JP4406482B2 - 光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ラセミ体2−アミノシクロヘキサノール誘導体を、分割剤を用いて高い光学純度の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
高い光学純度の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体を得る手段としては、例えば光学活性酒石酸や光学活性ジパラトルオイル酒石酸を利用した光学分割法が知られている(特開平9−157258号公報)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
特開平9−157258号公報で用いられている分割剤は、水に溶けるために回収が困難である、塩基性条件下において化学安定性が乏しい、高価である等の課題がある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明は化学的安定性に富んだ分割剤を用いることにより、より高い光学純度で2−アミノシクロヘキサノールを製造する方法を提供することにある。
【0005】
本発明者らは、既に報告されている分割剤よりも化学的安定であると考えられる分割剤を設計し、これらを用いて2−アミノシクロヘキサノール誘導体の光学分割する方法を鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち、既に存在する天然型の光学活性カルボン酸や、安価に入手できる光学活性カルボン酸を簡便な化学修飾することにより、これまでの分割剤にある問題を解決し、高い光学純度の2−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する方法を見出し、本発明を完成した。
【0006】
即ち本発明は、一般式(1)
【0007】
【化3】
【0008】
(式中R1、R2は、水素、アルキル基、アリール基およびアラルキル基のいずれかを示し、それぞれ同一でも異なっていても良い。但しR1およびR2の両者が水素の場合はのぞく。)で表される2−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学活性アミノ酸誘導体、光学活性酒石酸アミド誘導体および光学活性リンゴ酸誘導体のいずれかを分割剤として光学分割することを特徴とする光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法である。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明で原料として使用する2−アミノシクロヘキサノール誘導体は、ヘキセンオキサイドをから対応するアミンの求核付加反応により合成するのが好ましい。
【0010】
2−アミノシクロヘキサノール誘導体は、前記一般式(1)で表されるものが使用出来るが、ここで、R1、R2は、水素、炭素数1〜12のアルキル基、フェニル基、トルイル基などのアリール基、ベンジル基などのアラルキル基が好ましい。さらに好ましくは、環状アルキル基であり、具体的には、2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノール、2−(シクロブチルアミノ)シクロヘキサノール、2−(ジヘキシルアミノ)シクロヘキサノール、2−(ジオクチルアミノ)シクロヘキサノールなどが挙げられる。
【0011】
また、本発明で使用する分割剤は、光学活性アミノ酸誘導体、光学活性酒石酸誘導体および光学活性リンゴ酸誘導体のいずれかであり、公知の方法で合成することができる。これらの分割剤を用いることで、2−アミノシクロヘキサノール誘導体を高純度で、効率よく製造することが出来る。
【0012】
ここであげられる分割剤としての光学活性アミノ酸誘導体としては光学活性α-アミノ酸誘導体が好ましく、さらに好ましいのは、光学活性αーアミノ酸の窒素上に1つまたは2つのアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基あるいはアラルキルオキシカルボニル基を有する誘導体である。
【0013】
具体的には、(+)または(−)−N−アセチルメチオニン、(+)または(−)−N−ホルミルイソロイシン、(+)または(−)−N−アセチル−p−メチルフェニルグリシン、(+)または(−)−N−ベンゾイルフェニルグリシン、(+)または(−)−N−アセチルロイシン、(+)または(−)−N−tertブトキシカルボニルプロリン、(+)または(−)−N−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシン、(+)または(−)−N−パラトルエンスルホニルアスパラギン酸、(+)または(−)−N−パラトルオイルフェニルグリシン、(+)または(−)−N−パラニトロベンゾイルフェニルグリシン、(+)または(−)−N−ベンゼンスルフォニルグルタミン酸、(+)または(−)−N−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸などが挙げられる。
【0014】
光学活性酒石酸アミド誘導体としては、光学活性酒石酸アミド誘導体が一般式(2)
【0015】
【化4】
【0016】
(式中、R6、R7は水素、炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシル基、水酸基およびハロゲンのいずれかであり、同一でも異なっていても良い。nは0〜2を示す)で表される光学活性酒石酸アミド誘導体が好ましく、具体的には(+)または(−)酒石酸モノ−O−クロロアニリド、(+)または(−)酒石酸モノ−p−クロロアニリド、(+)または(−)酒石酸モノ−O−メトキシアニリド、(+)または(−)酒石酸モノ−m−メトキシアニリド、(+)または(−)酒石酸−モノp−メトキシアニリド、(+)または(−)酒石酸モノ−O−ニトロアニリド、(+)または(−)酒石酸−モノm−ニトロアニリド、(+)または(−)酒石酸モノ−2、4−ジクロロアニリド等があげられる。
【0017】
光学活性リンゴ酸誘導体としては、(+)または(−)リンゴ酸モノ−p−ニトロアニリド等が好ましい。
【0018】
2−アミノシクロヘキサノール誘導体を分割する際に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、1−ヘキセン、シクロヘキセン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒類、水あるいはこれらの2種類以上の混合溶媒が好ましく、さらに好ましくは、メタノール、イソプロパノール、水等である。
【0019】
2−アミノシクロヘキサノール誘導体と分割剤、上記の溶媒とを別々あるいは同時に反応容器に入れる。
【0020】
反応温度は0℃から200℃が好ましく、さらに好ましくは10℃から80℃で反応させる。反応で生成したジアステレオマー塩は、好ましくは−20℃から80℃、さらに好ましくは0℃から50℃の範囲で晶出させ、結晶を濾別する。これら1連の操作を1回から10回、望ましくは1回から3回行うことにより光学純度の高いジアステレオマー塩を得ることができる。得られたジアステレオマー塩を、酸あるいは塩基を用いることにより、分割剤と光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体とに分離することができる。
【0021】
ここで用いる酸はその酸性度が光学活性カルボン酸より強いものであればいずれでも良く、また同様に塩基は、2−アミノシクロヘキサノール誘導体よりも塩基性度が強いものであればいずれでも良い。一般的には、酸として塩酸、硫酸等の鉱酸を用いるのが好ましく、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いるのが好ましい。
【0022】
分離された光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体は公知の方法で精製を行い、化学的に純粋な光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体を得ることができる。
【0023】
【実施例】
以下、詳細は実施例で説明する。尚、光学純度はHPLCによる光学純度分析法で求めた。
【0024】
実施例1
(2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノールの合成)
攪拌機、還流冷却管、温度計、滴下漏斗を備えた2L4口ナスフラスコに、ヘキセンオキサイド(東京化成(株)特級)8.2g、メタノール155.2gを加え加熱還流させた。30分間かけてシクロプロピルアミン68.5gを滴下し、さらに27時間加熱還流させた。得られた反応混合液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、151.1gの2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノールを得た。収率97%、化学純度96%であった。
【0025】
(L−酒石酸p−メトキシアニリドの合成)
還流冷却管、温度計を取りつけた1Lの筒型セパラブルフラスコに酒石酸60gと無水酢酸163gを加え、よく攪拌しながら96%硫酸0.5mlを加えた。すぐに発熱し始め、内温が50℃以上になり透明な溶液となった。そのまま攪拌を続け、内温が自然に室温に下がると白色結晶が析出してきた。この結晶を炉別し、トルエンで2回リスラリー洗浄を行って、ジアセチル酒石酸無水物76gを得た。収率86%。
【0026】
このジアセチル酒石酸無水物を2Lの筒型セパラブルフラスコに仕込み、クロロホルム200mlを加えて攪拌し、そこへp−メトキシアニリン48gをクロロホルム200mlに溶解した溶液をゆっくり滴下した。約1時間攪拌した後、水酸化ナトリウム44gを水800mlで溶解した水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下して更に1時間攪拌した。この反応液を分液し、クロロホルム層を水200mlで洗浄し、先の水層と合わせた。この水層に96%硫酸59gを加えて酸析し、L−酒石酸p−メトキシアニリド71.7gを得た。収率80%。
【0027】
(分割)
温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた4口200mlフラスコに、L−酒石酸−o−メトキシアニリド25.6g、水41.3g、2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノール15.5gを加え、70度まで加熱し2時間攪拌しながら。塩が完全に溶解した後に、徐々に冷却し、20℃で18hr攪拌した。2.6gの水で洗浄し、遠心分離を行って、Wetケーキを終夜加熱真空乾燥し、11.0gのDryケーキを得た。(これを再結晶することにより>98%e.e.の光学純度2−(シクロプロピルアミノ)シクロヘキサノールを得た。)これを、温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた4口100mlフラスコに入れ、水20gを加え攪拌しながら1時間加熱した。塩が完全に溶解した後に、徐々に冷却し、20℃で16hr攪拌した。1g水でリンスし、遠心分離を行って、Wetケーキを得て、これを終夜加熱真空乾燥し、5.3gのDryケーキを得た。さらにこれを、温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた4口50mlフラスコに入れ、水12.7gを加え攪拌しながら1時間加熱した。塩が完全に溶解した後に、徐々に冷却し、20℃で15hr攪拌した。1g水でリンスし、遠心分離を行って、Wetケーキを得て、これを終夜加熱真空乾燥し、3.7gのDryケーキを得た。収率9%、R/S=92であった。
【0028】
実施例2
このほかに、上記と同様に分割を行って、2−アミノシクロヘキサノール誘導体を分割するのに良好だった分割剤(○)、不適だった分割剤(×)を表1に示す。
【0029】
((+)−ベンゾイルフェニルグリシンの合成)
(+)−フェニルグリシン59.0g(0.39モル)と水519.1gを1Lの三口フラスコに仕込み、液温を45℃に昇温して攪拌し、48%水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH10に調製した。一方、ベンゾイルクロライド54.8g(0.39モル)をトルエン83.5gに溶解してベンゾイルクロライドのトルエン溶液を調製し、攪拌しながらL−フェニルグリシン水溶液中に滴下した。この間、温度は44〜47℃、pHは48%水酸化ナトリウム水溶液で10.0にコントロールした。約2時間で滴下した後、さらに水酸化ナトリウム水溶液が入らなくなるまで約2時間反応を続けた。水酸化ナトリウムが仕込み(+)−フェニルグリシンのほぼ2等量入り、pHが変化しなくなったのを確認した後、バスを取り除き、室温中で放冷しながら、50%硫酸41gを約2時間で滴下し、室温でさらに1時間攪拌し続けた。ビーズ状に析出してきたL−ベンゾイルフェニルグリシンを遠心脱水し、トルエンでリンスしたのち、乾燥させ、(+)−ベンゾイルフェニルグリシン97.3gを得た。収率97%。
【0030】
(+)−トルオイルフェニルグリシンは、(+)−ベンゾイルフェニルグリシンの合成で使用したベンゾイルクロライドをパラメチルベンゾイルクロライドに変更した以外は上記と同様の方法で合成した。
【0031】
(+)−酒石酸o−クロロアニリド、コハク酸モノ−(S)フェネチルアミドはオーガニック シンセシス コレクテイブ ボリューム IV(Organic Syntheses collective Volume IV)p242〜243を参照して合成した。
【0032】
(+)−2−フェニルプロピオン酸は、和光純薬工業(株)特級を用いた。
【0033】
【表1】
【0034】
【発明の効果】
本発明によれば、高い光学純度の2−アミノシクロヘキサノール誘導体を従来の方法より安定に製造することが出来る。
Claims (5)
- 光学活性フェニルグリシン誘導体が、光学活性α−フェニルグリシン誘導体であることを特徴とする請求項1記載の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
- 光学活性α−フェニルグリシン誘導体が光学活性α−フェニルグリシンの窒素上にアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基のいずれか1つまたは2つを有することを特徴とする請求項2記載の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
- 一般式(1)で示される2−アミノシクロヘキサノール誘導体のR1が炭素数3から6の環状アルキル基であり、R2が水素であることを特徴とする請求項1から4のいずれか1項記載の光学活性2−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
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