
ニン阻害活性を持つ降圧剤としての利用が見い出されて
いる。
（従来技術） スタチンはペプスタチン〔pepstatin,ジヤーナル・オブ
・アンチビオテイツクス（J.Antibiotics）、1970年、2
3巻、259頁〕を構成する最も重要なアミノ酸として梅沢
らによつて見い出され、近年レニン阻害活性を持つ抗高
血圧作用が注目されている化合物である。
・アンチビオテイツクス（J.Antibiotics）、1970年、2
3巻、259頁〕を構成する最も重要なアミノ酸として梅沢
らによつて見い出され、近年レニン阻害活性を持つ抗高
血圧作用が注目されている化合物である。
降圧作用は例えば、ボジヤー（Boger）らネイチヤー（N
ature）、1983年、303巻、81頁およびリツチ，デイー・
エツチ（Rich,D.H.）ジヤーナル・オブ・メデイシナル
ケミストリー（J.Med.Chem.）、1985年、28巻、283頁に
述べられている。又、スタチンを含む合成ペプチドを降
圧剤として利用する試みもメルク社のグループで行なわ
れていて、これらは、特開昭第59-155345号および第60-
231695号などに開示されている。
ature）、1983年、303巻、81頁およびリツチ，デイー・
エツチ（Rich,D.H.）ジヤーナル・オブ・メデイシナル
ケミストリー（J.Med.Chem.）、1985年、28巻、283頁に
述べられている。又、スタチンを含む合成ペプチドを降
圧剤として利用する試みもメルク社のグループで行なわ
れていて、これらは、特開昭第59-155345号および第60-
231695号などに開示されている。
又フエニルアナログである前述のAHPPAも大村らにより
天然より見い出されている。（日本薬学会第106年会講
演要旨集p208、1986年、３月10日発行） このAHPPAはD.Richらによりジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー〔J.Med.Chem.,1980年、23巻、27
頁〕に、その製造法が記されている。スタチンの合成
は、例えば、エツチ・モリシマ（H.Morishima）らジヤ
ーナル・オブ・アンチビオチツクス（J.Antibiotic
s）、1973年、26巻、115頁、ダブリユー・−エス・リユ
ー（W.−S.Liu）らジヤーナル・オブ・オーガニツクケ
ミストリー（J.Org.Chem）、1978年、43巻、754頁、ピ
ー・ダブリユー・ケー・ウー（P.W.K.Woo）テトラヘド
ロンレターズ（Tetrahedron Letters）、26巻、2973頁
等に記載されている。
天然より見い出されている。（日本薬学会第106年会講
演要旨集p208、1986年、３月10日発行） このAHPPAはD.Richらによりジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー〔J.Med.Chem.,1980年、23巻、27
頁〕に、その製造法が記されている。スタチンの合成
は、例えば、エツチ・モリシマ（H.Morishima）らジヤ
ーナル・オブ・アンチビオチツクス（J.Antibiotic
s）、1973年、26巻、115頁、ダブリユー・−エス・リユ
ー（W.−S.Liu）らジヤーナル・オブ・オーガニツクケ
ミストリー（J.Org.Chem）、1978年、43巻、754頁、ピ
ー・ダブリユー・ケー・ウー（P.W.K.Woo）テトラヘド
ロンレターズ（Tetrahedron Letters）、26巻、2973頁
等に記載されている。
しかし、今だに安価に工業的生産に耐え得る光学活性な
スタチン、AHPPAなどの製造法はない。
スタチン、AHPPAなどの製造法はない。
（解決すべき問題点） 本発明者は天然界に存在する異常アミノ酸の役割に注目
し、その光学活性体の簡便な合成法を検討していた過程
で、1,2−及び1,3−不斉誘導の新しい方法を見い出し
た。
し、その光学活性体の簡便な合成法を検討していた過程
で、1,2−及び1,3−不斉誘導の新しい方法を見い出し
た。
そこで、本発明者等が新たに見い出した1,2−不斉誘導
反応を用いることにより容易に入手出来るアミノ酸を原
料として、式（II）で示される４−アミノ−３−ヒドロ
キシ酪酸誘導体を効率よく合成する方法を見い出し本発
明を完成した。
反応を用いることにより容易に入手出来るアミノ酸を原
料として、式（II）で示される４−アミノ−３−ヒドロ
キシ酪酸誘導体を効率よく合成する方法を見い出し本発
明を完成した。
（問題点を解決する手段） 本発明によれば、一般式 （式中Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル基、フエニル基
または炭素原子数７〜８のフエニルアルキル基を表わ
し、Ａはｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔ−ブチル
ジフエニルシリル基を表わし、Ｘはブロム原子、クロル
原子、パラトルエンスルホニルオキシ基またはメタンス
ルホニルオキシ基を表わす） を有するシリルカルバメート誘導体を０価又は２価のパ
ラジウムと３価の有機リン化合物の存在下、含フツ素イ
オン試薬で処理し、一般式 （式中Ｒは前記定義の通りである）を有する環状カルバ
メート誘導体となし、 次いでヒドロホウ素化反応に付し、塩基性酸化分解し、
アミノ基を保護し、一般式 （式中Ｒは前記定義の通りであり、Ｂはｔ−ブトキシカ
ルボニル基を、ベンジルオキシカルボニル基またはアリ
ールオキシカルボニル基を表わす）を有するジオール誘
導体となし、さらに酸化することを特徴とする、一般式 （式中ＲおよびＢは前記定義の通りである） を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造
法が提供される。
または炭素原子数７〜８のフエニルアルキル基を表わ
し、Ａはｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔ−ブチル
ジフエニルシリル基を表わし、Ｘはブロム原子、クロル
原子、パラトルエンスルホニルオキシ基またはメタンス
ルホニルオキシ基を表わす） を有するシリルカルバメート誘導体を０価又は２価のパ
ラジウムと３価の有機リン化合物の存在下、含フツ素イ
オン試薬で処理し、一般式 （式中Ｒは前記定義の通りである）を有する環状カルバ
メート誘導体となし、 次いでヒドロホウ素化反応に付し、塩基性酸化分解し、
アミノ基を保護し、一般式 （式中Ｒは前記定義の通りであり、Ｂはｔ−ブトキシカ
ルボニル基を、ベンジルオキシカルボニル基またはアリ
ールオキシカルボニル基を表わす）を有するジオール誘
導体となし、さらに酸化することを特徴とする、一般式 （式中ＲおよびＢは前記定義の通りである） を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造
法が提供される。
以前、本発明者等はアミノ酸、ペプチド化学の分野で広
く用いられているアミノ基の保護基であるｔ−ブトキシ
カルボニル基（以下、Bocと略す）、ベンジルオキシカ
ルボニル基（以下、Ｚと略す）またはアリールオキシカ
ルボニル基を含んだアミノ酸にｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフレート（以下、TBDMSOTfと略す）またはパラジ
ウム触媒とｔ−ブチルジメチルシランを作用させると、
Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル化合物
が得られることを見い出した（堺谷、大船、テトラヘド
ロンレターズ（1985）p5543および（1986）p3753。以下
にこの反応をBOCとTBDMSOTfを代表例として反応式で示
す。
く用いられているアミノ基の保護基であるｔ−ブトキシ
カルボニル基（以下、Bocと略す）、ベンジルオキシカ
ルボニル基（以下、Ｚと略す）またはアリールオキシカ
ルボニル基を含んだアミノ酸にｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフレート（以下、TBDMSOTfと略す）またはパラジ
ウム触媒とｔ−ブチルジメチルシランを作用させると、
Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル化合物
が得られることを見い出した（堺谷、大船、テトラヘド
ロンレターズ（1985）p5543および（1986）p3753。以下
にこの反応をBOCとTBDMSOTfを代表例として反応式で示
す。
これは、Ｎ−ウレタン型保護基が脱炭酸を伴うことなく
Ｎ−カルボキシラートイオンとして捕捉されたことを意
味する。また、生成したＮ−シリルエステルはフツ素イ
オン処理でＮ−カルボキシラートイオンを再生する（堺
谷、大船テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letter
s）、1985年、5543頁）。
Ｎ−カルボキシラートイオンとして捕捉されたことを意
味する。また、生成したＮ−シリルエステルはフツ素イ
オン処理でＮ−カルボキシラートイオンを再生する（堺
谷、大船テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letter
s）、1985年、5543頁）。
本発明の方法の最大の特徴は、上述のＮ−カルボキシラ
ートイオンを再生する時に、フツ素イオン処理を２価ま
たは０価のパラジウムと３価の有機リン化合物の存在下
に行い、生じたＮ−カルボキシラートイオンが分子内で
立体選択的に環化することである。
ートイオンを再生する時に、フツ素イオン処理を２価ま
たは０価のパラジウムと３価の有機リン化合物の存在下
に行い、生じたＮ−カルボキシラートイオンが分子内で
立体選択的に環化することである。
以下に本発明の方法を詳細に説明する。
原料として用いた一般式（III） （式中Ｒは前記定義通りであり、Ｘはブロム原子、クロ
ル原子、パラトルエンスルホニルオキシ基またはメタン
スルホニルオキシ基を表わしＢ′はBoc基、Ｚ基または
アリールオキシカルボニル基を表わす）を有するアリー
ルハライド化合物またはスルホネート化合物を合成する
には、まずα−アミノ酸より容易に得られる一般式（I
V） （式中ＲおよびＢ′は前記定義通りである）のアミノア
ルデヒドに式（Ｖ） （式中Ｒ′は低級アルキル基を表わす） で表わされるホスホランを作用させ、次いで還元するこ
とにより一般式（VI） （式中ＲおよびＢ′は前記定義の通りである） を有するアリールアルコール体を生成する。このアリー
ルアルコール化合物にＮ−クロルコハク酸イミドまたは
Ｎ−ブロムコハク酸イミドをトリフエニルホスフイン存
在下作用させると前記一般式（III）においてＸがクロ
ル原子またはブロム原子であるアリールハライド化合物
が得られる。また（VI）にパラトルエンスルホニルクロ
リドまたはメタンスルホニルクロリドを作用させると一
般式（III）においてＸがパラトルエンスルホニルオキ
シ基またはメタンスルホニルオキシ基であるスルホネー
ト化合物が得られる。
ル原子、パラトルエンスルホニルオキシ基またはメタン
スルホニルオキシ基を表わしＢ′はBoc基、Ｚ基または
アリールオキシカルボニル基を表わす）を有するアリー
ルハライド化合物またはスルホネート化合物を合成する
には、まずα−アミノ酸より容易に得られる一般式（I
V） （式中ＲおよびＢ′は前記定義通りである）のアミノア
ルデヒドに式（Ｖ） （式中Ｒ′は低級アルキル基を表わす） で表わされるホスホランを作用させ、次いで還元するこ
とにより一般式（VI） （式中ＲおよびＢ′は前記定義の通りである） を有するアリールアルコール体を生成する。このアリー
ルアルコール化合物にＮ−クロルコハク酸イミドまたは
Ｎ−ブロムコハク酸イミドをトリフエニルホスフイン存
在下作用させると前記一般式（III）においてＸがクロ
ル原子またはブロム原子であるアリールハライド化合物
が得られる。また（VI）にパラトルエンスルホニルクロ
リドまたはメタンスルホニルクロリドを作用させると一
般式（III）においてＸがパラトルエンスルホニルオキ
シ基またはメタンスルホニルオキシ基であるスルホネー
ト化合物が得られる。
前述の（III）に1.5〜２当量のｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフレート（TBDMSOTfと以下略す）またはｔ−ブチ
ルジフエニルシリルトリフレートまたはｔ−ブチルジメ
チルシランとパラジウム（II）触媒を塩基存在下作用さ
せることにより一般式（VII） （式中ＲおよびＸは前記定義通りであり、Ａはｔ−ブチ
ルジメチルシリル基またはｔ−ブチルジフエニルシリル
基を表わす） を有するシリルカルバメート誘導体が得られる。
ルトリフレート（TBDMSOTfと以下略す）またはｔ−ブチ
ルジフエニルシリルトリフレートまたはｔ−ブチルジメ
チルシランとパラジウム（II）触媒を塩基存在下作用さ
せることにより一般式（VII） （式中ＲおよびＸは前記定義通りであり、Ａはｔ−ブチ
ルジメチルシリル基またはｔ−ブチルジフエニルシリル
基を表わす） を有するシリルカルバメート誘導体が得られる。
この化合物（VII）を有機溶媒中、含フツ素イオン試
薬、０価又は２価のパラジウム化合物および３価の有機
リン化合物と処理すると、基Ｘが脱離基として働き、前
述のＮ−カルボキシラートイオンが立体選択的に環化し
た本発明の一般式（VIII） （式中Ｒは前記定義と同じである） を有する環状カルバメート誘導体になる。
薬、０価又は２価のパラジウム化合物および３価の有機
リン化合物と処理すると、基Ｘが脱離基として働き、前
述のＮ−カルボキシラートイオンが立体選択的に環化し
た本発明の一般式（VIII） （式中Ｒは前記定義と同じである） を有する環状カルバメート誘導体になる。
ここで云う、有機溶媒とは、反応に関与しないものであ
れば何でもよいが、アセトニトリル、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キ
シレンまたはニトロメタンが好ましい。反応は室温以下
でよく、５〜28℃が好ましい。又この反応で用いる含フ
ツ素イオン試薬は例えばテトラブチルアンモニウムフロ
リド、テトライソプロピルアンモニウムフロリドなどの
テトラアルキルアンモニウムフロリド、フツ化銀、フツ
化銅、ホウ素化テトラフルオロ銀などが好ましい。しか
し、トリフルオロメタンスルホニル銀などの含フツ素イ
オン試薬でない金属の試薬でも反応は進行する。
れば何でもよいが、アセトニトリル、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キ
シレンまたはニトロメタンが好ましい。反応は室温以下
でよく、５〜28℃が好ましい。又この反応で用いる含フ
ツ素イオン試薬は例えばテトラブチルアンモニウムフロ
リド、テトライソプロピルアンモニウムフロリドなどの
テトラアルキルアンモニウムフロリド、フツ化銀、フツ
化銅、ホウ素化テトラフルオロ銀などが好ましい。しか
し、トリフルオロメタンスルホニル銀などの含フツ素イ
オン試薬でない金属の試薬でも反応は進行する。
反応系中に０価又は２価のパラジウム化合物および３価
の有機リン試薬を加えなくても環化反応は進行するが、
０価又は２価のパラジウム化合物と３価の有機リン化合
物を加えることにより環化反応の立体選択率は著るしく
上昇する。
の有機リン試薬を加えなくても環化反応は進行するが、
０価又は２価のパラジウム化合物と３価の有機リン化合
物を加えることにより環化反応の立体選択率は著るしく
上昇する。
この０価又は２価のパラジウム化合物としてはアリルパ
ラジウムクロリド（２量体）、酢酸パラジウム、塩化パ
ラジウム、臭化パラジウム、パラジウム（II）アセチル
アセトネート、硫酸パラジウム、パラジウムトリフルオ
ロ酢酸、テトラキストリフエニルホスフインパラジウム
またはパラジウム・炭素が好ましい。
ラジウムクロリド（２量体）、酢酸パラジウム、塩化パ
ラジウム、臭化パラジウム、パラジウム（II）アセチル
アセトネート、硫酸パラジウム、パラジウムトリフルオ
ロ酢酸、テトラキストリフエニルホスフインパラジウム
またはパラジウム・炭素が好ましい。
また、３価の有機リン試薬としては、トリフエニルホス
フインまたはトリブチルホスフインなどのトリアルキル
ホスフインが好ましい。
フインまたはトリブチルホスフインなどのトリアルキル
ホスフインが好ましい。
基Ｘは前述したごとく、一般に用いられているＸ で脱
離する基であればよいが、合成手段として常用されてい
るクロル原子、ブロム原子、パラトルエンスルホニルオ
キシ基またはメタンスルホニルオキシ基がよい。
離する基であればよいが、合成手段として常用されてい
るクロル原子、ブロム原子、パラトルエンスルホニルオ
キシ基またはメタンスルホニルオキシ基がよい。
この化合物（VIII）をエーテル系溶媒中、好ましくはテ
トラヒドロフラン中、ヒドロホウ素化反応に付すことに
より一般式（IX） （式中Ｒは前記定義通りである）を有するアルコール化
合物が得られる。ヒドロホウ素化反応は、ジボラン、ボ
ラン・テトラヒドロフラン錯体、アルキルボラン、ジア
ルキルボラン等のホウ素化合物と反応させ、次いで塩基
条件下過酸化水素水と処理する方法が常用されている。
トラヒドロフラン中、ヒドロホウ素化反応に付すことに
より一般式（IX） （式中Ｒは前記定義通りである）を有するアルコール化
合物が得られる。ヒドロホウ素化反応は、ジボラン、ボ
ラン・テトラヒドロフラン錯体、アルキルボラン、ジア
ルキルボラン等のホウ素化合物と反応させ、次いで塩基
条件下過酸化水素水と処理する方法が常用されている。
ホウ素化合物及び塩基は９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノ
ナンと水酸化ナトリウム水溶液が代表として掲げられ
る。
ナンと水酸化ナトリウム水溶液が代表として掲げられ
る。
反応終了後、有機溶媒を減圧で留去し、水と混合しない
有機溶媒で抽出する。抽出に用いる溶媒としては酢酸エ
ステル、例えば酢酸エチル、塩素系溶媒、例えばクロロ
ホルムが掲げられる。
有機溶媒で抽出する。抽出に用いる溶媒としては酢酸エ
ステル、例えば酢酸エチル、塩素系溶媒、例えばクロロ
ホルムが掲げられる。
抽出液を濃縮し、得られた残渣をアルコールにとかし、
塩基の水溶液を加えることによりカルバメートを加水分
解し、一般式（Ｘ） （式中Ｒは前記定義の通りである）を有するアミノアル
コール化合物とする。
塩基の水溶液を加えることによりカルバメートを加水分
解し、一般式（Ｘ） （式中Ｒは前記定義の通りである）を有するアミノアル
コール化合物とする。
この加水分解に用いた塩基は弱塩基でよく例えば、水酸
化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムまたは重炭酸ナトリウムが好ましく、反応は60℃
〜100℃で10時間〜40時間でよい。
化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムまたは重炭酸ナトリウムが好ましく、反応は60℃
〜100℃で10時間〜40時間でよい。
反応終了後、反応液を強陰イオン交換樹脂例えば、Dowe
x 50W×４を用い、強塩基を用い遊離させ精製すること
ができる。
x 50W×４を用い、強塩基を用い遊離させ精製すること
ができる。
強塩基としては、一般にアンモニア水が好ましい。
次いで濃縮し、得られたアミノアルコールのアミノ基を
一般的な保護基の試薬と処理し、Ｎ−保護化合物（XI） （式中ＲおよびＢは前記定義の通りである） とする。保護基は特に限定はないが、最もよく用いられ
ているBoc、Ｚ基でよい。
一般的な保護基の試薬と処理し、Ｎ−保護化合物（XI） （式中ＲおよびＢは前記定義の通りである） とする。保護基は特に限定はないが、最もよく用いられ
ているBoc、Ｚ基でよい。
この化合物を適当な溶媒にとかし、酸化白金または酸化
ロジウムを触媒として、酸素を通じることにより酸化し
一般式（Ｉ） （式中ＲおよびＢは前記定義の通りである） を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体とする
ことができる。
ロジウムを触媒として、酸素を通じることにより酸化し
一般式（Ｉ） （式中ＲおよびＢは前記定義の通りである） を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体とする
ことができる。
本発明の製造法で、原料として用いた前記（III）の化
合物は、α−アミノ酸から何らラセミ化は起つていな
い。これは（III）をα−メトキシ−α−トリフルオロ
メチルフエニル酢酸（MTPA）エステルに導びいて確認し
た。
合物は、α−アミノ酸から何らラセミ化は起つていな
い。これは（III）をα−メトキシ−α−トリフルオロ
メチルフエニル酢酸（MTPA）エステルに導びいて確認し
た。
又、本発明の製造法で最も重要な環状カルバメート誘導
体（VIII）で、その４位と５位はスレオ型であり、副生
成物として生ずるエリスロ型は再結晶により容易に分離
できる。
体（VIII）で、その４位と５位はスレオ型であり、副生
成物として生ずるエリスロ型は再結晶により容易に分離
できる。
この化合物（VIII）からスタチン及びその関連化合物を
製造する過程では、何らラセミ化は起つていないことは
天然品とその物理データを比較することで判明した。
製造する過程では、何らラセミ化は起つていないことは
天然品とその物理データを比較することで判明した。
（実施例） 次に実施例および参考例でもつて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明がこれら実施例の範囲に限定され
るものでないことはいうまでもない。例中のNMRスペク
トルのデータ中、ｓは単線、ｄは２重線、ｍは多重線、
brは巾広を意味し、略記号は以下の意味を表わす。
に説明するが、本発明がこれら実施例の範囲に限定され
るものでないことはいうまでもない。例中のNMRスペク
トルのデータ中、ｓは単線、ｄは２重線、ｍは多重線、
brは巾広を意味し、略記号は以下の意味を表わす。
MeOH:メタノール Boc:t−ブトキシカルボニル基 ｔ−Bu:t−ブチル MTPA:α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフエニル
酢酸基 PTLC:分取薄層クロマトグラフイー 28％NH3：濃アンモニア水（28％） 参考例1. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
６−メチル−２−ヘプテン酸エチル 既知の方法により得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−ロイシナール（3.0g,14ミリモル▲〔α〕30 D▼−
26.0°（ｃ＝1.0,MeOH））のベンゼン溶液（50ml）に、
カルボエトキシメチレントリフエニルホスホラン（7.3
g,21ミリモル）を加え、25℃で30分間撹拌を行なつた。
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エーテル／ヘキサン＝1/1）に対し、標記化合物を
3.8g（収率96％）得た。
酢酸基 PTLC:分取薄層クロマトグラフイー 28％NH3：濃アンモニア水（28％） 参考例1. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
６−メチル−２−ヘプテン酸エチル 既知の方法により得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−ロイシナール（3.0g,14ミリモル▲〔α〕30 D▼−
26.0°（ｃ＝1.0,MeOH））のベンゼン溶液（50ml）に、
カルボエトキシメチレントリフエニルホスホラン（7.3
g,21ミリモル）を加え、25℃で30分間撹拌を行なつた。
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エーテル／ヘキサン＝1/1）に対し、標記化合物を
3.8g（収率96％）得た。
性状：無色油状物質 参考例2. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
５−フエニル−２−ペンテン酸エチル 既知の方法により得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−フエニルアラニナール（2.0g,8.0ミリモル▲
〔α〕33 D▼−26.7°（ｃ＝1.0MeOH））より、参考例１
の方法に従い、標記化合物を2.5g（収率98％）得た。
５−フエニル−２−ペンテン酸エチル 既知の方法により得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−フエニルアラニナール（2.0g,8.0ミリモル▲
〔α〕33 D▼−26.7°（ｃ＝1.0MeOH））より、参考例１
の方法に従い、標記化合物を2.5g（収率98％）得た。
性状：無色油状物質 参考例3. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
６−メチル−２−ヘプテン−１−オール 窒素雰囲気下、−50℃に冷却した参考例１の化合物（3.
8g,1.3ミリモル）の塩化メチレン溶液（100ml）に、三
フツ化ホウ素エーテル錯塩（1.81ml,15ミリモル）を加
え、15分間攪拌を行なつた。この混合溶液に水素化ジ−
iso−ブチルアルミニウム（１モルヘキサン溶液,40.2m
l,40ミリモル）を加え、さらに２時間攪拌を行なつた
後、酢酸（6.9ml,121ミリモル）、エーテル（100ml）、
水（5ml）および無水硫酸マグネシウムを加え過し、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（エーテル／ヘキサン＝2/1）に
付すことにより標記化合物2.8gを得た。（収率87％） 性状：無色プリズム晶 融点:82.0〜83.0℃（ヘキサン再結晶） IRスペクトル（フイルム（cm-1） 3336、1694、1534 マススペクトル（m/z） 244（Ｍ＋１）+、188、1701 HNMRスペクトル（60MHz,CDCl3） 0.93（6H,d,J＝6.0Hz）、1.1〜1.8（3H,m）、1.45（9H,
s）、3.36（1H,m）、3.60（1H,m）、4.08（2H,m）、4.8
0（1H,d,J＝8.0Hz）、5.65（2H,m） 施光度 ▲〔α〕30 D▼−22.0°（ｃ＝1.0,MeOH） 参考例4. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
５−フエニル−２−ヘプテン−１−オール 参考例３に従い、参考例２の化合物（2.5g,8.0ミリモ
ル）より、標記化合物（1.6g,収率74％）を得た。
６−メチル−２−ヘプテン−１−オール 窒素雰囲気下、−50℃に冷却した参考例１の化合物（3.
8g,1.3ミリモル）の塩化メチレン溶液（100ml）に、三
フツ化ホウ素エーテル錯塩（1.81ml,15ミリモル）を加
え、15分間攪拌を行なつた。この混合溶液に水素化ジ−
iso−ブチルアルミニウム（１モルヘキサン溶液,40.2m
l,40ミリモル）を加え、さらに２時間攪拌を行なつた
後、酢酸（6.9ml,121ミリモル）、エーテル（100ml）、
水（5ml）および無水硫酸マグネシウムを加え過し、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（エーテル／ヘキサン＝2/1）に
付すことにより標記化合物2.8gを得た。（収率87％） 性状：無色プリズム晶 融点:82.0〜83.0℃（ヘキサン再結晶） IRスペクトル（フイルム（cm-1） 3336、1694、1534 マススペクトル（m/z） 244（Ｍ＋１）+、188、1701 HNMRスペクトル（60MHz,CDCl3） 0.93（6H,d,J＝6.0Hz）、1.1〜1.8（3H,m）、1.45（9H,
s）、3.36（1H,m）、3.60（1H,m）、4.08（2H,m）、4.8
0（1H,d,J＝8.0Hz）、5.65（2H,m） 施光度 ▲〔α〕30 D▼−22.0°（ｃ＝1.0,MeOH） 参考例4. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
５−フエニル−２−ヘプテン−１−オール 参考例３に従い、参考例２の化合物（2.5g,8.0ミリモ
ル）より、標記化合物（1.6g,収率74％）を得た。
性状：無色針状結晶 融点:96.0〜97.0℃（エーテル、ヘキサン再結晶） IRスペクトル（フイルム（cm-1） 3360、1696、1500 マススペクトル（m/z） 206、1861 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） 1.40（9H,s）、1.87（brs 1H）、2.83（2H,d,J＝7.0H
z）、4.06（2H,brs）、4.5（2H,m）、5.67（2H,m）、7.
2（5H,m） 施光度▲〔α〕29 D▼−4.8°（ｃ＝1.0,MeOH） 参考例5. （4S）−４−Ｎ−（＋）−メトキシトリフロロメチルフ
エニルアセトアミド−６−メチル−２ヘプテン−１−オ
ール−（＋）メトキシトリフロロメチルフエニルアセチ
ルエステル 参考例３の化合物（20mg）の塩化メチレン溶液（1ml）
にトリフロロ酢酸（1ml）を加え、25℃で30分間攪拌を
行なつた。溶媒を減圧留去した後、水（30ml）でうす
め、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフイー（Dowex5
0、28％NH3）を行ない、再び溶媒を減圧留去した。得ら
れた油状物をピリジン（1ml）、四塩化炭素（1ml）の混
合溶液に溶かし、このものに、（＋）メトキシトリフロ
ロメチルフエニル酢酸塩化物（0.3ml）を加え、25℃で
３時間攪拌を行なつた。水を加えエーテル抽出、エーテ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、過し、溶媒を
減圧留去した。得られた油状物をPTLCに付し（エーテル
／ヘキサン＝1/1）標記化合物19mgを得た。1 HNMR（360MHz）により、標記化合物がラセミ化してい
ないことが確認された。
z）、4.06（2H,brs）、4.5（2H,m）、5.67（2H,m）、7.
2（5H,m） 施光度▲〔α〕29 D▼−4.8°（ｃ＝1.0,MeOH） 参考例5. （4S）−４−Ｎ−（＋）−メトキシトリフロロメチルフ
エニルアセトアミド−６−メチル−２ヘプテン−１−オ
ール−（＋）メトキシトリフロロメチルフエニルアセチ
ルエステル 参考例３の化合物（20mg）の塩化メチレン溶液（1ml）
にトリフロロ酢酸（1ml）を加え、25℃で30分間攪拌を
行なつた。溶媒を減圧留去した後、水（30ml）でうす
め、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフイー（Dowex5
0、28％NH3）を行ない、再び溶媒を減圧留去した。得ら
れた油状物をピリジン（1ml）、四塩化炭素（1ml）の混
合溶液に溶かし、このものに、（＋）メトキシトリフロ
ロメチルフエニル酢酸塩化物（0.3ml）を加え、25℃で
３時間攪拌を行なつた。水を加えエーテル抽出、エーテ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、過し、溶媒を
減圧留去した。得られた油状物をPTLCに付し（エーテル
／ヘキサン＝1/1）標記化合物19mgを得た。1 HNMR（360MHz）により、標記化合物がラセミ化してい
ないことが確認された。
性状：無色油状物質1 HNMR（360MHz CDCl3） 0.93（3H,d,J＝7.0Hz）、0.93（3H,d,J＝7.0Hz）、1.3
〜1.7（3H,m）、3.42（3H,q,J＝1.0Hz）、3.53（3H,q,J
＝1.0Hz）、4.57（1H,m）、4.77（2H,m）、5.67（2H,
m）、6.62（1H,brd J＝9.0Hz）、7.3〜7.6（10H,m） 参考例6. （4S）−４−Ｎ−（＋）−メトキシトリフロロメチルフ
エニルアセトアミド−５−フエニル−２−ペンテン−１
−オール−（＋）−メトキシトリフロロメチルフエニル
酢酸エステル 参考例５に従い、参考例４の化合物（3mg）より標記化
合物（3mg）を得た。
〜1.7（3H,m）、3.42（3H,q,J＝1.0Hz）、3.53（3H,q,J
＝1.0Hz）、4.57（1H,m）、4.77（2H,m）、5.67（2H,
m）、6.62（1H,brd J＝9.0Hz）、7.3〜7.6（10H,m） 参考例6. （4S）−４−Ｎ−（＋）−メトキシトリフロロメチルフ
エニルアセトアミド−５−フエニル−２−ペンテン−１
−オール−（＋）−メトキシトリフロロメチルフエニル
酢酸エステル 参考例５に従い、参考例４の化合物（3mg）より標記化
合物（3mg）を得た。
このものもその1HNMR（360MHz）により、ラセミ化が起
つていないことが確認された。
つていないことが確認された。
性状：無色油状物質1 HNMRスペクトル（360MHz,CDCl3） δ2.82（1H,dd J＝14.0、7.0Hz）、2.94（1H,dd,J＝14.
0、7.0Hz）、3.20（3H,q,J＝1.0Hz）、3.50（3H,q,J＝
1.0Hz）、4.53（2H,d,J＝6.0Hz）、4.84（1H,dddd,J＝
8.0、7.0、7.0、6.0Hz）、5.55（1H,d,t,J＝14.0、6.
0）、5.76（1H,dd,J＝14.0、6.0）、6.60（1H,brd,J＝
8.0Hz）、7.1〜7.5（15H,m）。
0、7.0Hz）、3.20（3H,q,J＝1.0Hz）、3.50（3H,q,J＝
1.0Hz）、4.53（2H,d,J＝6.0Hz）、4.84（1H,dddd,J＝
8.0、7.0、7.0、6.0Hz）、5.55（1H,d,t,J＝14.0、6.
0）、5.76（1H,dd,J＝14.0、6.0）、6.60（1H,brd,J＝
8.0Hz）、7.1〜7.5（15H,m）。
参考例7. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
６−メチル−２−ヘプテン−１−クロリド 参考例３の化合物（2.3g,9.3ミリモル）の塩化メチレン
溶液（50ml）に氷冷下、トリフエニルホスフイン（4.9
g,18.6ミリモル）及び、Ｎ−クロロスクシンイミド（1.
9g,14.0ミリモル）を加え、25℃まで昇温後、20時間攪
拌を行なつた。溶媒を減圧留去後、得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／ヘキサ
ン＝1/5）に付し標記化合物2.4gを得た。（収率100
％）。
６−メチル−２−ヘプテン−１−クロリド 参考例３の化合物（2.3g,9.3ミリモル）の塩化メチレン
溶液（50ml）に氷冷下、トリフエニルホスフイン（4.9
g,18.6ミリモル）及び、Ｎ−クロロスクシンイミド（1.
9g,14.0ミリモル）を加え、25℃まで昇温後、20時間攪
拌を行なつた。溶媒を減圧留去後、得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／ヘキサ
ン＝1/5）に付し標記化合物2.4gを得た。（収率100
％）。
性状：無色油状物質 IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3348、1698、1522 マススペクトル（m/z） 204（Ｍ−tBu）+、170、1481 HNMRスペクトル（60MHz,CDCl3） δ0.91（6H,d,J＝6.0Hz）、1.1〜1.8（3H,m）、1.44（9
H,s）、4.00（2H,m）、4.15（1H,m）、4.59（1H,brd,J
＝8.0Hz）、5.65（2H,m） 施光度 ▲〔α〕28 D▼−27.7°（ｃ＝1.0,MeOH） 参考例8. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
５−フエニル−２−ヘプテン−１−クロリド 参考例５に従い、参考例４の化合物（1.2g,4.4ミリモ
ル）より標記化合物（1.2g,収率94％）を得た。
H,s）、4.00（2H,m）、4.15（1H,m）、4.59（1H,brd,J
＝8.0Hz）、5.65（2H,m） 施光度 ▲〔α〕28 D▼−27.7°（ｃ＝1.0,MeOH） 参考例8. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
５−フエニル−２−ヘプテン−１−クロリド 参考例５に従い、参考例４の化合物（1.2g,4.4ミリモ
ル）より標記化合物（1.2g,収率94％）を得た。
性状：無色プリズム結晶 融点:68.0〜69.0℃（ヘキサン再結晶） IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3380、1685、1520 マススペクトル（m/z） 204〔（Ｍ＋１）−tBuCl〕+、178、1481 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） δ1.42（9H,s）、2.85（2H,m）、4.02（2H,m）、4.44
（2H,m）、5.70（2H,m）、7.26（5H,m） 施光度▲〔α〕33 D▼−6.0°（ｃ＝1.0 MeOH） 参考例9. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカ
ルボニル）アミノ−６−メチル−２−ヘプテン−１−ク
ロリド 参考例７の化合物（2.1g,8.0ミリモル）の塩化メチレン
溶液（16ml）に、2,6−ルチジン（1.86ml,16ミリモル）
およびｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（2.75ml,12ミルモル）を加え、25℃窒素雰
囲気下15分間攪拌を行なつた。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、エーテル抽出し、得られた有機層に無水硫
酸マグネシウムを加え乾燥し、過し、溶媒を減圧留去
して、標記化合物2.8gを得た。
（2H,m）、5.70（2H,m）、7.26（5H,m） 施光度▲〔α〕33 D▼−6.0°（ｃ＝1.0 MeOH） 参考例9. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカ
ルボニル）アミノ−６−メチル−２−ヘプテン−１−ク
ロリド 参考例７の化合物（2.1g,8.0ミリモル）の塩化メチレン
溶液（16ml）に、2,6−ルチジン（1.86ml,16ミリモル）
およびｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（2.75ml,12ミルモル）を加え、25℃窒素雰
囲気下15分間攪拌を行なつた。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、エーテル抽出し、得られた有機層に無水硫
酸マグネシウムを加え乾燥し、過し、溶媒を減圧留去
して、標記化合物2.8gを得た。
性状：無色油状物質 IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3344、1696、15081 HNMRスペクトル（60MHz,CDCl3） 0.25（6H,s）、0.92（9H,s）、0.92（6H,d,J＝7.0H
z）、1.1〜1.9（3H,m）、3.94（2H,m）、4.15（1H,
m）、4.70（1H,d,J＝8.0Hz）、5.65（2H,m） 参考例10. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカ
ルボニル）アミノ−５−フエニル−２−ペンテン−１−
クロリド 参考例９に従い、参考例８の化合物（760mg、2.6ミリモ
ル）より標記化合物（1.07g）を得た。
z）、1.1〜1.9（3H,m）、3.94（2H,m）、4.15（1H,
m）、4.70（1H,d,J＝8.0Hz）、5.65（2H,m） 参考例10. （4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカ
ルボニル）アミノ−５−フエニル−２−ペンテン−１−
クロリド 参考例９に従い、参考例８の化合物（760mg、2.6ミリモ
ル）より標記化合物（1.07g）を得た。
性状：無色油状物質1 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） 0.24（6H,s）、0.94（9H,s）、2.86（2H,d,J＝7.0H
z）、4.02（2H,m）、4.2〜4.8（2H,m）、5.70（2H,
m）、7.0〜7.0（5H,m） 実施例1. （4S,5S）−４−イソブチル−５−ビニル−２−オキサ
ゾリドン フツ化銀（2.03g,16ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン（420mg,1.6ミリモル）およびアリルパラジウムクロ
リドダイマー（145mg,0.4ミリモル）のアセトニトリル
溶液（8ml）に、参考例９の化合物（2.8g,8.0ミリモ
ル）のアセトニトリル溶液（8ml）を加え、25℃、窒素
雰囲気下３時間攪拌を行なつた。エーテルおよび無水硫
酸マグネシウムを加え過し、溶媒を減圧留去した。得
られた油状物を中圧のシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エーテル／ヘキサン＝2/1）に付すことにより標
記化合物（950mg,収率70％）および4,5−シス異性体（6
2mg,収率５％）を得た。
z）、4.02（2H,m）、4.2〜4.8（2H,m）、5.70（2H,
m）、7.0〜7.0（5H,m） 実施例1. （4S,5S）−４−イソブチル−５−ビニル−２−オキサ
ゾリドン フツ化銀（2.03g,16ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン（420mg,1.6ミリモル）およびアリルパラジウムクロ
リドダイマー（145mg,0.4ミリモル）のアセトニトリル
溶液（8ml）に、参考例９の化合物（2.8g,8.0ミリモ
ル）のアセトニトリル溶液（8ml）を加え、25℃、窒素
雰囲気下３時間攪拌を行なつた。エーテルおよび無水硫
酸マグネシウムを加え過し、溶媒を減圧留去した。得
られた油状物を中圧のシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エーテル／ヘキサン＝2/1）に付すことにより標
記化合物（950mg,収率70％）および4,5−シス異性体（6
2mg,収率５％）を得た。
性状：無色油状物質 IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3280、1760、1470、1390 マススペクトル（m/z） 169（Ｍ+）、141、125、1121 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） δ0.90（3H,d,J＝6.0Hz）、0.92（3H,d,J＝6.0Hz）、1.
2〜1.9（3H,m）、3.58（1H,dddd,J＝6.5、5.5、5.5、1.
0Hz）、4.50（1H,dddd,J＝6.5、6.5、1.0、1.0Hz）、5.
28（1H,ddd,J＝10.5、1.5、1.0Hz）、5.38（1H,ddd,J＝
17.0、1.5、1.0Hz）、5.90（1H,ddd,J＝17.0,10.5,6.5H
z）、6.68（1H,brs） 施光度 ▲〔α〕34 D▼−76.4°（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例2. （4S,5S）−４−フエニルメチル−５−ビニル−２−オ
キサゾリドン 実施例１に従い、参考例10の化合物（1.07g,2.6ミリモ
ル）より、標記化合物と、その4,5−シス異性体の混合
物として365mg（収率70％）を得た。4.5−トランス／シ
スの比はNMRより10対１と決められた。また、標記化合
物の純品は、再結晶（エーテル、ヘキサン再結晶）によ
り得られた。
2〜1.9（3H,m）、3.58（1H,dddd,J＝6.5、5.5、5.5、1.
0Hz）、4.50（1H,dddd,J＝6.5、6.5、1.0、1.0Hz）、5.
28（1H,ddd,J＝10.5、1.5、1.0Hz）、5.38（1H,ddd,J＝
17.0、1.5、1.0Hz）、5.90（1H,ddd,J＝17.0,10.5,6.5H
z）、6.68（1H,brs） 施光度 ▲〔α〕34 D▼−76.4°（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例2. （4S,5S）−４−フエニルメチル−５−ビニル−２−オ
キサゾリドン 実施例１に従い、参考例10の化合物（1.07g,2.6ミリモ
ル）より、標記化合物と、その4,5−シス異性体の混合
物として365mg（収率70％）を得た。4.5−トランス／シ
スの比はNMRより10対１と決められた。また、標記化合
物の純品は、再結晶（エーテル、ヘキサン再結晶）によ
り得られた。
性状:71.0〜72.0℃（エーテル・ヘキサン再結晶） IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3280、1740、1500 マススペクトル（m/z） 203（Ｍ+）、160、1121 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） δ2.87（2H,d,J＝7.0Hz）、3.77（1H,dt,J＝7.0、7.0、
7.0Hz）、4.64（1H,dd,J＝7.0、7.0Hz）、5.17（1H,dd,
J＝10.0、1.0Hz）、5.22（1H,dd,J＝17.0、1.0Hz）、5.
72（1H,ddd,J＝17.0、10.0、7.0Hz）、6.62（1H,s）、
7.27（5H,m） 施光度 ▲〔α〕34 D▼−53.1°（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例３ （3S,4S）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン−１−オール 実施例１の化合物（59.0mg,0.35ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液（3ml）に、0.5規定の９−ボラビシクロ
〔3.3.1〕ノナン（９−BBN）ヘキサン溶液（2.1ml,1.05
ミリモル）を加え、25℃、窒素雰囲気下20時間攪拌を行
なつた。
7.0Hz）、4.64（1H,dd,J＝7.0、7.0Hz）、5.17（1H,dd,
J＝10.0、1.0Hz）、5.22（1H,dd,J＝17.0、1.0Hz）、5.
72（1H,ddd,J＝17.0、10.0、7.0Hz）、6.62（1H,s）、
7.27（5H,m） 施光度 ▲〔α〕34 D▼−53.1°（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例３ （3S,4S）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン−１−オール 実施例１の化合物（59.0mg,0.35ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液（3ml）に、0.5規定の９−ボラビシクロ
〔3.3.1〕ノナン（９−BBN）ヘキサン溶液（2.1ml,1.05
ミリモル）を加え、25℃、窒素雰囲気下20時間攪拌を行
なつた。
エタノール（640μl,10.8ミリモル）、６規定水酸化ナ
トリウム水溶液（215μl,1.3ミリモル）および30％過酸
化水素水（426μl,3.8ミリモル）を加え、さらに30分間
攪拌を行なつた。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層
に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、溶媒を減圧留去
した。
トリウム水溶液（215μl,1.3ミリモル）および30％過酸
化水素水（426μl,3.8ミリモル）を加え、さらに30分間
攪拌を行なつた。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層
に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、溶媒を減圧留去
した。
得られた油状物にエタノール（30ml）および飽和水酸化
バリウム水溶液（6ml）を加え30時間還流を行なつた。
エタノールを減圧留去後、水（50ml）を加え、イオン交
換樹脂（ダウエツクス（Dowex）−50wx、４、28％NH3水
溶液）に付し、溶媒を減圧留去した。
バリウム水溶液（6ml）を加え30時間還流を行なつた。
エタノールを減圧留去後、水（50ml）を加え、イオン交
換樹脂（ダウエツクス（Dowex）−50wx、４、28％NH3水
溶液）に付し、溶媒を減圧留去した。
得られたアミノジオール体のテトラヒドロフラン溶液
（5ml）にトリエチルアミン（50μl,0.35ミリモル）お
よびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（122μl,0.53ミリ
モル）を加え、室温で20時間攪拌を行なつた。溶媒を減
圧留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクトマト
グラフイー（酢酸エチル／エーテル＝1/5）に付すこと
により、標記化合物（75mg,収率82％）を得た。
（5ml）にトリエチルアミン（50μl,0.35ミリモル）お
よびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（122μl,0.53ミリ
モル）を加え、室温で20時間攪拌を行なつた。溶媒を減
圧留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクトマト
グラフイー（酢酸エチル／エーテル＝1/5）に付すこと
により、標記化合物（75mg,収率82％）を得た。
性状：無色油状物質 IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3395、1690、1520 マススペクトル（m/z） 262（Ｍ＋１）+、206、1861 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） δ0.91（6H,d,J＝7.0Hz）、1.43（9H,s）、1.0〜1.8（5
H,m）、3.23（1H,brs）、3.4〜3.9（5H,m）、4.82（1H,
d,J＝9.0Hz） 施光度▲〔α〕29 D▼−40.2°（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例4. （3S,4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−フエニル−ペンタノール 実施例３に従い、実施例２の化合物（107.5mg,0.53ミリ
モル）より、標記化合物（117.6mg,収率75％）を得た。
H,m）、3.23（1H,brs）、3.4〜3.9（5H,m）、4.82（1H,
d,J＝9.0Hz） 施光度▲〔α〕29 D▼−40.2°（ｃ＝1.0,MeOH） 実施例4. （3S,4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−フエニル−ペンタノール 実施例３に従い、実施例２の化合物（107.5mg,0.53ミリ
モル）より、標記化合物（117.6mg,収率75％）を得た。
性状：無色針状晶 融点:106.0〜108.0（エーテル・ヘキサン再結晶） IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3405、1690、1500 マススペクトル（m/z） 222（Ｍ−tBuO）+、204、164、1481 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） δ1.41（9H,s）、1.4〜2.0（2H,m）、2.84（1H,brs）、
2.88（2H,d,J＝7.0Hz）、3.4〜4.0（5H,m）、5.02（1H,
d,J＝9.0Hz）、7.25（5H,s） 施光度 ▲〔α〕29 D▼−38.2°（ｃ＝1.0 MeOH） 実施例5. （3S,4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸 酸化白金（55mg,0.24mmol）に水（3ml）を加え水素雰囲
気下30分間攪拌を行なつた。この懸濁液に、実施例３の
化合物（63mg,0.24ミリモル）のジオキサン溶液（2ml）
を加え、酸素雰囲気下にした後、55℃で30時間攪拌を行
なつた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とエーテルを加
え分離し、ついで水層部をpH3にし酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、標記化合物（40mg,収率60％）を得
た。
2.88（2H,d,J＝7.0Hz）、3.4〜4.0（5H,m）、5.02（1H,
d,J＝9.0Hz）、7.25（5H,s） 施光度 ▲〔α〕29 D▼−38.2°（ｃ＝1.0 MeOH） 実施例5. （3S,4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸 酸化白金（55mg,0.24mmol）に水（3ml）を加え水素雰囲
気下30分間攪拌を行なつた。この懸濁液に、実施例３の
化合物（63mg,0.24ミリモル）のジオキサン溶液（2ml）
を加え、酸素雰囲気下にした後、55℃で30時間攪拌を行
なつた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とエーテルを加
え分離し、ついで水層部をpH3にし酢酸エチルで抽出し
た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、標記化合物（40mg,収率60％）を得
た。
性状：無色針状晶 融点:118.0〜120.0℃（エーテル・ヘキサン再結晶）
（文献値*:118〜120°） IRスペクトル（フイルム，cm-1） 2970、1715、1695、1515 マススペクトル（m/z） 202（Ｍ−tBuO）+、1861 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） δ0.94（6H,d,J＝7.0Hz）、1.46（9H,s）、1.0〜1.8（3
H,m）、2.56（2H,d,J＝7.0Hz）、3.60（1H,m）、4.02
（1H,m）、4.84（1H,d,J＝9.0Hz）、6.30（2H,brs） 施光度 ▲〔α〕34 D▼−38.4°（ｃ＝0.5,MeOH） 文献値*：▲〔α〕24 D▼−39.3°（ｃ＝1.5,MeOH） 文献*：ビー，イー，エバンス，ジヤーナル・オブ・オ
ーガニツク・ケミストリー（B.E.Evans J.Org.Chem.）4
7 3016（1982） 実施例6. （3S,4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−フエニルペンタン酸 実施例５に従い、実施例４の化合物（76.5mg0.26ミリモ
ル）から標記化合物（44.4mg,収率55％）を得た。
（文献値*:118〜120°） IRスペクトル（フイルム，cm-1） 2970、1715、1695、1515 マススペクトル（m/z） 202（Ｍ−tBuO）+、1861 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3） δ0.94（6H,d,J＝7.0Hz）、1.46（9H,s）、1.0〜1.8（3
H,m）、2.56（2H,d,J＝7.0Hz）、3.60（1H,m）、4.02
（1H,m）、4.84（1H,d,J＝9.0Hz）、6.30（2H,brs） 施光度 ▲〔α〕34 D▼−38.4°（ｃ＝0.5,MeOH） 文献値*：▲〔α〕24 D▼−39.3°（ｃ＝1.5,MeOH） 文献*：ビー，イー，エバンス，ジヤーナル・オブ・オ
ーガニツク・ケミストリー（B.E.Evans J.Org.Chem.）4
7 3016（1982） 実施例6. （3S,4S）−４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−５−フエニルペンタン酸 実施例５に従い、実施例４の化合物（76.5mg0.26ミリモ
ル）から標記化合物（44.4mg,収率55％）を得た。
性状：無色針状晶 融点:151.0〜152.0℃（クロロホルム・ヘキサン再結
晶） （文献値:148〜148.5℃） IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3350、1715、1515 マススペクトル（m/z） 253〔（Ｍ＋１）−tBu〕+、236、2181 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3／CD3OD＝10/1） δ1.32（9H,s）、2.36（2H,m）、2.79（2H,d,J＝7.0H
z）、3.6（1H,DHOのシグナルに重なつている）、3.90
（1H,m）、7.17（5H,s） 施光度 ▲〔α〕30 D▼−37.5°（ｃ＝0.54,MeOH） （文献値：−38.0° c＝1.1,MeOH） （文献：デイー，エイチ，リツチ、ジヤーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー（D.H.Rich,J.Med.Chem.）
（1980）、23、27）
晶） （文献値:148〜148.5℃） IRスペクトル（フイルム，cm-1） 3350、1715、1515 マススペクトル（m/z） 253〔（Ｍ＋１）−tBu〕+、236、2181 HNMRスペクトル（100MHz,CDCl3／CD3OD＝10/1） δ1.32（9H,s）、2.36（2H,m）、2.79（2H,d,J＝7.0H
z）、3.6（1H,DHOのシグナルに重なつている）、3.90
（1H,m）、7.17（5H,s） 施光度 ▲〔α〕30 D▼−37.5°（ｃ＝0.54,MeOH） （文献値：−38.0° c＝1.1,MeOH） （文献：デイー，エイチ，リツチ、ジヤーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー（D.H.Rich,J.Med.Chem.）
（1980）、23、27）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 31/24 Ｘ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 263/22
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 （式中Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル基、フエニル基
または炭素原子数７〜８のフエニルアルキル基を表わ
し、Ａはｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔ−ブチル
ジフエニルシリル基を表わし、Ｘはブロム原子、クロル
原子、パラトルエンスルホニルオキシ基またはメタンス
ルホニルオキシ基を表わす） を有するシリルカルバメート誘導体を０価又は２価のパ
ラジウムと３価の有機リン化合物の存在下、含フッ素イ
オン試薬で処理し、一般式 （式中Ｒは前記定義の通りである）を有する環状カルバ
メート誘導体となし、 次いでヒドロホウ素化反応に付し、塩基性酸化分解し、
アミノ基を保護し、一般式 （式中Ｒは前記定義の通りであり、Ｂはｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはアリー
ルオキシカルボニル基を表わす）を有するジオール誘導
体となし、さらに酸化することを特徴とする、一般式 （式中ＲおよびＢは前記定義の通りである） を有する４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸誘導体の製
造法。 - 【請求項２】０価又は２価のパラジウムが酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化パラジウム
ナトリウム（Na2PbCl4）、アリールパラジウムクロリド
ダイマー、テトラキストリフエニルホスフインパラジウ
ム、またはパラジウム・炭素である特許請求の範囲第１
項記載の製造法。 - 【請求項３】含フッ素イオン試薬がテトラアルキルアン
モニウムフロリド、フッ化銀、フッ化銅、フッ化ナトリ
ウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムまたはテトラフ
ルオロホウ素化銀である特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項４】ヒドロホウ素化反応に用いる試薬がジボラ
ンと過酸化水素水、アルキルボラン過酸化水素水または
ジアルキルボランと過酸化水素水である特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項５】加水分解の試薬が水酸化バリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウムまたは水酸化リチウムである特許請求の範囲第１
項記載の方法。 - 【請求項６】酸化剤が酸化ロジウムと酸素または酸化白
金と酸素である特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】有機リン化合物がトリフエニルホスフイン
またはトリブチルホスフインである特許請求の範囲第１
項記載の方法。 - 【請求項８】一般式 （式中Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル基、フエニル基
または炭素原子数７〜８のフエニルアルキル基を表わ
す） を有する環状カルバメート誘導体が光学活性体である特
許請求の範囲第１、第２および第３項記載の方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61208573A JPH0772167B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | ４―アミノ―３―ヒドロキシ酪酸誘導体の製法 |
| GB8720544A GB2201151B (en) | 1986-09-04 | 1987-09-01 | Process for producing statin and related compounds |
| US07/093,271 US4803292A (en) | 1986-09-04 | 1987-09-04 | Process for producing statin and related compounds |
| DE3729729A DE3729729C2 (de) | 1986-09-04 | 1987-09-04 | Verfahren zur Herstellung von Statinderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61208573A JPH0772167B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | ４―アミノ―３―ヒドロキシ酪酸誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6363650A JPS6363650A (ja) | 1988-03-22 |
| JPH0772167B2 true JPH0772167B2 (ja) | 1995-08-02 |
Family
ID=16558419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61208573A Expired - Lifetime JPH0772167B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | ４―アミノ―３―ヒドロキシ酪酸誘導体の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0772167B2 (ja) |
| DE (1) | DE3729729C2 (ja) |
| GB (1) | GB2201151B (ja) |
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| GB0116212D0 (en) * | 2001-07-03 | 2001-08-29 | Avecia Ltd | Process |
| US20100112795A1 (en) * | 2005-08-30 | 2010-05-06 | Advanced Technology Materials, Inc. | Method of forming ultra-shallow junctions for semiconductor devices |
| US7943204B2 (en) * | 2005-08-30 | 2011-05-17 | Advanced Technology Materials, Inc. | Boron ion implantation using alternative fluorinated boron precursors, and formation of large boron hydrides for implantation |
| US20110021011A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Advanced Technology Materials, Inc. | Carbon materials for carbon implantation |
| US8598022B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-12-03 | Advanced Technology Materials, Inc. | Isotopically-enriched boron-containing compounds, and methods of making and using same |
| US8138071B2 (en) * | 2009-10-27 | 2012-03-20 | Advanced Technology Materials, Inc. | Isotopically-enriched boron-containing compounds, and methods of making and using same |
| US8062965B2 (en) * | 2009-10-27 | 2011-11-22 | Advanced Technology Materials, Inc. | Isotopically-enriched boron-containing compounds, and methods of making and using same |
| US8779383B2 (en) | 2010-02-26 | 2014-07-15 | Advanced Technology Materials, Inc. | Enriched silicon precursor compositions and apparatus and processes for utilizing same |
| TWI466179B (zh) | 2010-02-26 | 2014-12-21 | Advanced Tech Materials | 用以增進離子植入系統中之離子源的壽命及性能之方法與設備 |
| KR101902022B1 (ko) | 2010-08-30 | 2018-09-27 | 엔테그리스, 아이엔씨. | 고체 물질로부터 화합물 또는 그의 중간체를 제조하기 위한 장치 및 방법, 및 이러한 화합물과 중간체를 사용하는 방법 |
| TWI583442B (zh) | 2011-10-10 | 2017-05-21 | 恩特葛瑞斯股份有限公司 | Ｂ２ｆ４之製造程序 |
| KR20220025123A (ko) | 2012-02-14 | 2022-03-03 | 엔테그리스, 아이엔씨. | 주입 빔 및 소스 수명 성능 개선을 위한 탄소 도판트 기체 및 동축류 |
| KR102306410B1 (ko) | 2013-08-16 | 2021-09-28 | 엔테그리스, 아이엔씨. | 기재내 규소 주입 및 이를 위한 규소 전구체 조성물의 제공 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4650897A (en) * | 1985-05-20 | 1987-03-17 | Warner-Lambert Co. | Organic synthesis |
| US4681972A (en) * | 1986-09-16 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Separation of diastereomers |
-
1986
- 1986-09-04 JP JP61208573A patent/JPH0772167B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-01 GB GB8720544A patent/GB2201151B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 DE DE3729729A patent/DE3729729C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-04 US US07/093,271 patent/US4803292A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
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| US4803292A (en) | 1989-02-07 |
| JPS6363650A (ja) | 1988-03-22 |
| DE3729729A1 (de) | 1988-03-31 |
| DE3729729C2 (de) | 1996-11-07 |
| GB2201151B (en) | 1990-11-21 |
| GB2201151A (en) | 1988-08-24 |
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