KR950013767B1 - 키랄성 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

키랄성 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 항생제 화합물의 제조시 유용한 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 β-락탐 항생제의 비대칭적 합성에 유용한 키랄성 아제티디논 중간체에 관한 것이다.
다수의 β-락탐 항생물질의 제조방법이 기술되었다. 이러한 방법중 하나는 케텐과 이민의 이른바 2+2사이클로부가 반응을 사용하고 있다. 최근, 사이클로부가 방법을 사용하는 β-락탐 화합물의 비대칭적 제조에 대해 상당한 연구가 수행되었으며, 예를 들면 문헌[N. Ikota and A. Hanaki heterocycles Vol. 22, No. 10, 1984, pp. 2227-2230]에 기술되어 있다. 또한, 이미 아제티디논 중간체를 사용하여 세팔로스포린 항상물질의 이성체를 제조하여 왔다[참조 : Doyle et al., Can. J. Chem., 55, 484, 1977]. 정확하게 입체화학적인 β-락탐 항생제의 입체 선택적 제조방법은 번거롭고도 값비싼 분해 단계들을 피할 수 있다는 점에서 매우 바람직하다.
3,4-디벤조일옥시(또는 디알카노일옥시) 석신이미도 아세틸 할라이드는 아제티디논을 입체 선택적으로 제조하기 위한 이민과의 2+2 사이클로축합시 유용한 키랄성 보조 중간체이다. 예를들면, 3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도아세틸 클로라이드를 신남알데하이드 및 p-아니시딘으로 형성된 이민과 축합시켜 3-(3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도)-4-스티릴-1-(4-메톡시페닐)아제티디논-2-온을 형성시킨다. 시스-아제티디논은 항균성 β-락탐 화합물의 제조시 유용한 중간체이다.
본 발명은 또한 3-위치에서 키랄성 보조물질에 의해 치환되고 4-위치에서 2-치환된 비닐 그룹, 예를들면 스티릴 그룹에 의해 치환된 1-비치환된 아제티디논을 제공한다. 이들 아제티디논은 또한 β-락탐 항균제의 제조시 유용한 중간체이다.
본 발명에 의해 제공되는 중간체 화합물은 하기 일반식(1)의 화합물이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R 및 R₁은 C₁-C5-알카노일옥시, 벤조일옥시, 치환된 벤조일옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐 메톡시이거나 ; R 및 R₁중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C₁-C5알카노일옥시, 벤조일옥시, 치환된 벤조일옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐메독시이며; R₂는 C₁-C₄ 알콕시카보닐 또는 일반식
Figure kpo00002
[여기에서, R₄ 및 R4'는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, R5는 페닐, 나프틸, m-(C₁-C₄ 알콕시)페닐, 푸릴 또는 부호된 카복시이다]의 그룹이고; R₃은 보호된 카복시메틸, NH보호 그룹 또는 일반식
Figure kpo00003
[여기에서, R6는 카복시-보호그룹이고, y 및 y'는 산소 또는 황이며, R7및 R7'는 각각 독립적으로 C₁-C₄ 알킬이고, 이들이 결합된 산소 또는 황 원자와 함께는 5- 또는 6-원 환을 형성한다]의 1-(보호된 카복시)-2-프로판은 케탈 또는 티오케탈 그룹이다.
본원에서 사용된, 용어는 C₁-C5알카노일옥시는 포밀옥시, 아세톡시, n-프로피온옥시, n-부트릴옥시, 피발로일옥시, 및 유사한 저급 알카노일옥시 그룹을 말하며; m-C₁-C₄ 알콕시페닐은 m-페닐시페닐, m-에톡시페닐, m-t-부독시페닐, 및 유사한 C₁-C₄ 알콕시페닐 에테르 그룹을 말하고; 용어 보호된 카복시메틸은 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, t-부톡시카보닐메틸과 같은 C₁-C₄ 알콕시카보닐메틸 및 유사한 저급 알킬 에스테르 그룹 뿐만 아니라; 카복시 그룹이 일시적 차단 목적으로 사용된 통상적인 카복시- 보호 그룹(이는 가수분해 또는 환원을 통해 쉽게 제거된다)으로 보호된 카복시메틸 그룹을 말한다. 이와같은 그룹에는 벤질, 4-메톡시 벤질, 4-니트로벤질, 디페닐메틸, 2, 2, 2-트리할로에틸, 및 실릴 그룹(예; 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴)이 포함된다.
용어 NH-보호 그룹은 본원에서 아제티디논 환을 제조하는 동안 일반적으로 비반응성이며 연속적으로 제거하여 NH아제티디논을 제공할 수 있는 특정 그룹을 말한다. 다수의 이러한 그룹이 알려져 있으며 이 목적에 유용하다. 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 4-메톡시페닐, 및 t-부틸디에틸실릴과 같은 트리알킬실릴 등의 그룹이 유용하다.
본원에서 사용된, 용어 치환된 벤조일옥시는 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 C₁-C₄ 알콕시카보닐로 치환된 모노- 또는 디-치환된 벤질옥시 그룹을 말한다.
R₃가 일반식
Figure kpo00004
의 -;-(보호된-카복시메틸)-2-프로판온 케탈 또는 티오케탈 그룹인 경우에, 이러한 R₃ 그룹의 예에는 아사이클릭 케탈 1-(t-부틸옥시카보닐메틸)-2-프로판온 디메틸 케탈(R6은 t-부틸이고, y 및 y'는 산소이며, R7및 R7'는 메틸이다), 일반식
Figure kpo00005
의 사이클릭 케탈, 및 일반식
Figure kpo00006
의 사이클릭 티오케탈이 있다. y 및 y′가 산소인 사이클릭 케탈이 본 발명의 바람직한 R₃ 그룹이다.
본원에서 사용된, 용어 보호된 카복시는 가수분해 또는 환원에 의해 용이하게 제거되는 통상적인 보호 그룹으로써 일시적으로 보호 또는 차단되는 카복시 그룹을 말한다. 이와 같은 그룹의 예에는 t- 부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도 에틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 디페닐메틸, 트리메틸 실릴과 같은 트리알킬실릴 및 디에틸-t-부틸실릴이 있다.
일반식(1)의 아제티디논의 3-위치내 3,4-이치환된 석신이미도 잔기는 아제티디논 환의 2+2 사이클로부가 형성시 키랄성 보조물질로서 작용한다. 이 그룹은 R 및/또는 R1이 부착된 비대칭적 중심에 의해 β-락탐 환의 3 및 4위치내에서 목적하는 입체 화학을 유도한다. 예를 들어, 3S,4S-이치환된 석신이미도는 3S,4R-아제티디논을 생성시키는 반면, 3R,4R 이치환된 석신이미도 잔기는 3R,4S 아제티디논을 생성시킨다.
따라서, 본 발명의 다른 측면으로서, 일반식(1)의 아제티디논은 동일 반응계내에서 일반식(A)의 석신이미도 케톤 및 일반식(B)의 이민을 형성할 수 있는 3-치환되거나 3,4-이치환된 석신이미드 유도체의 이른바 2+2 사이클로 부가를 통해서 제조된다.
Figure kpo00007
상기식에서, R, R₁,R₂ 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
키랄성 보조물질의 케텐 형태는 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기와의 상응하는 석신이미도 아세틸 할라이드로부터 제조할 수 있다.
사이클로부가 반응에 사용되는 이민은 일반식 R3NH2의 아민을 일반식 R₂-CHO의 알데하이드와 축합시킴으로써 용이하게 수득한다. 예를 들면 아민 및 알데히드를 무수 톨루엔 중에서 분자체와 혼합함으로써 이민을 형성시킬 수 있다. 또한, 이민은 이민현성 동안 생성된 물을 공비증류시켜 수득할 수도 있다.
사이클로부가 반응은 본질적으로 무수인 유기 용매 중 약 -80℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행한다. 사이클로축합은 바람직하게는 약 -78℃내지 약 0℃의 온도에서 수행한다. 이민 및 석신이미도아세틸 할라이드는, 비록 어느 한쪽 중간체를 약간 과량으로 사용할 수는 있으나, 대략 등몰량으로 사용한다.
사용할 수 있는 용매는 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 트리클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴; 및 이들 용매들의 화합물이다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하기 위한 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 3급 아민은, 사이클로 축합시 키랄 보조 중간체에 대해 등몰량으로 사용한다. 약간 과량의 아민을 사용할 수 있다.
2+2 사이클로부가 반응은 일반적으로 아민 및 선신이미도 아세틸 클로라이드로부터 동일 반응계 내에서 생성되는 케텐의 용액에 이민의 용액을 가하여 수행한다. -78℃에서 혼합한 후, 이 반응 혼합물을 약 0℃까지 가온시켜 반응을 종료시킨다. 아제티디논 생성물은 종래의 회수 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수한다. 일반적으로, 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이드와 같은 수불혼화성 용매에 용해한다음, 이 용액을 희석 산 및 희석 염기로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 생성물은 추가로 결정화 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법으로써 정제한다.
석신이미도아세틸 할라이드 키랄성 보조물질은 타타르산으로부터, 또는 R 및 R1중 하나가 수소인 경우, 말산으로부터 수득한다. D-타타르산은 3S,4S-이치환된 석신이미도아세틸 할라이드를　제공하는 반면, L-타타르산은 3R, 4R 이성체를 제공한다.
키랄성 보조물질은 타타르산을 아실화 또는 O-알킬화시키고, 디아실 또는 디-O-알킬 타타르산을 산무수물로 처리하여 석신산 무수물을 형성시킨 다음, 이 무수물을 글리신의 에스테르와 반응시켜 우선 비사이클릭 반(half) 아미드 에스테르를 형성시킨 후, 이어 이를 폐환시켜 3,4-디치환된 석신이미도아세트산에스테르를 수득함으로써 제조한다. 에스테르 그룹은 탈에스테르화시키고 유리산은 산 클로라이드로 전환시킨다.
모노-치환된 석신이미도 키랄성 보조물질은 상술한 바와 같이 석신산 무수물을 형성시킨 다음 석신이미드를 형성시킴을 통해 말산으로부터 수득한다.
키랄성 보조물질의 제법은 디아세틸 타타르산을 출발물질로서 사용하는 하기 반응도식에 설명되어 있다.
Figure kpo00008
일반식(1)의 아제티디논을 제조하는데 사용할 수 있는 키랄성 보조 중간체의 예에는 3,4-디벤조일옥시석신이미도아세틸 클로라이드, 3-벤조일옥시석신이미도아세틸클로라이드, 3,4-디아세톡시석신이미도아세틸크로라이드, 3-아세톡시석신이미도아세틸 클로라이드, 3,4-디프로피온옥시석신이미도아세틸 클로라이드, 디벤질옥시석신이미도아세틸 클로라이드, 및 3- 디페닐메톡시석신이미도아세틸 클로라이드가 있다.
2+2 사이클로부가 반응에 사용되는 이민은 아민 R₃NH2를 알데하이드 R₂-CHO와 축합시켜 상기한 바와 같이 제조한다. 이와 같은 아민의 예에는 p-아니시딘, 벤질아민, 메틸 글리시네이트 및 t-부틸 글리시네이트가 있다. 사용할 수 있는 알데하이드의예에는 신남알데하이드, m-메톡시신남알데하이드, 푸르푸르아크롤레인, t-부틸 3-포르밀아크릴레이트, 벤질 3-포르밀아크릴레이트, 및 디페닐메틸 3-포르밀 아크릴레이트가 있다.
일반식(1)의 β-락탐 화합물의 예에는 3-(3S,4S-디벤조일 옥시석신이미도-4S-스트릴-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온, 3-(3S,4S-디아세톡시석신이미도)-4S-스트릴-1-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온, 3-(3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도)-4S-[2-(2-푸릴)비닐)]-1-t-부틸옥시카보닐메틸아제티딘-2-온, 3-(3S,4S-디벤조일옥시석신이미도)-4S(2-벤질옥시카보닐비닐)-1-t-부틸옥시카보닐메틸아제티딘-2-온, 3-(3,4-디벤질옥시석신이미도)-4-스티릴-1-(4-메틸시페닐)아제티딘-2-온, 및 3-(3-아세톡시시석신이미도)-4-스티릴-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R 및 R₁이 모두 벤질옥시, 아세톡시 또는 벤조일옥시인 일반식(1)의 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 R2가 일반식
Figure kpo00009
[여기에서, R₄ 및 R4'은 수소이고, R5는 페닐, m- 메톡시 페닐 또는 푸릴이다)의 그룹인 화합물이다. R3가 4-메톡시 페닐인 화합물 또한 바람직하다.
다른 양태에서, 본 발명은 일반식(2)의 항균성 화합물에 대한 중간체를 제공한다.
Figure kpo00010
상기식에서, R 및 R₁은 상기 일반식(1)에서 정의한 바와 같고, R2'는 상기 정의한 바와 같은 R2, 포르밀, 하이드록시메틸, 카복시, 또는 2-카복시에틸이다.
일반식(2)의 중간체는 R3가 NH-보호 그룹, 예를 들면4-메톡시페닐 라디칼인 일반식(1)의 화합물을 분해(cleavage)시켜 수득한다. 4-메톡시페닐 그룹의 분해는 수성 매질중에서 세릭 아모늄 니트레이트를 사용하여 약 -20℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행한다. 반응은 유리하게는 아세토니트릴과 같은 수혼화성용매를 함유하는 수성 배지중에서 수행하여 아제티디논을 적어도 부분적으로 가용화시킨다. 세릭 암모늄 니트레이트 4몰과량이 4-메톡시페닐 라디칼을 완전히 제거하는데 가장 적합하다.
따라서, 이 발명의 또다른 측면은 R3가 N-H 보호 그룹인 일반식(1)의 화합물을 분해시켜 일반식(2)의 화합물을 제조하는 방법이다.
일반식(2)의 1-비치환된 아제티디논의 예에는
3-(3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도)-4S-스티릴아제티딘-2-온,
3-(3S, 4S-디아세톡시석신이미도)-4S-[2-(2-푸릴)비닐]아제티딘-2온,
3-(3, 4-디벤질옥신석신이미도)-4-스티릴아제티딘-2-온, 및
3-(3S, 4S-디아세톡시석신이미도)-4-스티릴아제티딘-2-온,
3-(3, 4-디벤조일옥시석신이미도)-4-메톡시카보닐아제티딘-2-온,
3-(3, 4-디아세톡시석신이미도)-4-t-부틸옥시카보닐아제티딘-2-온,
3-(3, 4-디아세톡시석신이미도)-4-포르밀아제티딘-2-온,
3-(3, 4-디벤조일옥시석신이미도)-4-하이드록시메틸아제티딘-2-온, 및
3-(3, 4-디아세톡시석신이미도)-4-(2-카복시에틸)아제티딘-2-온이다.
R₂'가 포르밀인 일반식(2)의 화합물은 하기 도식에 나타낸 바와 같이 R2'가 -CH=CHC6H5인 일반식(2)의 화합물을 가오존분해시켜 제조한다.
Figure kpo00011
4-포르밀 그룹을, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키면, 상응하는 4-하이드록시메틸 아제티디논이 수득된다.
R2'가 2-카복시에틸인 일반식(2)의 화합물은 하기 반응도식에 도시한 바와 같이 R2'가 2-푸릴비닐인 일반식(2)의 화합물의 수소화 생성물을 가오존분해하여 수득할 수 있다 :
Figure kpo00012
일반식(1) 및 (2)의 화합물은 공지된 향균 화합물을 위한 유용한 중간체이다. 예를 들면, 석신이미도 키랄성 보조물질을 2 단계 분해반응으로 아제티디논으로부터 제거하여 3β-아미노아제티디논을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 일반식(1) 또는 일반식(2)의 화합물을 (a) 염기성 알코올분해시켜 일반식(c)의 화합물을 형성시키고 ; (b) N-탈아실화시켜 일반식(D)의 화합물을 형성시키는 것이다.
Figure kpo00013
상기식에서, R8은 반응에 사용된 알코올의 잔기, 즉 메틸 알코올 또는 에틸 알코올이 사용된 경우 메틸 또는 에틸이고 ; R' 및 R'1는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 또는 수소이며 ; R2'는 일반식(2)에 대해 정의한 바와 같고 ; R'5는 R₃ 또는 수소이다.
분해 반응의 제 1 단계는 약 실온에서 THF중의 나트륨 메틸레이트/메틸 알코올 또는 THF중의 나트륨 에틸레이트/에틸 알코올을 사용하여 수행한다. 제 2 단계는 세팔로스포린 화합물의 N-탈아실화에 사용된 공지의 N-탈아실화 방법을 포함한다. 알코올분해 단계에서 수득된 중간체 아미드는 인할라이드, 예를 들면 PC15와 같은 이미노 할라이드 형성제로 처리하여 이미노 할라이드를 형성시킨다. 이 이미노 할라이드는 메틸 알코올, 이소부틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올과 반응시켜 상응하는 이미노 에테르로 전환시킨다. 이어서 이미노에테르를 가수분해하여 일반식(D)의 3β-아미노아제티딘-2-온 화합물을 수득한다.
아미노 그룹은 통상적인 아미노 보호 그룹, 예를 들면 벤질옥시카보닐 또는 t-부틸옥시카보닐로 치환시켜 보호하고, 비닐 그룹은 산화적 분해,예를 들면 가오존분해시켜 3-보호된 아미노-4-포르밀아제티디논-2-온을 형성시킨다. 포르밀 그룹은 공지의 방법, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜, 4-하이드록시메틸아제티디논을 형성시키고, 이 4-하이드록시메틸아제티디논을 메탄설포닐옥시 에스테르로 전환시킨 다음 요오드화나트륨으로 처리하여 공지의 3-요오도메틸아제티디논을 형성시킨다.
그런 다음 R'2가 m-알콕시스티릴 그룹인 일반식(2)의 화합물은 문헌[D.A. Evans et al., Tetrahedron letters. Vol. 26, No. 32, pp. 3783-3786, 1985 ; 및 D.A. Evans et al., 동일문헌, pp. 3787-3790]에 기술된 방법에 의해 3-하이드록시-1-카바세팔로스포린으로 전화시킬 수 있다.
1-벤질아제티디논의 1-벤질 그룹은 나트륨-액체 암모니아 환원으로 제거시켜 또한 일반식(2)의 화합물을 제공할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물과 공정 및 이들의 제조방법을 설명하기 위해 제공된 것이나, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[제조방법 1]
3S, 4S-디벤조일석신이미도아세트산 클로라이드
a) 3S, 4S-디벤조일옥시석신산 무수물
아세트산 무수물 1200ml에 디벤조일타타르산 1수화물(S, S D ＋100˚) 189.5g(0.5M)을 가하고, 수득된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉장고에서 냉각시키고 여과하며, 생성물을 냉 무수아세트산으로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 석신산 무수물 118g(69% 수율)이 수득된다.
무수물의 제 2 배치분(29.1g)을 디벤조일옥시 타타르산 40g을 사용하여 동일한 방식으로 수득한다.
b) t-부틸 3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도아세테이트
석신산 무수물(a) 103.8g(305밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 90ml중에 용해하고 이 용액을 0℃로 냉각한다. 냉각 용액에 메틸렌 클로라이드 100ml 중 t-부틸 글리시네이트 40g(305밀리몰)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물이 실온으로 가온되게 하고 18시간 동안 교반한다. 반응 화합물을 전공하에 증발 건조시켜 발포체로서 t-부틸 글리시네이트의 반산(half acid) 아미드를 수득한다.
반산 아미드를 벤젠 1ι중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 60ml를 용액에 가하며, 혼합물을 1시간동안 환류 온도로 가열한다. 그런 다음 반응 혼합물을 증발 건조시키고 고체를 디에틸에테르로 연마하며, 연마물을 여과하고 여액을 건조시킨다. 상기 방법을 5회 반복하여 고체로부터 생성물을 추출하며 최종 여액을 실리카 겔을 통해 붓는다. 생성물을 실리카 겔로부터 1% 에틸 아세테이트를 함유하는 메틸렌 클로라이드로 세척한다. t-부틸 3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도 아세테이트 115,6g(84% 수율)을 수득한다.
c)3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도아세트산
상술한 바와 같이 수득한 t-부틸 석신이미도 아세테이트(15g, 33밀리몰)를 용액을 형성시키는데 필요한 최소량의 메틸렌 클로라이드중에 용해한다. 이 용액을 트리플루오로아세트산 15ml로 처리하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 증발 건조시키고 산 생성물을 방치하여 결정화시킨다. 결정성 산을 5%디에틸 에테르를 함유하는 사이클로헥산으로 연마하고, 여과 및 건조시킨다. 3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도아세트산 12.84g(98% 수율)을 수득한다.
광회전 : [α]25=-150.70°(C=1, CH3OH)
C20H15NO8에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 60. 46, H ; 3.81, N ; 3.53
실측치 ; C ; 60.60, H ; 4.08, N ; 3.27
d) 3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도아세트산 클로라이드
상기한 바와 같이 수득한 산(c) 96g(242밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 2ι중에 용해하고 옥살실 클로라이드(725밀리몰, 3당량)에 이어 DMF 1ml를 가한다. 용액을 3시간 동안 교반하고 증발 건조시킨다. 교체 산클로라이드를 디에틸 에테르-메틸렌 클로라이드의 혼합물중에서 교반하고, 여과한 다음 건조시켜 산 클로라이드 96.1g(96% 수율)을 수득한다.
[제조방법 2]
3S, 4S-디아세톡시석신이미도아세트산 클로라이드
a) 3S, 4S-디아세톡시석신산 무수물
D-타타르산(50g, 333밀리몰) 및 100ml의 아세트산 무수물을 혼합하고 용액이 수득될때까지 60℃로 가열한다. 용액을 냉각시키고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 생성물(a)를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조시킨다. 3S, 4S-디아세톡시석신산 무수물 26g(36% 수율)을 수득한다.
b) t-부틸 3S, 4S-디아세톡시석신이미도 아세테이트
메틸렌 클로라이드 200ml중 (a) 21.6g(100밀리몰)의 용액에 t-부틸 글리시네이트 13.1g(100밀리몰)을 가하고 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 조 반산 아미드34.7g을 수득한다. 반산 아미드를 벤젠 250ml중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 20ml를 가한 다음, 용액을 45분 동안 환류 온도에서 가열한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨 다음, 이 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액, 1N 염산 및 염수로 세척한다. 건조 후, 용액을 증발시켜 오일로서의 생성물을 수득한다. 오일을 실리카(Water's Prep-500)상에 톨루엔중 0-25% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피한다. 오일로서의 생성물 16.33g(50% 수율)을 수득하고 결정화한다. 이 결점을 디에틸 에테르로 연마하여 세척한다.
c) 3S, 4S-디아세톡시석신이미도아세트산
t-부틸 3S, 4S-디아세톡시석신이미도아세테이트(b)(8g, 24밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 15ml중에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 8ml를 가하고 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이 용액을 증발 건조시켜서 발포체로서의 산 8.3g을 수득한다.
광회전 : [α]25=-91.7°(CH3OH)
d) 3S, 4S-디아세톡시석신이미도아세틸 클로라이드
상기한 바와 같이 수득한 산(c)를 동일한 방법으로 제조한 산의 다른 배치분(13.55g)과 합하고, 메틸렌 클로라이드 100ml중에 용해시킨다. 옥살릴 클로라이드(13ml)를 용액에 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용액을 증발시켜 발포체를 수득하고 이를 톨루엔으로 2회 공비증류시켜 표제 화합물 14g(96% 수율)을 수득한다.
[제조방법 3]
3S-아세톡시석신이미도아세틸 클로아이드
a) 3S-아세톡시석신산 무수물
S-말산(26.8G, 200밀리몰)을 무수 아세트산 200ml와 함께 용액이 수득될 때까지 60℃에서 가열한다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반한다. 이어서 용액을 증발건조시켜 오일로서의 무수물을 수득한다.
b) t-부틸 3S-아세톡시석신이미도아세테이트
메틸렌 클로라이드 200ml중 무수물(a) 31.6g의 용액에 t-부틸 글리시네이트 26.2g을 한번에 모두 가하고, 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 증발 건조시키고 수득한 오일을 따뜻한 메틸알코올로 처리하여 잔여 무수물을 제거한다. 메틸 알코올을 증발시키고 상기 제조방법 2(b)에서 기술한 방법에 의해 잔사를 티오닐 클로라이드와 함께 벤젠중에서 교반하여 오일로서의 (b) 화합물 54.2g을 수득한다.
c) 3S-아세톡시석신이미도아세틸 클로라이드
t-부틸 에스테르(b) (3.8g)를 메틸렌 클로라이드 15ml중에 용해시키고, TFA 4ml를 가한 다음, 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 증발 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 용액을 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 세척물의 pH를 9로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 세척한 다음, pH를 2로 조정하고, 산 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 증발시켜 오일로서의 산 510mg(17% 수율)을 수득한다. 오일을 24시간 방치하여 결정화시킨다.
광회전 : [α]25=-31.34°(CH3OH)
산(c)(250mg)을 선행 제조방법에 기술한 바와 같이 티오닐 클로라이드를 사용하여 산클로라이드로 전환시킨다.
[제조방법 4]
3S, 4S-디벤질옥시석신이미도아세틸 클로라이드
a) 디에틸 에테르 250ml중 수소화 나트륨(4.8g, 60%)의 현탁액에 30분에 걸쳐 적가한 3S, 4S-디벤조일옥시석신산 무수물: 디에틸 에테르 60ml중 디에틸 α-타타레이트(12.36g, 60밀리몰)의 용액
이 용액을 환류 온도에서 90분 동안 가열하고 에테르를 증발시킨다. 신선한 에테르를 잔사에 가하고 새로운 용액을 교반하여 에테르를 제거한다. 이 공정을 8회 더 반복한다. DMF(200ml)를 최종 잔사에 가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 벤질 브로마이드 14.3ml(120밀리몰)를 10분에 걸쳐 용액에 가한다. 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 여과하며, 증발 건조시킨다. 디벤질화된 디에스테르 생성물을 오일로서 수득한다.
디벤질옥시 디에틸 타타레이트를 다음과 같이 비누화한다. 에틸 알코올 60ml중 디벤질 디에틸 타타레이트 15g의 용액에 2N 수산화나트륨 50.8ml를 가하고 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 염산(8.5ml, 12N)을 가하고 용액을 증발 건조시킨다. 에틸아세테이트를 잔사에 가하고, 용액을 여과시킨 다음, 증발 건조시킨다. 에틸아세테이트를 잔사에 가하고, 용액을 가열한 다음 여과하고 증발 건조시킨다. 오일로서 조 디벤질화된 타타르산 13g을 수득한다.
이산(diacid : 12.8g, 38.8밀리몰)을 아세트산 무수물 100ml중에 용해시키고 이 용액을 20시간 동안 교반한다. 용액을 증발 건조시켜 오일로서의 조 무수물을 수득한다. 오일을 디에틸 에테르중에 용해시키고 펜탄을 용액에 가한다. 생성물 무수물을 결정화하고, 결정을 여과한 다음, 뜨거운 디에틸 에테르/펜탄으로 재결정화시킨다. 결정성 3S, 4S-디벤질옥시석신산 무수물 8.2g(68% 수율)을 수득한다.
b) t-부틸 3S, 4S-디벤질옥시석신이미도아세테이트
메틸렌 클로라이드 100ml중 무수물(a)(8.1g 25.9밀리몰)의 용액에 t-부틸 글리시네이트 4.8g을 가하고 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 용액을 오일로 증발 건조시키고 결정화시킨다. 결정성 잔사를 디에틸에테르와 교반하고 여과하여 반산 아미드 11.5g을 수득한다.
반산 아미드(11.5g, 26밀리몰)를 벤젠 120ml중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 7.2ml를 가한 다음, 용액을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열한다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸아세테이트중에 용해시킨 다음, 용액을 1N HCI로 3회, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 2회, IN HCI로 다시 1회, 염수로 1회 세척하고, 건조 및 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 니에틸 에테르-스켈리솔브 B(Skellysolve B)로부터 결정화시킨다. 생성물을 디에틸 에테르-스켈리솔브 B, 1-1, V-V중에 용해시키고 실리카를 통해 붓는다. 여액을 증발건조시킨다. 생성물인, t-부틸 3S, 4S-디벤질옥시석신이미도아세테이트를 황색 오일 9.5g(86% 수율)으로서 수득한다.
c) 3S, 4S-디벤질옥시석신이미도아세트산
t-부틸 에스테르(b)(9.5g)을 선행 제조방법에서 기술한 바와 같이 TFA로 탈에스테르화하여 수득한다. 산 6.9g(84% 수율)을 수득한다.
상기한 바와 같이 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산(6.9g)을 아세틸 클로라이드로 전환시킨다. 산 클로라이드 6.77g(93% 수율)을 수득한다.
[실시예 1]
3β-(3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도)-4β-스티릴-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온
무수 메틸렌 클로라이드 175ml중 3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도아세틸 크롤라이드 3.1g(7.56밀리몰)의 용액을 트리에틸아민 1ml를 함유하는 메틸렌 클로라이드 중 p-메톡시아닐린 및 신남알데하이드로 형성된 아민 1.7g(7.18밀리몰)의 용액에 교반하면서 적가한다. 수득한 용액을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 증발 건조시키고, 이 잔사를 에틸아세테이트중에 용해시킨다. 용액을 IN HCI, 중탄산나트륨의 포화 수용액, 다시 IN HCI 및 염수로 세척한다. 용액을 건조시키고 증발 건조시킨다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 메틸렌 클로라이드-디에틸에테르로 결정화시켜 한 이성체의 제 1 수득물 및 제 2 수득물 900mg을 수득하며, 이들은 HPLC 분석결과 이성체의 50/50 혼합물임이 확인되었다.
[실시예 2]
3S-(3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도)-4R-[2-(2-푸릴)비닐]-1-t-부틸옥시카보닐메틸아제티딘-2-온
트리에틸아민 1.2ml(8.4밀리몰)를 함유하는 무수 메틸렌 클로라이드 20ml중의 t-부틸 글리시네이트 및 2-푸릴아크롤레인으로 형성된 이민 1.9g(8.1밀리몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 100ml중 3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도아세틸 클로라이드 3.5g의 용액을 2분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반한 다음 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트중에 용해시키고 용액을 IN-HCI로 2회, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 3회, IN-HCI로 다시 1회, 염수로 2회 세척하고, 건조시킨 다음 증발 건조시킨다. 고체 생성물의 중량은 5.2g이다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 사이클로헥산을 용액이 혼탁해 질 때까지 가한다. 방치하면 표제 화합물이 결정화된다. 1.17g(23% 수율)이 수득된다.
질량 스펙트럼 : 614
광회전 : ＋87.6(CHCI3, c=10mg/ml)
C33H30N2O12에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 64, 49, H ; 4, 92, N ; 4. 56
실측치 : C ;64, 26, H ; 5. 01, N ; 4. 33
[실시예 3]
3S-(3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도)-4R-스티릴-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온
-78℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 75ml중 3S, 4S-디벤질옥시석신이미도아세틸 클로라이드 6. 77g(17밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 3.8ml를 적가하고, 이 용액을 10분 동안 교반한다. 냉용액에 메틸렌 클로라이드중 4-메톡시아닐린 및 신남알데하이드로 형성된 이민 4.8g(20. 3밀리몰)의 용액을 교반하면서 15분에 걸쳐 적가한다. 이민을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음 타타르산 0.25M 용액을 가하여 퀀칭시킨다. 유기상을 분리하고, 증발건조시킨 다음 잔사를 에틸아세테이트중에 용해시킨다. 용액을 1N HCI로 7회, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 2회, 1N HCI로 다시 1회, 염수로 1회 세척하고, 건조 및 증발 건조시킨다. 조생성물 9.5g을 발포체로서 수득한다. 생성물을 예비 HPLC를 통해 정체하여, 3R, 4S 이성체에 대한 3R, 4R 이성체의 중량비가 약 85-99/15-10인 이성체 혼합물 6.1g을 수득한다.
[실시예 4]
3S-(4S, 3S-디어세톡시)-4R-스티릴-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온
트리에틸아민 10ml를 함유하고 -78℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 150ml중 3S, 4S-디아세톡시석신이 미도아세틸 클로라이드 14g(48밀리몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드중 4-메톡시아닐린 및 신남알데하이드로 형성된 이민 10g(43밀리몰)의 용액을 적가한다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃로 가온시키고 0.25M 타타르산을 가하여 반응물을 퀀칭시킨다. 유기층을 분리시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 용액을 1N HCI 및 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조 및 증발 건조시켜 조생성물 10g을 수득한다. 생성물을 톨루엔중 0 내지 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 예비 HPLC를 통해 정제한다. 3S, 4R 및 3R, 4S 이성체 모두를 약 70/30의 중량비로 함유하는 결정성 생성물 7. 7g(37%)을 수득함다.
질량 스펙트럼 : 492
C26H24N2O8에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 63. 41, H ; 4. 91, N ; 5. 69
실측치 : C ; 63. 61, H ; 5. 09, N ; 5. 57
[실시예 5]
3S-(3-아세톡시석신이미도)-4R-스티릴-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온
실시예 4에 사용된 방법 및 조건에 따라 3-아세톡시석신이미도아세틸 클로라이드 280mg을 트리에틸아민의 존재하에 메틸렌 클로라이드중에서 p-아니시딘 및 신남알데하이드로 형성된 시프 염기 480mg과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 조-아제티디논 450mg을 수득하고 이를 2일 동안 방치하여 결정화시킨다. 결정성 생성물 약 55/45중량비의 이성체 혼합물이다.(NMR).
질량 스펙트럼 : 434
C24H22N2O6에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 66, 35, H ; 5. 10, N ; 6. 45
실측치 : C ; 66. 08, H ; 4. 85, N ; 6. 54
[실시예 6]
3-(3S, 4S-디벤조일옥시)-4-[2-(벤질옥시카보닐)-비닐]-1-t-부틸옥시카보닐메틸아제티딘-2-온-78℃에서 냉각시킨 메틸렌 클로라이드중 3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도아세틸 클로라이드 1.19g(2.86 밀리몰)의 현탁액에 트리에틸아민 434μ1를 가하고, 수득한 용액을 15분 동안 교반한다. 이어서 t-부틸 글리시네이트 및 3-포르밀 아크릴산의 벤질 에스테르로 형성된 이민 0.788mg(2.6밀미몰)을 용액에 가한다. 이 용액을 -78℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 가온되게 하다. 용액을 증발 건조시켜 고체로서 조생성물 혼합물을 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 용액을 1N HCI로 2회, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회, 1N HC1로 다시 1회 및 염수로 세척하고 건조 및 증발 건조시킨다. 조생성물 1.69g을 발포체로서 수득한다. 생성물을 예비 HPLC를 통해 정체하여 3S, 4R : 3R, 4S의 비율이 74 : 26(HPLC)인 2개 이성체의 혼합물인 정제된 생성물 820mg(46% 수율)을 수득한다.
질량 스펙트럼 : 장 탈착(Field Desorption) : 683
광회전 : -96.73°
C37H34N2O11에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 65. 10, H ; 5. 02, N ; 4. 10
실측치 : C ; 65. 25, H ; 5. 24, N ; 4. 07
[실시예 7]
3β-아미노-4β-[2-(2-푸릴)비닐]-1-t-부틸옥시카보닐메틸 아제티딘-2-온
THF 및 메틸 알코올의 50-50 혼합물 6ml중 3S-(3S, 4S-디벤조일옥시석신이미도)-4R[2-(2-푸릴)-비닐]-1-t-부틸옥시카보닐메틸아제티딘-2-온 400mg(0.65밀미롤)의 용액에 나트륨메틸레이트 52. 8mg(0.98밀리몰)을 가하고 이 용액을 실온에서 20시간 교반한다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨 다음 이 용액을 1N- HCl로 3회, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 2회 세척한 후 증발 건조시킨다. 생성물(발포체)를 10% 스켈리솔브 B/디에틸 에테르중에 용해시키고 실리카 상에 흡착시킨다. 생성물을 동일한 용매 혼합물로 용출시켜 하기 일반식의 메탄올 분해 생성물 180mg을 수득한다.
Figure kpo00014
상기 준간체, 180mg을 메틸렌 클로라이드 5ml중에 용해시키고 피리딘 28μ1 및 오염화인 66. 7mg을 용액에 가한다. 1시간 교반 후 , 반응 혼합물 분취량의 NMR 스펙트럼은 이미노 클로라이드의 완전한 전환을 보여준다. 반응 혼합물을 이소부틸 알코올 193μ1로 처리하고 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 n-헵탄으로 3회 세척한다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 용액을 포화된 수성중탄산나트륨 및 1N HCl로 세척한다. 수성 산성 세척물을 분리하고, 에틸 아세테이트로 슬러리화시킨 다음 pH를 10으로 조정한다. 에틸 아세테이트중에 용해시키고 실리카를 통해 붓는다. 용출액을 증발 건조시켜 단일 이성체로서의 표제 화합물 3.4mg(4.2% 수율)을 수득한다.
질량스펙트럼 :292
[실시예 8]
3-(3S,4S-디벤조일옥시석신이미도)-4S-스티릴 아제티딘-2-온
3-(3S,4S-디벤조일옥시석신이미도)-4S-스티릴-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(10g, 16. 2밀리몰)을 물 170ml 및 아세토니트릴 230ml의 혼합물중에 현탁시키고 이 현탁액을 약 -12℃ 내지 -15℃로 냉각시킨다. 냉 현탁액을 물 6ml중 세릭 암모늄 니트레이트 36g(66.2밀리몰의 용액에 1시간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을-15℃에서 15분 동안 교반하고, 0℃로 가온시킨 다음 15분 동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트 200ml부로 4회 세척하고, 세척물을 혼합한 다음, 물로 2회 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 1N HC1 200ml로 슬러리화하고 아황산 나트륨을 오렌지 색깔이 사라질때까지 가한다. 슬러리를 45분 동안 교반하고, 오렌지 상을 분리한 다음 물로 2회, 염수로 2회 세척하고, 건조 및 증발 건조시켜 발포체로서의 조생성물 10g을 수득한다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 헥산을 용액에 가하여 황색 침전물로서의 표제 화합물 8.3g을 수득한다.
광회전 : -18.53°(C=1, CH3OH)
질량 스펙트럼 : 510
C29H22N2O7에 대한 원소분석 :
이론치 : C ; 68. 23, H ; 4. 34, N ; 5. 49
실측치 : C ; 68. 06, H ; 4. 06, N ; 5. 76

Claims (11)

  1. 일반식(1)의 화합물
    Figure kpo00015
    상기식에서, R 및 R₁은 C₁-C5알카노일옥시, 벤조일옥시, 치환된 벤조일옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐 메톡시이거나 ; R 및 R₁중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C₁-C5알카노일옥시, 벤조일옥시, 치환된 벤조일옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐메톡시이며 ; R₂는 C₁-C₄ 알콕시카보닐 또는 일반식
    Figure kpo00016
    [여기에서, R₄ 및 R4'는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, R5는 페닐, 나프틸, m-(C₁-C₄ 알콕시)페닐, 푸릴 또는 보호된 카복시이다]의 그룹이고 ; R₃은 보호된 카복시메틸, NH 보호그룹 또는 일반식
    Figure kpo00017
    [여기에서, R6는 카복시-보호 그룹이고, y 및 y'는 산소 또는 황이며, R7및 R'7은 각각 독립적으로 C₁-C₄ 알킬이고, 이들이 결합된 산소 또는 황원자와 함께는 5- 또는 6-원 환을 형성한다]의 1-(보호된 카복시)-2-프로판온 케탈 또는 티오케탈 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R 및 R₁이 벤조일옥시, 아세톡시 또는 벤질옥시인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R₃가 4-메톡시 페닐인 화합물
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 일반식
    Figure kpo00018
    의 그룹인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 C₁-C₄ 알콕시카보닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 일반식
    Figure kpo00019
    의 그룹이고, R5가 페닐 m-메톡시페닐 또는 푸릴인 화합물.
  7. 일반식(A)의 케톤을 일반식(B)의 이민과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 일반식(1)의 화합물 제조방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, R 및 R₁은 C₁-C5알카노일옥시, 벤조일옥시, 치환된 벤조일옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐 메톡시이거나 ; R 및 R₁중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C₁-C5알카노일옥시, 벤조일옥시, 치환된 벤조일옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐메톡시이며 ; R₂는 C₁-C₄ 알콕시카보닐 또는 일반식
    Figure kpo00022
    [여기에서, R₄ 및 R4'는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, R5는 페닐, 나프틸, m-(C₁-C₄ 알콕시)페닐, 푸릴 또는 보호된 카복시이다]의 그룹이고 ; R₃은 보호된 카복시메틸, 보호 그룹 또는 일반식
    Figure kpo00023
    [여기에서, R6는 카복시-보호 그룹이고, y 및 y'는 산소 또는 황이며, R7및 R'7은 각각 독립적으로 C₁-C₄ 알킬이고, 이들이 결합된 산소 또는 황원자와 함께는 5- 또는 6-원 환을 형성한다]의 1-(보호된 카복시)-2-프로판온 케탈 또는 티오케탈 그룹이다.
  8. 일반식(2)의 화합물.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R 및 R₁은 C₁-C5알카노일옥시, 벤조일옥시, 치환된 벤조일옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐 메톡시이거나 ; R 및 R₁중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C₁-C5알카노일옥시, 벤조일옥시, 치환된 벤조일옥시, 벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리페닐메톡시이며 ; R'₂는 C₁-C₄ 알콕시카보닐 카복시, 포르밀, 하이드록시메틸, 2-카복시에틸 또는 일반식
    Figure kpo00025
    [여기에서, R₄ 및 R4'는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, R5는 페닐, 나프틸, m-(C₁-C₄ 알콕시)페닐, 푸릴 또는 보호된 카복시이다]의 그룹이다.
  9. R₃가 N-H 보호 그룹인 일반식 (1)의 화합물을 분해시킴을 포함하는, 제 8 항에 따른 일반식(2)의 화합물의 제조방법.
  10. 제 1 항에서 정의한 일반식(1)의 화합물을 염기성 알코올 분해시켜, 일반식(C')의 화합물을 수득한 다음, N-탈아실화시킴을 포함하는, 일반식(D')의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R8은 반응중 사용된 알코올의 잔기이고 ; R' 및 R'1는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 또는 수소이며 ; R₂는 C₁-C₄ 알콕시카보닐 또는 일반식
    Figure kpo00027
    [여기에서, R₄ 및 R'4는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, R5는 페닐, 나프틸, m-(C₁-C₄ 알콕시)페닐, 푸릴 또는 보호된 카복시이다]의 그룹이고 ; R₃은 보호된 카복시메틸, NH 보호 그룹 또는 일반식
    Figure kpo00028
    [여기에서, R6는 카복시-보호 그룹이고, y 및 y'는 산소 또는 황이며, R7및 R'7은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬이고, 이들이 결합된 산소 또는 황원자와 함께는 5- 또는 6-원 환을 형성한다]의 1-(보호된 카복시)-2-프로판온 케탈 또는 티오케탈 그룹이다.
  11. 제 8 항에서 정의한 일반식 (2)의 화합물을 염기성 알코올 분해시켜, 일반식(C")의 화합물을 수득한 다음, N-탈아실화시킴을 포함하는, 일반식(D")의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00029
    상기식에서, R8은 반응중 사용된 알코올의 잔기이고 ; R' 및 R'1는 벤질, 디페닐메탈, 트리페닐메틸 또는 수소이며 ; R'₂는 C₁-C₄ 알콕시카보닐, 카복시, 포르밀, 하이드록시 메틸, 2-카복시에틸 또는 일반식
    Figure kpo00030
    [여기에서, R₄ 및 R'4는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, R5는 페닐, 나프틸, m-(C₁-C₄ 알콕시)페닐, 푸릴 또는 보호된 카복시이다]의 그룹이다.
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