KR100226112B1 - 신규 피롤리딘 유도체와 이의 제조방법(A novel pyrrolidine derives and process for preparing thereof) - Google Patents

신규 피롤리딘 유도체와 이의 제조방법(A novel pyrrolidine derives and process for preparing thereof) Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 피롤리딘 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 알릴 할라이드 유도체와 디에틸 N-보호된 아미노말로네이트를 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 제조한 다음, 이 중간체 화합물을 고리화반응시켜 의약 및 유기합성분야에서 광법위하게 적용되고 있는 다음 화학식 1로 표시되는 신규 피롤리딘 유도체를 용이하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
[화학식 4]
Figure kpo00002
상기 화학식에서; Z, Y, R1, R2및 R3은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의하는 바와 같다.

Description

신규 피롤리딘 유도체와 이의 제조방법{A mpvel pyrrolidine derivatives and process for preparing thereof}
본 발명은 신규 vl롤리딘 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 알릴 할라이드 유도체와 디에틸 N-보호된 아미노말로네이트를 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 제조한 다음, 이 중간체 화합물을 고리화반응시켜 의약 및 유기합성분야에서 광범위하게 적용되고 있는 다음 화학식 1로 표시되는 신규 피롤리딘 유도체를 용이하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 화합식에서; Z는 아미노 보호기를 나타내고, Y는 할로겐원자 또는 하이드록시기를 나타내고, R1, R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 탄소원자수 1∼15의 알킬기, 탄소원자수 1∼5의 할로알킬기, 벤질기, 페닐기, 치환된 벤질기 또는 치환된 페닐기를 나타낸다. 이때, 벤질기와 페닐기의 치환기는 할로겐원자 또는 탄소원자수 1∼15의 알킬기이다.
피롤리딘은 생물학적 활성을 갖는 펩타이드 유도체 합성에서 중요 중간cp로 사용되고 있고, 또한 항생제, 근수축 질환치료제, 심장 순환계 치료제를 비롯하여 매우 다양한 분야에서 유효약물로서 때로는 유효약물의 중간체로서 널리 사용되어지고 있다.
피롤리딘의 일반적인 구조식은 다음 화학식 3에 나타낸 바와 같으며, 각각의 치환위치 및 치환기 종류에 따라 그 활성과 용도는 다양하다.
Figure kpo00005
따라서, 피롤리딘환의 각 위치에 치환기 도입이 용이한 새로운 합성방법의 개발에 대한 필요성이 절실히 요구되고 있다. 이와 같은 유용성과 학문적 관심으로 인하여 일찍부터 피롤리딘의 합성법이 개발되어져 왔다.
그 예로서, 디에틸 N-아세토아미노말로네이트와 α,β-불포화알데히드 화합물을 마이클 첨가반응하여 제조하는 방법이 개발되었다[J. Amer, Chem, Soc., 1948, 70, 2763]. 이 방법에서 α,β-불포화알데히드 화합물로서 신남알데히드 또는 아크릴알데히드를 사용하여 마이클 첨가반응(Michael addition)에 의해 다음 화학식 4로 표시되는 N-아세틸-2,2-디에톡시카르보닐네이트-5-하이드록시피롤리딘 또는 N-아세틸-2,2-디에톡시카르보닐네이트-3-페닐-5-하이드록시피롤리딘을 합성하였다.
Figure kpo00006
상기 화학식 12에서; R4는 수소원자 또는 페닐기를 나타낸다.
그러나, 상기 제조방법의 경우 C-4 위치에 치환제 도입이 어렵고, C-3 위치에도 수소원자 또는 페닐기 이외의 다른 치환제를 도입하기가 싶지 않으며, C-5 위치에는 항상 하이드록시기만이 도입되는 단점이 있다.
또다른 제조방법으로서, 올레피닐 아마이드(Olefinic amide)를 염기 조건에서 할로겐으로 처리하는 할로락탐화 반응(halolactamization)을 통해 피롤리딘을 제조하는 방법이 있다[ J. Amer, Chem, Soc., 1982, 104, 3233]. 이 방법에 의해 피롤리딘 유도체를 합성하기 위해서는 올레피닉 아마이드 전구체를 합성하여야 하는 불편함이 있음은 물론이고, 피롤리딘의 C-3 또는 C-4 위치에 다른 치환기를 도입하기가 매우 어려운 문제가 있으며, 또한 올레피닉 아마이드 전구체중에는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 원료물질로 사용하게 되는데 이는 고가(高價)이면서 인화·부식성이 커서 대량 생산에 이용하기에는 많은 제약이 있다.
이에, 본 발명자들은 피롤리딘의 각 위치에 다양한 치환기 도입이 용이하고, 특히 C-4 위치에 다양한 치환기를 손쉽게 도입할 수 있는 피롤리딘 유도체 제조방법을 집중적으로 연구하였다.
그 결과, 알릴 할라이드 유도체와 디에틸 N-보호된 아미노말로네이트를 치환 반응시켜 중간체 화합물로서 N-보호된 아미노알릴 화합물을 정량적으로 얻고, 이를 고리화반응시켜 목적으로 하는 피롤리딘 유도체를 거의 정량적인 수율로 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 의약 및 유기합성 분야에서 광범위하게 적용되는 신규한 피롤리딘 유도체와 이에 신규 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 신규한 피롤리딘 유도체를 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure kpo00007
상기 화학식에서; Z, Y, R1, R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 디에틸 N-보호된 아미노말로네이트로부터 피롤리딘 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 다음 화학식 2로 표시되는 알릴 할라이드 유도체와 다음 화학식 2으로 표시되는 디에틸 N-보호된 아미노말로네이트를 치환반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 과정; 그리고 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 고리화반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 피롤리딘 유도체를 제조하는 방법을 포함한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[화학식 4]
Figure kpo00010
상기 화학식들에서; X는 할로겐원자를 나타내고, Z, Y, R1, R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 제조방법에 의해 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 피롤리딘 유도체는 N-1 위치의 아민 보호기(Z)를 제거시켜 다양한 치환기를 도입할수 있고, C-2 위치에는 디에틸카르보네이트가 도입되어 있어 환원 반응을 통해 알콜을 도입하거나 탈탄산 반응을 통해 에틸카로보네이트기를 제거하거나 또는 이 위치에 다른 다양한 치환기들을 도입할 수도 있으며, C-4 위치에는 할로겐원자가 도입되어 있어 여러 가지 다양한 치환기 도입에 유용하고, C-5에도 여러 가지의 치환기를 도입할 수 있는 유용한 화합물이다. 따라서, 본 발명에서 제조한 상기 화학식 1로 표시되는 피롤리딘 유도체는 각 치환기 위치에 여러 가지 치환기 도입이 용이한 매우 유용한 화합물로서 그 활용성이 매우 우수한 중간체이다.
또한, 본 발명에서의 아미노 보호기로서 도입되는 Z는 포르밀, 아세틸, 트리플루오르 아세틸, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카로보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸 및 테트라하이드로피라닐기가 적용될 수 있다. 이중 가장 바람직하기로는 아세틸기이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피롤리딘 유도체의 제조방법을 간략히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
Figure kpo00011
상기 반응식 1에서; Z, X, R1, R2및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 알릴 할라이드 유도체와 화학식 3으로 표시되는 디에틸 N-보호된 아미노말로네이트를 염기 존재하에 -20∼100℃ 온도에서 2∼4시간 반응하여 상기 화학식 4로 표시되는 N-보호된 아미노알릴 화합물을 정량적으로 얻는다. 화학식 2와 3으로 표시되는 화합물의 반응은 일반적인 치환반응으로서 이때 사용되는 용매는 통상의 유기용매 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름알데히드 등이다. 염기로는 n-부틸리튬, t-부틸리튬, 소디움 하이드라이드, 트리에틸아민, 포타시움 t-부톡사이드 등을 사용한다. 이중 가장 바람직하기로는 디메틸포름알데히드 용매와 포타시움 카보네이트 염기를 사용하여 40∼50℃에서 2∼4시간 반응하는 것이 좋다.
제조된 화힉식 4로 표시되는 화합물은 염기 존재하에 또는 염기 부재하에 할로겐화제를 첨가하고 0∼30℃ 온도에서 할로-N-고리화 반응시켜 상기 화학식 1a로 표시되는 피롤리딘 유도체(Y=할로겐원자)를 정량적으로 얻는다. 평균 제조수율은 90% 이상이다. 이때, 할로겐화제로는 브로민(Br2), 요오드(I2), 브로모숙신이미드, 요오드숙신이미드, 클로로숙신이미드를 사용할 수 있으며, 염기로는 포타시움 카모네이트, 소디움 카보네이트를 사용할 수 있고, 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 등의 유기용매 또는 이들 유기용매와 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응온도 범위는 0∼30℃이다. 바람직하기로는 브로민(Br2)과 포타시움 카보네이트를 사용하여 아세토니트릴과 물의 혼합용매에서 상온에서 반응하는 것이다. 또다른 바람직한 예는 N-브로모숙신이미드를 사용하여 클로로포름 용매에서 상온에서 반응하는 것이다.
또다른 방법으로서, 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 디클로로메탄 용매에서 m-클로로퍼벤조산을 소디움 바이카보네이트(NaHCO3) 존재하에 실온에서 반응하여 화학식 5로 표시되는 N-아세틸아미노에폭시 화합물을 얻고, 이를 유기염기 존재하에 테트라하이드로푸란 용매에서 -78∼100℃ 온도로 고리화 반응시켜 상기 화학식 1b로 표시되는 피롤리딘 유도체(Y=OH)를 정량적으로 얻을 수도 있다. 이때, 화학식 4로 표시되는 화합물의 에폭시화반응은 평균 제조수율이 80% 이상이다. 그리고, 화학식 5로 표시되는 화합물의 고리화 반응에서는 반응용매로서 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔등을 사용하고, 유기염기로는 트리에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아민, 리튬 헥사메틸디실라잔, 알칼리금속 알콕사이드 등을 사용한다. 또한, 루이스산 예를 들면 보론트리플루오라이드 이써레이트(
BF3·OEt2) 등을 병용하여 반응을 수행할 수도 있다. 가장 바람직하기로는 테트라히드로푸란 용매에서 보론트리플루오라이드 이써레이트와 염기로 알칼리금속 t-부톡사이드 염기를 사용하여 -78∼20℃에서 고리화 반응을 수행하는 것이다.
상기에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법에서는 대량공급이 유용한 출발물질과 시약들을 사용하고 있고, 비교적 제조공정이 간단하며 반응도 거의 정량적으로 진행되므로 피롤리딘 유도체의 공업적인 생산에 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-부텐의 합성
알릴 브로마이드(4.58㎖,52.9mmol)를 디메틸포름알데히드(25㎖)에 넣고 디에틸 N-아세토아미노말로네이트(10g,46mmol)와 포타시움 카보네이트(7g,50.6mm
ol)를 가한 후 50℃ 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 에틸에테르(200㎖)로 희석하고 물, 소금물로 세척한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 반응액을 여과한 후 감압 건조하에 상기 목적물 11.9(정량수율)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.6(헥산/에틸아세테이트 = 2 /1)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.28(t, 6H), 2.05(s, 3H), 3.09(d, 2H), 4.27(q, 4H), 5.13(dd, 2H), 5.57(m, 1H), 6.75(bs, 1H)
[실시예 2]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-부텐의 합성
알릴 클로라이드(0.43㎖,5.29mmol)를 디메틸포름알데히드(2㎖)에 넣고, 디에틸 N-아세토아미노말로네이트(1g,4.6mmol)와 포타시움 카보네이트(0.7g,5.06mmo
l)를 가한 후 50℃ 온도에서 2시간 교반한 다음 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 상기 목적물 1.18g(정량 수율)을 액상으로 얻었다.
[실시예 3]
N-아세틸-4-요오드-2,2-디메틸카르복실네이트 피롤리딘의 합성
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-부텐(6,7㎖, 26mmol)을 아세토니트릴(45㎖)과 물(5㎖)의 혼합용매에 녹인 후 포타시움 카보네이트(3.78g, 27mmol)를 가하였다. 실온에서 상기 반응용액에 브로민(1.47㎖, 29mmol)을 서서히 적가한 후 10분간 교반하였다. 반응액에 소디움 티오설페이트 용액 소량을 가하여 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트(250㎖)를 가한 후 유기층을 물, 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과 감압 농축하여 상기 목적물 8.4g(수율 : 95.8%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.6(25% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.25∼1.33(m, 6H), 2.02(s, 3H), 2.53(dd, 1H), 2.76(dd, 1H), 3.21(d, 2H), 4.19∼4.30(m, 4H), 5.20∼5.23(m, 1H)
[실시예 4]
N-아세틸-4-브로모-2,2-디에틸카르복실네이트 피롤리딘의 합성
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-부텐(6.7㎖,26mmol)을 아세토니트릴(45㎖)과 물(5㎖)의 혼합용매에 녹인 후 포타시움 카보네이트(3.78g,27
mmol)를 가하였다. 요오드(6.9g,28mmol)를 아세토니트릴(5㎖)에 녹인 용액을 상기 반응용액에 서서히 적가한 후 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 상기 목적물 8.67g(수율 : 91%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.3(25% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.25∼1.33(m, 6H), 2.02(s, 3H), 2.51(dd, 1H), 2.75(dd, 1H), 3.15(d, 2H), 4.18∼4.30(m, 4H), 4.35∼4.50(m, 1H)
[실시예 5]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-페닐-1-부텐의 합성
디에틸 N-아세토아미노말로네이트(7.17g,33.0mmol)를 디메틸포름알데히드
(20㎖)에 녹이고, 신나밀 클로라이드(4㎖,28.7mmol)와 포타시움 카보네이트(5.9g,4
2.7mmol)를 가하고 50℃ 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 낮춘 다음, 에틸에테르(300㎖)를 가한 후 유기층을 물과 소금물로 세척한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류한 여액을 n-헥산과 에틸에테넬 1 : 1 혼합용매(100㎖)에서 결정화하여 상기 목적물을 흰색고체로 7.5g(수율 : 78.
4%)얻었다.
Rf: 0.5(10% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.29(t, 6H), 2.07(s, 3H), 3.25(dd, 2H), 4.27(q, 4H), 5.90∼6.00(m, 1H), 6,46(d, 1H), 7.24∼7.32(m, 5H)
[실시예 6]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-브로모-5-페닐 피롤리딘의 합성
4,4-디에틸카르복실네이트4-N-아세틸아미노-1-부텐(3g,9mmol)을 아세토니트릴(45㎖)과 물(5㎖)의 혼합용매에 녹인 후 포타시움 카보네이트(1.3g,9.4mmo
l)를 가한 후 실온에서 브로민(0.5㎖,0.7mmol)을 서서히 가하고 10분간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 2.5g(수율 : 67.4%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.4(10% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.34∼1.42(m, 6H), 1.80(s, 3H), 3.02(dd, 1H), 3.15(dd, 1H), 4,25∼4.27(m, 1H), 4.32∼4.41(m, 4H), 5.30(d, 1H), 7.37∼7.46(m, 3H), 7.62∼7.65(m, 2H)
[실시예 7]
2-클로로메틸-4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-부텐의 합성
디에틸 N-아세토아미노말로네이트(1g, 4.6mmol)를 디메틸포름알데히드(3㎖)에 녹이고 포타시움 카보네이트(0.95g, 6.9mmol)를 가하였다. 그런다음 반응용액에 3-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜(0.53㎖, 4.6mmol)을 가하고, 50℃ 온도에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 내리고 에틸에테르(50㎖)를 가한 후, 유기층을 물, 소금물로 세척한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 반응액을 여과하고 감압 건조하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 1.1g(수율 78.2%)를 흰색 고체로 얻었다.
Rf: 0.6(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.28(t, 6H), 2.05(s, 3H), 3.30(s,2H), 3.96(s, 2H), 4.23∼4.32(m, 4H), 5.01(s, 1H), 5.27(s, 1H), 6.80(bs, 1H)
[실시예 8]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-브로모-4-클로로메틸 피롤리딘의 합성
2-클로로메틸-4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-부텐(3.30mg,1.08mmol)을 아세토니트릴(3㎖)과 물(0.5㎖)의 혼합용매에 녹인 후 포타시움 카보네이트(156mg,1.13mmol)를 가하고 실온에서 브로민(0.56㎖,1.19mmol)을 아세토니트릴(1.5㎖)에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 30분간 교반하여 준 후 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적을 4.00mg(수율 96.3%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.6(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.25∼1.37(m, 6H), 2.01(s, 3H), 2.16(s, 2H), 3.53(d, 1H), 3.69(d, 1H), 4.13(s, 2H), 4.28∼4.33(m, 4H)
[실시예 9]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1,2-옥시레인-부탄의 합성
4,4-디이틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-부텐(2g, 7.77mmol)을 클로로포름(30㎖)에 녹이고, 소디움 바이카보네이트(1.63g, 19.40mmol)를 가하였다. m-크로로퍼벤조산(2.3g, 10mmol), 75% 사용)을 클로로포름(30㎖)에 녹인 용액을 0℃에서 상기 반응액에 서서히 가하였다. 실온에서 12시간 교반하여 준 후, 디클로로메탄(100㎖)를 가한 후 유기층을 소디움 바이카보네이트 수용액, 소금물로 세척한 후, 무수 마그네슘 설파이트로 건조하였다. 여과한 후 감압 농축한 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 목적물 1.52g(수율 : 71 6%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.2(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.25∼1.31(m, 6H), 2.09(s, 3H), 2.18∼2.25(
m, 1H), 2.48(dd, 1H), 2.75(dd, 1H), 2.89∼2.95(m, 2H), 4.23∼4.32(m, 4H), 7.00(bs, 1H)
[실시예 10]
N-아세틸-2-디에틸카르복실네이트-4-하이드록시 피롤리딘의 합성
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1,2-옥시레인-부탄(500mg, 1.83mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(10㎖)에 녹인 후, -78℃에서 브론트리플루오라이드 이써레이트(0.26㎖,2.01mmol)를 서서히 가하고, 동일 온도에서 10분간 교반한 후 포타시움 t-부톡사이드(279mg,2.49mmol)를 가하였다. 반응온도를 -20℃로 서서히 올린 후 30분간 교반한 다음 암모늄 클로라이드 수용액을 소량 첨가하여 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트(50㎖)를 반응액에 가한 후 물, 소금물로 세척한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 반응액을 여과하고 감압 건조하여 얻은 잔사는 에틸에테르를 사용하여 결정화하여 목적물 375mg(수율 75%)을 흰색 결정으로 얻었다.
Rf: 0.1(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.24∼1.31(m, 6H), 2.08(s, 3H), 2.44∼2.56(
m, 2H), 3.48∼3.52(m, 1H), 3.63(dd, 1H), 3.61∼3.02(m, 1H), 4.21∼4.30(m, 4H), 7.06(bs, 1H)
[실시예 11]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세토아미노-2-벤질-1-부텐의 합성
디에틸 N-아세토아미노말로네이트(1.74g, 8mmol)를 디메틸포름알데히드(5㎖)에 녹이고, 2-벤질-3-클로로-프로펜(1.4g, 8mmol)과 포타시움 카보네이트 (1.33g, 9.6mmol)를 가하고 50℃ 온도에서 4시간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 2.63g(수율 95%)을 미색의 고체로 얻었다.
Rf: 0.5(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.25(t, 6H), 2.05(s, 3H), 3.11(s, 2H), 3.24(s, 2H), 4.21∼4.28(m, 4H), 4.83(d, 1H), 4.85(d, 1H), 6.86(bs, 1H), 7.11∼7.32(
m, 5H)
[실시예 12]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-보로모-4-벤질 피롤리딘의 합성
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세토아미노-2-벤질-1-부텐(750mg,2.2mmol)을 클로로포룸(10㎖)에 녹이고, 실온에서 N-브로모숙신이미드(385mg,2.2
mmol)를 가하였다. 동 온도에서 10분간 교반한 후 반응액을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 810mg(수율 86 4%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.4(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.27∼1.34(m, 6H), 2.09(s, 3H), 2.56(d, 1H), 2.78(d, 1H), 3.02(s, 2H), 3.16(d, 1H), 3.27(d, 1H), 4.20∼4.37(m, 4H), 7.26∼
7.37(m, 5H)
[실시예 13]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세토아미노-1-p-브로모페닐-1-부텐의 합성
디에틸 N-아세토아미노말로네이트(217mg,1mmol)를 디메틸포름알데히드(1㎖)에 녹이고p-브로모신나밀브로마이드(275mg,1mmol)와 포타시움 카보네이트(20
7mg,1.5mmol)를 가하고 50℃ 온도에서 4시간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 380mg(수율 92%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.4(25% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR)CDCI3, ppm) : δ1.28(t, 6H), 2.07(s, 3H), 3.24(dd, 1H), 4.27(q, 4H), 5.89∼6.00(m, 1H), 6.48(d, 1H), 7.04(d, 2H), 7.47(d, 2H)
[실시예 14]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-브로모-5-p-브로모페닐 피롤리딘의 합성
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세토아미노-1-p-브로모페닐-1-부텐(100mg, 0.24mmol)을 클로로포름(5㎖)에 녹이고, 실온에서 N-브로모숙신이미드(4
3mg,0.24mmol)를 가하였다. 동 온도에서 10분간 교반한 후 반응액을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 105mg(수율 89%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.3(25% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.33∼1.42(m, 6H), 1.82(s, 3H), 3.01(dd, 1H), 3.13(dd, 1H), 4.24∼4.28(m, 1H), 4.32∼4.43(m, 4H), 5.32(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.74(d, 2H)
[실시예 15]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세토아미노-2-메틸-1-부텐의 합성
디에틸 N-아세토아미노말로네이트(500mg,2.3mmol)를 디메틸포름알데히드(
2㎖)에 녹이고 3-브로모-2-메틸-프로펜(311mg,2.3mmol)과 포타시움 카보네이트
(476mg,3.5mmol)를 가하고 50℃ 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 600mg(수율 96%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.6(30% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) δ1.27(t, 6H), 1.95(s, 3H), 2.05(s, 3H), 3.24(s, 2H), 4.19∼4.27(m, 4H), 4.80(d, 1H), 4.91(d, 1H), 6.85(bs, 1H)
[실시예 16]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-브로모-4-메틸 피롤리딘의 합성
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세토아미노-2-메틸-1-부텐(271mg,1mmol)을 클로로포름(5㎖)에 녹이고, 실온에서 N-브로모숙신아미드(180mg,1mmo
l)를 가하였다. 동 온도에서 10분간 교반한 후 반응액을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 319mg(수율 91%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.5(30% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.26∼1.34(m, 6H), 1.75(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.56(d, 1H), 2.76(d,1H), 3,14(d, 1H), 3.24(d, 1H), 4.20∼4.35(m, 4H)
[실시예 17]
5,5-디에틸카르복실네이트-5-N-아세틸-2-펜텐의 합성
디에틸 N-아세토아미노말로네이트(500mg,2.3mmol)를 디메틸포름알데히드(
2㎖)에 녹이고 크로틸 클로라이드(0.22㎖,2.3mmol)와 포타시움 카보네이트(476mg,
3.5mmol)를 가하고 50℃ 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 605mg(수율 97%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.6(30% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3ppm) : δ1.28(t, 6H), 1.62(d, 3H), 2.04(s, 3H), 4.26(q, 4H), 5.11(dd, 2H), 5.29∼5.32(m, 1H), 5.51∼5.57(m, 1H), 6.75(bs, 1H)
[실시예 18]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-브로모-5-메틸 피롤리딘의 합성
5,5-디에틸카르복실네이트-5-N-아세틸-2-펜텐(100mg, 0.37mmol)을 클로로포름(2㎖)에 녹이고, 실온에서, N-브로모숙신이미드(67mg, 0.37mmol)를 가하였다. 동 온도에서 10분간 교반한 후 반응액을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 121mg(수율 93%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.4(30% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.23(d, 3H), 1.27∼1.38(m, 6H), 2.01(s, 3H), 2.79(d, 2H), 3.75∼3.78(m, 1H), 4.20∼4.29(m, 4H), 4.70∼4.73(m, 1H)
[실시예 19]
1,1-디에틸카르복실네이트-1-N-아세토아미노-3-운데센의 합성
디에틸 N-아세토아미노말로네이트(217mg,1mmol)를 디메틸포름알데히드(1㎖)에 녹이고 1-클로로-2-도데센(189mg,1mmol)과 포타시움 카보네이트(207mg,
1.5mmol)를 가하고, 50℃ 온도에서 5시간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 321mg(수율 87%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.6(30% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ0.89(t, 3H), 1.21∼1.38(m, 16H), 1,43∼1.50
(m, 2H), 2.01(s, 3H), 2.19∼2.28(m, 2H), 3.08(d, 2H), 4.19∼4.27(m, 4H), 5.60∼5.65(m, 1H), 5.71∼5.78(m, 1H), 6.78(bs, 1H)
[실시예 20]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-브로모-5-옥틸 피롤리딘의 합성
1,1-디에틸카르복실네이트-1-N-아세토아미노-3-운데센(100mg,0.27mmol)을 클로로포름(5㎖)에 녹이고, 실온에서 N-브로모숙신이미드(21mg,0.27mmol
)를 가하였다. 동 온도에서 30분간 교반한 후 반응액을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 102mg(수율 84%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.4(30% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ0.88(t, 3H), 1.21∼1.37(m, 16H), 1.41∼1.48
(m, 2H), 1.72∼1.79(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.79(d, 2H), 3.67∼3.78(m, 1H), 4.17∼4.25(m, 4H), 4.70∼4.78(m, 1H)
[실시예 21]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세틸아미노-1-p-옥틸페닐-1-부텐의 합성
디에틸 N-아세토아미노말로네이트(241mg,1.11mmol)를 디메틸포름알데히드(2㎖)에 녹이고 p-옥틸신나밀브로마이드(360mg,1.11mmol)과 포타시움 카보네이트(153mg,1.82mmol)를 가하고 50℃ 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 분리하여 상기 목적물 440mg(수율 89.0%)을 흰색 고체로 얻었다.
Rf: 0.4(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ0.89(t, 3H), 1.26∼1.38(m, 16H), 1.54∼1.62
(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.58(t, 2H), 3.32(d, 2H), 4.24∼4.34(m, 4H), 5.84∼5.94(m, 1H), 6.43(d, 1H), 6.79(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.23(d, 2H)
[실시예 22]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-브로모-5-p-옥틸페닐 필롤리딘의 합성
4.4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세아미노-1-p-옥틸페닐-1-부텐(100mg,0.22mmol)을 클로로포름(2㎖)에 녹이고, 실온에서 N-브로모숙신이미드(40mg
,0.22mmol)를 가하고 동 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 98mg(수율 85%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.5(50% 에틸아세테이트/헥산
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ0,89(t, 3H), 1.27∼1.38(m, 16H), 1.47∼1.59
(m, 2H), 1.94(s, 3H), 2.10∼2.20(m, 2H), 2.61(t, 2H), 4.23∼4.32(m, 4H), 4.46∼4.50(m, 2H), 4.92(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.32(d, 2H)
[실시예 23]
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세토아미노-2-p-옥틸벤질-1-부텐의 합성
디에틸 N-아세틸아미노말로네이트(217mg,1mmol)를 디메틸포름알데히드(1㎖)에 녹이고 2-p-옥틸벤질-3-클로로-프로펜(175mg,1mmol)과 포타시움 카보네이트(207mg,1.5mmol)를 가하고 50℃ 온도에서 4시간 교반하였다. 반응액을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적물 400mg(수율 87%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.6(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ0.89(t, 3H), 1.24∼1.37(m, 16H), 1.54∼1.61
(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.58(t, 2H), 3.10(s, 2H), 3.22(s, 2H), 4.19∼4.26(m, 4H), 4.83(d, 1H), 4.85(d, 1H), 6.85(bs, 1H), 7.10∼7.31(m, 4H)
[실시예 24]
N-아세틸-2,2-디에틸카르복실네이트-4-브로모-4-p-옥틸벤질 피롤리딘의 합성
4,4-디에틸카르복실네이트-4-N-아세토아미노-2-p-옥틸벤질-1-부텐(100mg, 0.22mmol)을 클로로포름(5㎖)에 녹이고, 실온에서 N-브로모숙신아미드( 39mg, 0.22mmol)를 가하였다. 동 온도에서 10분간 교반한 후 반응액을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로바토그래피로 분리하여 상기 목적물 100mg(수율 85%)을 액상으로 얻었다.
Rf: 0.5(50% 에틸아세테이트/헥산)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ0.89(t, 3H), 1.26∼1.35(m, 16H), 1.45∼1.56
(m, 2H), 1.93(s, 3H), 2.55(d, 1H), 2.61(t, 2H), 2.78(d, 1H), 3.01(s, 2H), 3.16(d, 1H), 3.25(d, 1H), 4.19∼4.37(m, 4H), 7.11(d, 2H), 7.22(d, 2H)
본 발명에서 제조한 상기 화학식 1로 표시되는 피롤리딘 유도체는 의약 및 유기합성분야에서 광범위하게 적용될 수 있고, 특히 항생제, 근수축질환치료제, 심장혈관계 치료제로 유용한 화합물의 제조시 중간체로 유용하다.
다음의 참고예 1과 참고예 2는 본 발명의 피롤리딘 유도체를 이용하여 항생제로 사용될 수 있는 신규한 퀴놀론 유도체를 제조한 예이다.
[참고예 1]
4-브로모-4-메틸-2,2-디하이드록시에틸 피롤리딘의 합성
리튬 알루미늄 하이드라이드(108mg,2.85mmol)가 테트라하이드로푸란(10㎖)에 현탁되어 있는 현탁액에 N-아세틸-2,2-디에틸카르복실레이트-4-브로모-메틸 피롤리딘(200mg,0.57mmol)이 건조된 테트라하이드로푸란(2㎖)에 녹아 있는 용액을 0℃에서 서서히 적가하였다. 20℃에서 5시간동안 교반한 다음, 반응용액에 에틸아세테이트(30㎖)와 얼음물(10㎖)을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층은 물과 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과하고 감압농축하여 얻은 잔사에 디에틸에테르(10㎖)를 가하여 결정화하였다. 결정을 여과하고 디에틸에테르(5㎖)롤 세척한 후, 20℃에서 2시간동안 감압농축하여 목적화합물 50mg(수율 41.8%)을 흰색고체로 얻었다.
Rf: 0.1(에틸아세테이트)
1H-NMR(CDCI3, ppm) : δ1.73(s, 3H), 2.20(bs, 3H), 2.52(d, 1H), 2.70(d, 1H), 3.10(d, 1H), 3.21(d, 1H), 3.59(d, 2H), 3.67(d, 2H)
[참고예 2]
1-사이클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(4-브로모-4-메틸-2,2-디하이드록시에틸)피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 합성
4-브로모-4-메틸-2,2-디하이드록시에틸 피롤리딘(50mg,0.2380mmol)을 아세토니트릴(2㎖)에 녹이고, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(50mg,0.167mmol)을 아세토니트릴(3㎖)과 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(0.036㎖,0.2380mmol)에 녹인 용액을 첨가하였다. 반응용액에 트리에틸아민(0.12㎖,0.8472mmol)을 첨가하고, 12시간동안 가열 환류시킨 다음 상온으로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디에틸에테르로 차례로 세척하여 상기 목적물 40mg(수율 48.9%)을 미황색의 고체로 얻었다.
Rf: 0.1(에틸아세테이트/메탄올=3/1)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) : δ0.99∼1.23(m, 4H), 1.74(s, 3H), 2.54(d, 1H), 2.72(d, 1H), 3.10∼3.27(m, 3H), 3.59(d, 2H), 3.69(d, 2H), 7.84(d, 1H), 8.81(s, 1H)
[실험예 1]
시험관내(in vitro) 항균활성 시험
본 발명에 따른 신규 피롤리딘 유도체가 치환되어 있는 퀴놀론카르복실산 유도체(참고예 2)에 대한 약리학적 유용성을 밝히기 위하여 다음과 같은 항균활성 실험을 실시하였다. 이때의 항균시험 방법은 한천배지 희석법[Japanese Chemotheraphy Society; Chemotheraphy, Vol. 29, 76∼79(1981)]에 의거하여 실시하였다.
또, 시험용 균주는 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hinton agar)에서 3회이상 연속 계대배양(37℃, 18시간)하여 최적활성을 가지게 한 뒤, 이것을 다시 뮬러-힌톤 액체 배지(Muller-Hinton broth)에 접종하여 37℃에서 18시간 배양하였다. 이 배양액을 1㎖당 약 18농도(CFU)의 균액이 되게 희석한 다음, 이 희석액을 미생물 접종기를 사용하여 2배씩 단계적으로 희석한 시험화합물을 함유하는 뮬러-힌톤 한천배지(100 ∼0.002 ㎍/㎖)에 5㎍의 농도로 접종하였다. 그 후 상기 배지를 37℃에서 18시간 배양한 후, 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 한천 플레이트를 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 생육이 억제된 항균물질의 농도를 최소발육저지농도(MIC, ㎍/㎖)로 결정하였다. 그 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00012
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 제조방법은 피롤리딘의 각 위치에 다양한 치환기 도입이 용이하고, 또한 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 신규 피롤리딘 유도체는 다양한 치환기가 치환되어 있어 그 활용성이 매우 우수하다.

Claims (11)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 리폴리딘 유도체.
    [화학식 1]
    Figure kpo00013
    상기 화학식에서; Z는 아미노 보호기를 나타내고, Y는 할로겐원자 또는 하이드록시기를 나타내고, R1, R2, 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 15의 알킬기, 탄소원자수 1 ∼ 5의 할로알킬기, 벤질기, 페닐기, 치환된 벤질기 또는 치환된 페닐기를 나타낸다. 이때, 벤질기와 페닐기의 치환기는 할로겐원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 15의 알킬기이다.
  2. 디에틸 N-보호된 아미노말로테이트로부터 피롤리딘 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 다음 화학식 2로 표시되는 알릴 할라이드 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 디에틸 N-보호된 아미노말로네이트를 치환반응하여 다음 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 과정; 그리고 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 고리화반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 피롤리딘 유도체를 제조하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure kpo00014
    [화학식 3]
    Figure kpo00015
    [화학식 4]
    Figure kpo00016
    [화학식 1]
    Figure kpo00017
    상기 화학식들에서; Z는 아미노 보호기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타내고, Y는 할로겐원자 또는 하이드록시기를 나타내고, R1, R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소원자수 1 ∼ 15의 페닐기, 탄소원자수 1 ∼ 5의 할로알킬기, 벤질기, 페닐기, 치환된 벤질기 또는 치환된 페닐기를 나타낸다. 이때, 벤질기와 페닐기의 치환기는 할로겐원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 15의 알킬기이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 치환반응은 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 디메틸로름알데히드 중에서 선택된 유기용매와, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 소디움 하이드라이드, 트리에틸아민, 포타시움 t-부톡사이드 중에서 선택된 염기 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 치환반응은 디메틸포름알데히드 용매와 포타시움 카보네이트 염기 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체와 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 할로겐화제에 의한 할로-N-고리화 반응하여 다음 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
    [화학식 1a]
    Figure kpo00018
    상기 화학식 1a에서; Z, X, R1, R2및 R3는 각각 특허청구범위 제2항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 할로-N-고리화 반응에서는 브로민(Br2), 요오드(1a), 브로모숙신이미드, 요오드숙신이미드 및 클로로숙신이미드 중에서 선택된 할로겐화제를 사용하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 할로-N-고리화 반응에서는 포타시움 카보네이트 및 소디움 카보네이트 중에서 선택된 염기를 선택적으로 사용하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 할로-N-고리화 반응에서는 디클로로메탄, 크로로포름, 테트라클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 이들 유기용매와 물의 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기와 m-클로로퍼벤조산 존재하에 에폭시화 반응하여 다음 화학식 5로 표시되는 N-아세틸아미노에폭시 화합물을 제조하고, 이를 염기 존재하에 -78 ∼ 100℃ 온도로 고리화 반응하여 다음 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure kpo00019
    [화학식 1b]
    Figure kpo00020
    상식 화학식들에서; Z, R1, R2및 R3는 각각 상기 특허청구범위 제2항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 고리화 반응에서는 트리에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아민, 리튬 헥사메틸이실라잔 및 알칼리금속 알콕사이드 중에서 선택된 염기를 사용하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 고리화 반응에서는 보론트리플루오라이드 이써레이트(BF3·OEt2)를 사용하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
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