JP4524841B2 - 光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドおよびその製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドは医薬や農薬原料として有用な化合物である。また、これらの光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドは不斉炭素が複数あり、且つ芳香環を有する化合物であることから、通常の分析用カラムを使用するＨＰＬＣで光学純度を正確に求めることができる。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）で示される光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドは新規化合物である。更に、これらの化合物を製造する方法は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は高い光学純度のアミノ酸エステル酒石酸アミドおよびその製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは高い光学純度のアミノ酸エステル酒石酸アミド、およびその製造法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は一般式（１）
【０００５】
【化８】
（ここでＲ１は、（i）低級アルキル基、（ii）無置換または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基のいずれかにより置換されたベンジル基から選ばれる基を示す。Ｒ２はα−アミノ酸残基を示す。Ｒ３は水素、メチル、メトキシ基から選ばれる基を示す。また、＊は光学活性体であることを意味する。）で表される光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドである。また、一般式（２）
【０００６】
【化９】
（ここでＲ１は、（i）低級アルキル基、（ii）無置換または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基のいずれかにより置換されたベンジル基から選ばれる基を示す。Ｒ２はα−アミノ酸残基を示す。また、＊は光学活性体であることを意味する。）で表される光学活性アミノ酸エステルと、一般式（３）
【０００７】
【化１０】
（ここで Ｒ3は水素、メチル、メトキシ基を示す。また、＊は光学活性体であることを意味する。）で表される光学活性ジアシル酒石酸無水物を反応させる事で、一般式（１）
【０００８】
【化１１】
（ここでＲ１は、（i）低級アルキル基、（ii）無置換または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基のいずれかにより置換されたベンジル基から選ばれる基を示す。Ｒ２はα−アミノ酸残基を示す。Ｒ３は水素、メチル、メトキシ基から選ばれる基を示す。また、＊は光学活性体であることを意味する。）で表される光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドが製造法できる。更に、アミノ酸エステルが一般式（４）
【０００９】
【化１２】
（ここでＲ１は、（i）低級アルキル基、（ii）無置換または低級アルキル基、ハロゲン基、低級アルコキシ基のいずれかにより置換されたベンジル基から選ばれる基を示す。Ｒ２はα−アミノ酸残基を示す。）で表されるラセミアミノ酸エステルの場合には、一般式（４）と一般式（３）で示される光学活性ジアシル酒石酸無水物を反応させた後、光学分割して一般式（１）で示される光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドを製造することで達成できる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の原料として一般式（２）、或いは一般式（４）で示されるアミノ酸エステルを使用する。ここで、アミノ酸エステルは安定に保存するために酸付加塩の形態を取られている場合が多いが、遊離状態でも、酸付加塩の形態の何れも使用することができる。酸付加塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸やトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸塩が使用できる。一般式（２）の光学活性アミノ酸エステルとしてはＬ体、Ｄ体の何れも使用できる。また、一般式（４）のラセミアミノ酸エステルも使用できる。ここでラセミ体とは、Ｌ体とＤ体の混合物を意味し、混合割合は如何なる割合でも構わない。また、一般式（２）、（４）に於いてエステル残基は低級アルコールのエステルでも、ベンジルアルコール等の芳香族エステルの何れも使用することができる。芳香族エステルとしては、芳香核が置換されていても良い。例えば４−メチルベンジルアルコール、２、４−ジメチルベンジルアルコール等の低級アルキル基で置換されたベンジルアルコール類、４−メトキシベンジルアルコール等の低級アルコキシで置換されたベンジルアルコール類、３−クロロベンジルアルコール等のハロゲンで置換されたベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール類のエステルが使用できる。
【００１１】
もう一方の原料である光学活性酒石酸誘導体無水物は、一般式（３）で表される、酒石酸の２つの水酸基がカルボン酸のエステルである。ここで、エステルを形成するためのカルボン酸とは、安息香酸、パラトルイル酸、２、４−ジメチル安息香酸、４−メトキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸、或いはフェニル酢酸等のアラルキルカルボン酸等が使用できる。好ましくは、一般式（３）で表されるものであり、Ｌ体またはＤ体のいずれの光学活性酒石酸誘導体を使用することが可能であるが、光学純度は９９.５％ｅｅ以上であることが好ましい。
【００１２】
反応方法はアミノ酸エステルと酒石酸誘導体無水物を溶媒中で反応させる。アミノ酸エステルが酸付加塩の場合には、予め水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や、重曹や炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩で中和し、遊離状態にしてから使用する。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば何れでも使用できる。例えばトルエン等の炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が使用できるが、これらを混合して使用しても、また水が共存していても問題ない。但し、酸付加塩を中和する為に使用した塩基が過剰にあるとアミノ酸エステルや酒石酸誘導体無水物が加水分解するので、中和に使用する塩基は当量使用するのが好ましい。
反応温度は０℃〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは室温〜４０℃である。反応時間は反応温度や光学活性酒石酸誘導体無水物の使用量にもよるが、通常は０．１〜５．０時間で終了する。この条件であれば、光学活性酒石酸誘導体の光学純度は低下しない。同時に、原料として使用したアミノ酸エステルの光学純度も低下しない。反応終了後、通常の方法で単離するが、アミノ酸エステルの種類や酒石酸誘導体無水物の種類によって単離法は異なる。例えば、アスパラギン酸ジベンジルエステルとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸無水物をクロロホルム中で反応させた場合、反応液を塩酸等の酸性水溶液で洗浄し、未反応のアスパラギン酸ジエステルを除去した後にクロロホルム層を濃縮・晶析することで、アスパラギン酸ジベンジルエステル酒石酸アミドを単離する事ができる。原料にラセミ体のアミノ酸エステルを使用した場合には、得られたアミノ酸エステル酒石酸アミドを光学分割する。光学分割法は通常の方法が採用できる。例えば、カラムで分取する方法、或いは再結晶する方法等が採用できる。
【００１３】
【実施例】
以下、詳細は実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、光学純度はＨＰＬＣのピークカウントにより下式により求めた。
【００１４】
【数１】
Ｘ:前方に検出された光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドのカウント
Ｙ:後方に検出された光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドのカウント
ＨＰＬＣ分析条件はアミノ酸エステル酒石酸アミドの種類によって異なるが、基本条件を下記する。
【００１５】
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣ ＳＧ１２０（ＯＤＳ）
展開液：０．０５％リン酸水溶液／メタノール＝５０／５０〜３０／７０
検 出：ＵＶ２１５ｎｍ〜２５４ｎｍ
また、実施例で使用したアミノ酸類、アルコール類、酒石酸、有機酸、溶媒類は市販の試薬１級グレードを使用した。また、酒石酸誘導体無水物は特許公報２７７３５８７公報、２７７３６２７公報に記載の方法で製造した化合物を使用した。
【００１６】
実施例１
５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−アスパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モル）、精製ベンジルアルコール３２．４ｇ（０．３０モル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ（０．１２モル）、およびトルエン２５０ｍｌを仕込み、攪拌しながら常圧下にて１０時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。留去した水は約５．１ｇであった。次いで、攪拌しながら７０℃まで冷却した後、水８０ｇで２回洗浄した。トルエン層に溶解していた水を共沸脱水で留去した後、攪拌しながら室温まで冷却した。析出した結晶を濾過・乾燥してＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩４０．３ｇ得た。収率８３．０％、化学純度は９９．６％であった。 得られたＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩１９．４ｇをクロロホルム１５０ｍｌに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１６ｇ（０．０４モル）を添加して室温下、１時間攪拌した。次いでクロロホルム層を分離し、Ｏ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物１４．７ｇ（０．０４モル）を添加し、再度室温中で２時間攪拌した。クロロホルム層をＨＰＬＣで分析すると２つのピークが検出され、反応に使用したＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩の光学純度が５９．０％ｅｅであることが判った（図１ カラム ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣ ＳＧ１２０ 展開液 リン酸水溶液（pH2.2）／メタノール＝３８／６２ v/v）。
【００１７】
反応終了後、反応液を５％塩酸水溶液５０ｍｌで洗浄した後、クロロホルム層を濃縮して Ｏ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸・モノ（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを２７．８ｇ得た。濃縮物１０ｇをシリカゲル５００ｍｌを充填したカラムを使用し、トルエン／シクロヘキサンで展開・分取後、濃縮してＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸・モノ−Ｌ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド ７．２ｇとＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Lー酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド １．９ｇを得た。
【００１８】
実施例２
光学純度９９．５％ｅｅのＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩４．９ｇ（１０ミリモル）をトルエン５０ｍｌに懸濁させ、室温下にて攪拌しながら１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下した。３０分攪拌後、水層を分液除去した。トルエン層にＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸無水物３．５ｇ（９．５ミリモル）を添加し、室温下にて１時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析した結果、単一ピークとしてＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドが検出され、反応でＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステルが全くラセミ化されてないことが確認できた（図２ 測定条件は図１と同様）。次いで、反応液に１規定塩酸５ｍｌを添加し、室温下にて１０分間攪拌し、未反応Ｄ−アスパラギン酸ジベンジルエステルを除去後、トルエン層を２０ｍｌまで濃縮し、５〜１０℃で２時間攪拌した。析出結晶を濾過・乾燥してＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄー酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを５．１ｇ得た。単離収率は７５％であった。
【００１９】
実施例３
実施例１で製造したＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩１９．４ｇをトルエン１５０ｍｌに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１６ｇ（０．０４モル）を添加して室温下、１時間攪拌した。次いでトルエン層を分離し、Ｏ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物１４．７ｇ（０．０４モル）を添加し、再度室温中で２時間攪拌した。トルエン層をＨＰＬＣで分析すると２つのピークが検出され、反応に使用したＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩の光学純度が５９．０％ｅｅであることが判った。
【００２０】
反応終了後、反応液を５％塩酸水溶液５０ｍｌで洗浄した後、トルエン層を５０ｍｌまで濃縮した後、５〜１０℃で２時間攪拌した。析出結晶を濾過・乾燥してＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌー酒石酸・モノーＬー（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを５．１ｇ得た。光学純度は９９．１％ｅｅであった。
【００２１】
実施例４
実施例２のＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩をＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩に変えた他は実施例２と同様にして式（５）で示されるＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄー酒石酸・モノ−Ｌ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを得た。
【００２２】
【化１３】
融点 ５２〜５４℃
1ＨＮＭＲ ２．２〜２．４ｐｐｍ（６Ｈ）、２．７〜３．１ｐｐｍ（４Ｈ）４．８〜５．０ｐｐｍ（４Ｈ）、５．０〜５．１ｐｐｍ（１Ｈ）５．８〜６．１ｐｐｍ（２Ｈ）、７．０〜８．０ｐｐｍ（２０Ｈ）
13ＣＮＭＲ ２１ｐｐｍ、２２ｐｐｍ、３６ｐｐｍ、４９ｐｐｍ、６７ｐｐｍ ６８ｐｐｍ、７１ｐｐｍ、７２ｐｐｍ、１２５ｐｐｍ、１２６ｐｐｍ,１２７〜１３５ｐｐｍ（１２Ｃ）、１３４ｐｐｍ
１３５ｐｐｍ、１４４ｐｐｍ、１４５ｐｐｍ、１６４．５ｐｐｍ １６５ｐｐｍ、１６６ｐｐｍ、１７０．２ｐｐｍ、１７０．４ｐｐｍ、１７０．５ｐｐｍ
ＩＲ ３６００〜２７００ｃｍ-1 、１８００〜１６５０ｃｍ-1、１６００ｃｍ-1、１５５０〜１５００ｃｍ-1、１４５０ｃｍ-1、 １４３０ｃｍ-1、１４００ｃｍ-1、１３５０〜１１５０ｃｍ-1、 １１５０〜１０４０ｃｍ-1、１０１０ｃｍ-1、９２０ｃｍ-1、８５０ｃｍ-1、７６０ｃｍ-1、７００ｃｍ-1
実施例５
実施例１のＯ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物をＯ、Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸無水物に変えた他は実施例１と同様にして式（６）で示されるＯ,Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｌ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを得た。
【００２３】
【化１４】
融点 ４９〜５１℃
1ＨＮＭＲ ２．７〜３．１ｐｐｍ（２Ｈ）、４．６〜５．０ｐｐｍ（５Ｈ）
５．９〜６．１ｐｐｍ（２Ｈ）、７．１〜７．６ｐｐｍ（１８Ｈ）
８．０〜８．１ｐｐｍ（４Ｈ）
13ＣＮＭＲ ３６ｐｐｍ、４９ｐｐｍ、６７ｐｐｍ、６８ｐｐｍ、７１ｐｐｍ ６８ｐｐｍ、７１ｐｐｍ、７２ｐｐｍ、１２８〜１２９ｐｐｍ （８Ｃ）、１３０．０ｐｐｍ、１３０．１ｐｐｍ、１３３ｐｐｍ、 １３５ｐｐｍ、１３４．５ｐｐｍ、１３５ｐｐｍ、１６４．７ｐｐｍ、１６５ｐｐｍ、１６６ｐｐｍ、１６９．５ｐｐｍ、１７０．1ｐｐｍ、１７０．4ｐｐｍ
ＩＲ ３６００〜２７００ｃｍ-1 、１８００〜１６５０ｃｍ-1、１６０２ｃｍ-1、１５８５ｃｍ-1、１５２９ｃｍ-1、１４９８ｃｍ-1、１４５３ｃｍ-1、１３９０ｃｍ-1、 １３００〜１１５０ｃｍ-1、１１４０〜１０３０ｃｍ-1、１０２５ｃｍ-1、９０７ｃｍ-1、８４７ｃｍ-1、７５２ｃｍ-1
７１４ｃｍ-1、
実施例６
実施例１のＯ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物をＯ、Ｏ’−ジパラアニソイル−Ｄ−酒石酸無水物に変えた他は実施例１と同様にして式（７）で示されるＯ,Ｏ’−ジパラアニソイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを得た。
【００２４】
【化１５】
融点 ５２〜５４℃
1ＨＮＭＲ ２．８〜３．１ｐｐｍ（２Ｈ）、３．７〜３．９ｐｐｍ（６Ｈ）
４．６〜５．０ｐｐｍ（５Ｈ）、５．９〜６．０ｐｐｍ（２Ｈ）
６．８〜８．１ｐｐｍ（２０Ｈ）
13ＣＮＭＲ ３６ｐｐｍ、４９ｐｐｍ、５５ｐｐｍ（２Ｃ）、６７ｐｐｍ、６８ｐｐｍ、７１ｐｐｍ、７２ｐｐｍ、１１３．６ｐｐｍ、１１４ｐｐｍ、１２０ｐｐｍ,１２１ｐｐｍ、１２８〜１２９ｐｐｍ（１６Ｃ）、１３２ｐｐｍ（２Ｃ）、１３５ｐｐｍ（２Ｃ）、１６４ｐｐｍ、１６４．５ｐｐｍ １６５ｐｐｍ、１６６ｐｐｍ、１７０ｐｐｍ、１７０．５ｐｐｍ
ＩＲ ３６００〜２８５０ｃｍ-1、２８４２ｃｍ-1 、２５８４ｃｍ-1、 １８００〜１６５０ｃｍ-1、１６０７ｃｍ-1、１５８１ｃｍ-1 、 １５１３ｃｍ-1、１４５７ｃｍ-1、１４４３ｃｍ-1、１４００ｃｍ-1、１３９０〜１１５０ｃｍ-1、１０９４ｃｍ-1、 １０２６ｃｍ-1、９７０ｃｍ-1、８４７ｃｍ-1、７５８ｃｍ-1、 ６９７ｃｍ-1
実施例７
ＤＬ−アラニンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩３．５ｇ（１０ミリモル）をクロロホルム５０ｍｌに懸濁させ、室温下にて攪拌しながら１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下した。３０分攪拌後、水層を分液除去した。クロロホルム層にＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸無水物３．５ｇ（９．５ミリモル）を添加し、室温下にて１時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析した結果、式（８）で示される、Ｏ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｌ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド（Ｄ−Ｌ型）と式（９）で示される、Ｏ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド（Ｄ−Ｄ型）に基づく２つのピークが検出された（図３ カラム ＭＩＧＨＴＹＳＩＬ ＲＰ−１８ ＧＰ、 展開液 ０．０３％アンモニア水を酢酸でｐＨ４．７に調整した溶液／アセトニトリル ＝ ６７／３３ v/v）。
【００２５】
反応液を濃縮し、得られた結晶をトルエンで再結晶して光学分割した。結晶をＨＰＬＣで分析した結果、単一ピークとしてＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド（Ｄ−Ｄ型）が検出された。光学純度は９９．５％ｅｅ以上であった（図４ 測定条件は図３と同様）。
【００２６】
【化１６】
【００２７】
【化１７】
実施例１８
光学純度９９．６％ｅｅのＤ−アラニンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩３．２ｇ（１０ミリモル）をクロロホルム５０ｍｌに懸濁させ、室温下にて攪拌しながら１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下した。３０分攪拌後、水層を分液除去した。クロロホルム層に９９．９％ｅｅの Ｏ,Ｏ’−ジアニソイル−Ｄ−酒石酸無水物３．８ｇ（９．５ミリモル）を添加し、室温下にて１時間攪拌した。次いで１規定塩酸水溶液を１５ｍｌ添加して２時間攪拌後、水層を分液除去した。クロロホルム層を２０ｍｌの水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを添加して脱水し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、析出結晶を濾過・乾燥して、式（１０）で示されるＯ,Ｏ’−ジアニソイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−１−ベンジルオキシカルボニルエチルアミドを得た。
【００２８】
【化１８】
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に有用な高光学純度アスパラギン酸ジエステル酒石酸アミドを簡単な操作で製造することができる。光学活性アスパラギン酸ジエステルを原料とした場合にはアスパラギン酸の光学純度低下を併発しないので、反応液を通常のカラムで分析する事で、原料のアスパラギン酸ジエステルの光学純度を求めることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１におけるＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩のＨＰＬＣピークを示す図である。
【図２】実施例２におけるＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステルのＨＰＬＣピークを示す図である。
【図３】実施例７におけるＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｌ−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチルアミド とＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドの混合物のＨＰＬＣピークを示す図である。
【図４】実施例７におけるＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチルアミド のＨＰＬＣピークを示す図である。
【発明の属する技術分野】
光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドは医薬や農薬原料として有用な化合物である。また、これらの光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドは不斉炭素が複数あり、且つ芳香環を有する化合物であることから、通常の分析用カラムを使用するＨＰＬＣで光学純度を正確に求めることができる。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）で示される光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドは新規化合物である。更に、これらの化合物を製造する方法は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は高い光学純度のアミノ酸エステル酒石酸アミドおよびその製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは高い光学純度のアミノ酸エステル酒石酸アミド、およびその製造法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は一般式（１）
【０００５】
【化８】
【０００６】
【化９】
【０００７】
【化１０】
【０００８】
【化１１】
【０００９】
【化１２】
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の原料として一般式（２）、或いは一般式（４）で示されるアミノ酸エステルを使用する。ここで、アミノ酸エステルは安定に保存するために酸付加塩の形態を取られている場合が多いが、遊離状態でも、酸付加塩の形態の何れも使用することができる。酸付加塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸やトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸塩が使用できる。一般式（２）の光学活性アミノ酸エステルとしてはＬ体、Ｄ体の何れも使用できる。また、一般式（４）のラセミアミノ酸エステルも使用できる。ここでラセミ体とは、Ｌ体とＤ体の混合物を意味し、混合割合は如何なる割合でも構わない。また、一般式（２）、（４）に於いてエステル残基は低級アルコールのエステルでも、ベンジルアルコール等の芳香族エステルの何れも使用することができる。芳香族エステルとしては、芳香核が置換されていても良い。例えば４−メチルベンジルアルコール、２、４−ジメチルベンジルアルコール等の低級アルキル基で置換されたベンジルアルコール類、４−メトキシベンジルアルコール等の低級アルコキシで置換されたベンジルアルコール類、３−クロロベンジルアルコール等のハロゲンで置換されたベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール類のエステルが使用できる。
【００１１】
もう一方の原料である光学活性酒石酸誘導体無水物は、一般式（３）で表される、酒石酸の２つの水酸基がカルボン酸のエステルである。ここで、エステルを形成するためのカルボン酸とは、安息香酸、パラトルイル酸、２、４−ジメチル安息香酸、４−メトキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸、或いはフェニル酢酸等のアラルキルカルボン酸等が使用できる。好ましくは、一般式（３）で表されるものであり、Ｌ体またはＤ体のいずれの光学活性酒石酸誘導体を使用することが可能であるが、光学純度は９９.５％ｅｅ以上であることが好ましい。
【００１２】
反応方法はアミノ酸エステルと酒石酸誘導体無水物を溶媒中で反応させる。アミノ酸エステルが酸付加塩の場合には、予め水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物や、重曹や炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩で中和し、遊離状態にしてから使用する。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば何れでも使用できる。例えばトルエン等の炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が使用できるが、これらを混合して使用しても、また水が共存していても問題ない。但し、酸付加塩を中和する為に使用した塩基が過剰にあるとアミノ酸エステルや酒石酸誘導体無水物が加水分解するので、中和に使用する塩基は当量使用するのが好ましい。
反応温度は０℃〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは室温〜４０℃である。反応時間は反応温度や光学活性酒石酸誘導体無水物の使用量にもよるが、通常は０．１〜５．０時間で終了する。この条件であれば、光学活性酒石酸誘導体の光学純度は低下しない。同時に、原料として使用したアミノ酸エステルの光学純度も低下しない。反応終了後、通常の方法で単離するが、アミノ酸エステルの種類や酒石酸誘導体無水物の種類によって単離法は異なる。例えば、アスパラギン酸ジベンジルエステルとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸無水物をクロロホルム中で反応させた場合、反応液を塩酸等の酸性水溶液で洗浄し、未反応のアスパラギン酸ジエステルを除去した後にクロロホルム層を濃縮・晶析することで、アスパラギン酸ジベンジルエステル酒石酸アミドを単離する事ができる。原料にラセミ体のアミノ酸エステルを使用した場合には、得られたアミノ酸エステル酒石酸アミドを光学分割する。光学分割法は通常の方法が採用できる。例えば、カラムで分取する方法、或いは再結晶する方法等が採用できる。
【００１３】
【実施例】
以下、詳細は実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、光学純度はＨＰＬＣのピークカウントにより下式により求めた。
【００１４】
【数１】
Ｙ:後方に検出された光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドのカウント
ＨＰＬＣ分析条件はアミノ酸エステル酒石酸アミドの種類によって異なるが、基本条件を下記する。
【００１５】
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣ ＳＧ１２０（ＯＤＳ）
展開液：０．０５％リン酸水溶液／メタノール＝５０／５０〜３０／７０
検 出：ＵＶ２１５ｎｍ〜２５４ｎｍ
また、実施例で使用したアミノ酸類、アルコール類、酒石酸、有機酸、溶媒類は市販の試薬１級グレードを使用した。また、酒石酸誘導体無水物は特許公報２７７３５８７公報、２７７３６２７公報に記載の方法で製造した化合物を使用した。
【００１６】
実施例１
５００ｍｌのディーン・スターク共沸脱水装置にＬ−アスパラギン酸(９９．５％ｅｅ)１３．３ｇ（０．１モル）、精製ベンジルアルコール３２．４ｇ（０．３０モル）、パラトルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ（０．１２モル）、およびトルエン２５０ｍｌを仕込み、攪拌しながら常圧下にて１０時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。留去した水は約５．１ｇであった。次いで、攪拌しながら７０℃まで冷却した後、水８０ｇで２回洗浄した。トルエン層に溶解していた水を共沸脱水で留去した後、攪拌しながら室温まで冷却した。析出した結晶を濾過・乾燥してＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩４０．３ｇ得た。収率８３．０％、化学純度は９９．６％であった。 得られたＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩１９．４ｇをクロロホルム１５０ｍｌに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１６ｇ（０．０４モル）を添加して室温下、１時間攪拌した。次いでクロロホルム層を分離し、Ｏ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物１４．７ｇ（０．０４モル）を添加し、再度室温中で２時間攪拌した。クロロホルム層をＨＰＬＣで分析すると２つのピークが検出され、反応に使用したＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩の光学純度が５９．０％ｅｅであることが判った（図１ カラム ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣ ＳＧ１２０ 展開液 リン酸水溶液（pH2.2）／メタノール＝３８／６２ v/v）。
【００１７】
反応終了後、反応液を５％塩酸水溶液５０ｍｌで洗浄した後、クロロホルム層を濃縮して Ｏ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸・モノ（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを２７．８ｇ得た。濃縮物１０ｇをシリカゲル５００ｍｌを充填したカラムを使用し、トルエン／シクロヘキサンで展開・分取後、濃縮してＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸・モノ−Ｌ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド ７．２ｇとＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Lー酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド １．９ｇを得た。
【００１８】
実施例２
光学純度９９．５％ｅｅのＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩４．９ｇ（１０ミリモル）をトルエン５０ｍｌに懸濁させ、室温下にて攪拌しながら１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下した。３０分攪拌後、水層を分液除去した。トルエン層にＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸無水物３．５ｇ（９．５ミリモル）を添加し、室温下にて１時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析した結果、単一ピークとしてＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドが検出され、反応でＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステルが全くラセミ化されてないことが確認できた（図２ 測定条件は図１と同様）。次いで、反応液に１規定塩酸５ｍｌを添加し、室温下にて１０分間攪拌し、未反応Ｄ−アスパラギン酸ジベンジルエステルを除去後、トルエン層を２０ｍｌまで濃縮し、５〜１０℃で２時間攪拌した。析出結晶を濾過・乾燥してＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄー酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを５．１ｇ得た。単離収率は７５％であった。
【００１９】
実施例３
実施例１で製造したＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩１９．４ｇをトルエン１５０ｍｌに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１６ｇ（０．０４モル）を添加して室温下、１時間攪拌した。次いでトルエン層を分離し、Ｏ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物１４．７ｇ（０．０４モル）を添加し、再度室温中で２時間攪拌した。トルエン層をＨＰＬＣで分析すると２つのピークが検出され、反応に使用したＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩の光学純度が５９．０％ｅｅであることが判った。
【００２０】
反応終了後、反応液を５％塩酸水溶液５０ｍｌで洗浄した後、トルエン層を５０ｍｌまで濃縮した後、５〜１０℃で２時間攪拌した。析出結晶を濾過・乾燥してＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌー酒石酸・モノーＬー（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを５．１ｇ得た。光学純度は９９．１％ｅｅであった。
【００２１】
実施例４
実施例２のＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩をＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩に変えた他は実施例２と同様にして式（５）で示されるＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄー酒石酸・モノ−Ｌ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを得た。
【００２２】
【化１３】
1ＨＮＭＲ ２．２〜２．４ｐｐｍ（６Ｈ）、２．７〜３．１ｐｐｍ（４Ｈ）４．８〜５．０ｐｐｍ（４Ｈ）、５．０〜５．１ｐｐｍ（１Ｈ）５．８〜６．１ｐｐｍ（２Ｈ）、７．０〜８．０ｐｐｍ（２０Ｈ）
13ＣＮＭＲ ２１ｐｐｍ、２２ｐｐｍ、３６ｐｐｍ、４９ｐｐｍ、６７ｐｐｍ ６８ｐｐｍ、７１ｐｐｍ、７２ｐｐｍ、１２５ｐｐｍ、１２６ｐｐｍ,１２７〜１３５ｐｐｍ（１２Ｃ）、１３４ｐｐｍ
１３５ｐｐｍ、１４４ｐｐｍ、１４５ｐｐｍ、１６４．５ｐｐｍ １６５ｐｐｍ、１６６ｐｐｍ、１７０．２ｐｐｍ、１７０．４ｐｐｍ、１７０．５ｐｐｍ
ＩＲ ３６００〜２７００ｃｍ-1 、１８００〜１６５０ｃｍ-1、１６００ｃｍ-1、１５５０〜１５００ｃｍ-1、１４５０ｃｍ-1、 １４３０ｃｍ-1、１４００ｃｍ-1、１３５０〜１１５０ｃｍ-1、 １１５０〜１０４０ｃｍ-1、１０１０ｃｍ-1、９２０ｃｍ-1、８５０ｃｍ-1、７６０ｃｍ-1、７００ｃｍ-1
実施例５
実施例１のＯ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物をＯ、Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸無水物に変えた他は実施例１と同様にして式（６）で示されるＯ,Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｌ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを得た。
【００２３】
【化１４】
1ＨＮＭＲ ２．７〜３．１ｐｐｍ（２Ｈ）、４．６〜５．０ｐｐｍ（５Ｈ）
５．９〜６．１ｐｐｍ（２Ｈ）、７．１〜７．６ｐｐｍ（１８Ｈ）
８．０〜８．１ｐｐｍ（４Ｈ）
13ＣＮＭＲ ３６ｐｐｍ、４９ｐｐｍ、６７ｐｐｍ、６８ｐｐｍ、７１ｐｐｍ ６８ｐｐｍ、７１ｐｐｍ、７２ｐｐｍ、１２８〜１２９ｐｐｍ （８Ｃ）、１３０．０ｐｐｍ、１３０．１ｐｐｍ、１３３ｐｐｍ、 １３５ｐｐｍ、１３４．５ｐｐｍ、１３５ｐｐｍ、１６４．７ｐｐｍ、１６５ｐｐｍ、１６６ｐｐｍ、１６９．５ｐｐｍ、１７０．1ｐｐｍ、１７０．4ｐｐｍ
ＩＲ ３６００〜２７００ｃｍ-1 、１８００〜１６５０ｃｍ-1、１６０２ｃｍ-1、１５８５ｃｍ-1、１５２９ｃｍ-1、１４９８ｃｍ-1、１４５３ｃｍ-1、１３９０ｃｍ-1、 １３００〜１１５０ｃｍ-1、１１４０〜１０３０ｃｍ-1、１０２５ｃｍ-1、９０７ｃｍ-1、８４７ｃｍ-1、７５２ｃｍ-1
７１４ｃｍ-1、
実施例６
実施例１のＯ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物をＯ、Ｏ’−ジパラアニソイル−Ｄ−酒石酸無水物に変えた他は実施例１と同様にして式（７）で示されるＯ,Ｏ’−ジパラアニソイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドを得た。
【００２４】
【化１５】
1ＨＮＭＲ ２．８〜３．１ｐｐｍ（２Ｈ）、３．７〜３．９ｐｐｍ（６Ｈ）
４．６〜５．０ｐｐｍ（５Ｈ）、５．９〜６．０ｐｐｍ（２Ｈ）
６．８〜８．１ｐｐｍ（２０Ｈ）
13ＣＮＭＲ ３６ｐｐｍ、４９ｐｐｍ、５５ｐｐｍ（２Ｃ）、６７ｐｐｍ、６８ｐｐｍ、７１ｐｐｍ、７２ｐｐｍ、１１３．６ｐｐｍ、１１４ｐｐｍ、１２０ｐｐｍ,１２１ｐｐｍ、１２８〜１２９ｐｐｍ（１６Ｃ）、１３２ｐｐｍ（２Ｃ）、１３５ｐｐｍ（２Ｃ）、１６４ｐｐｍ、１６４．５ｐｐｍ １６５ｐｐｍ、１６６ｐｐｍ、１７０ｐｐｍ、１７０．５ｐｐｍ
ＩＲ ３６００〜２８５０ｃｍ-1、２８４２ｃｍ-1 、２５８４ｃｍ-1、 １８００〜１６５０ｃｍ-1、１６０７ｃｍ-1、１５８１ｃｍ-1 、 １５１３ｃｍ-1、１４５７ｃｍ-1、１４４３ｃｍ-1、１４００ｃｍ-1、１３９０〜１１５０ｃｍ-1、１０９４ｃｍ-1、 １０２６ｃｍ-1、９７０ｃｍ-1、８４７ｃｍ-1、７５８ｃｍ-1、 ６９７ｃｍ-1
実施例７
ＤＬ−アラニンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩３．５ｇ（１０ミリモル）をクロロホルム５０ｍｌに懸濁させ、室温下にて攪拌しながら１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下した。３０分攪拌後、水層を分液除去した。クロロホルム層にＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸無水物３．５ｇ（９．５ミリモル）を添加し、室温下にて１時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣで分析した結果、式（８）で示される、Ｏ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｌ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド（Ｄ−Ｌ型）と式（９）で示される、Ｏ，Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１，２−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド（Ｄ−Ｄ型）に基づく２つのピークが検出された（図３ カラム ＭＩＧＨＴＹＳＩＬ ＲＰ−１８ ＧＰ、 展開液 ０．０３％アンモニア水を酢酸でｐＨ４．７に調整した溶液／アセトニトリル ＝ ６７／３３ v/v）。
【００２５】
反応液を濃縮し、得られた結晶をトルエンで再結晶して光学分割した。結晶をＨＰＬＣで分析した結果、単一ピークとしてＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミド（Ｄ−Ｄ型）が検出された。光学純度は９９．５％ｅｅ以上であった（図４ 測定条件は図３と同様）。
【００２６】
【化１６】
【化１７】
光学純度９９．６％ｅｅのＤ−アラニンベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩３．２ｇ（１０ミリモル）をクロロホルム５０ｍｌに懸濁させ、室温下にて攪拌しながら１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下した。３０分攪拌後、水層を分液除去した。クロロホルム層に９９．９％ｅｅの Ｏ,Ｏ’−ジアニソイル−Ｄ−酒石酸無水物３．８ｇ（９．５ミリモル）を添加し、室温下にて１時間攪拌した。次いで１規定塩酸水溶液を１５ｍｌ添加して２時間攪拌後、水層を分液除去した。クロロホルム層を２０ｍｌの水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを添加して脱水し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、析出結晶を濾過・乾燥して、式（１０）で示されるＯ,Ｏ’−ジアニソイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−１−ベンジルオキシカルボニルエチルアミドを得た。
【００２８】
【化１８】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に有用な高光学純度アスパラギン酸ジエステル酒石酸アミドを簡単な操作で製造することができる。光学活性アスパラギン酸ジエステルを原料とした場合にはアスパラギン酸の光学純度低下を併発しないので、反応液を通常のカラムで分析する事で、原料のアスパラギン酸ジエステルの光学純度を求めることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１におけるＬ−アスパラギン酸ジベンジルエステル・パラトルエンスルホン酸塩のＨＰＬＣピークを示す図である。
【図２】実施例２におけるＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステルのＨＰＬＣピークを示す図である。
【図３】実施例７におけるＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｌ−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチルアミド とＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１−ジベンジルオキシカルボニル）エチルアミドの混合物のＨＰＬＣピークを示す図である。
【図４】実施例７におけるＯ,Ｏ’−ジパラトルオイル−Ｄ−酒石酸・モノ−Ｄ−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチルアミド のＨＰＬＣピークを示す図である。
Claims (5)
- 一般式（１）
- 一般式（２）
- 一般式（４）
- 一般式（２）、一般式（４）で示されるα−アミノ酸が、アスパラギン酸またはアラニンであることを特徴とする請求項２または３記載の光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドの製造法。
- 一般式（１）における、α−アミノ酸残基のＲ２が、アスパラギン酸またはアラニンの残基である事を特徴とする請求項１記載の光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミド。
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