KR101726116B1 - 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드의 비대칭 합성 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화합물 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 대량으로 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다.

Description

치환된 피롤리딘-2-카복스아미드의 비대칭 합성{ASYMMETRIC SYNTHESIS OF A SUBSTITUTED PYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDE}

본 발명은 하기 화학식 I의 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 제조 방법 및 신규한 중간체에 관한 것이다:

[화학식 I]

화학식 I의 화합물(본원에서 때때로 화합물 I 또는 5라고 지칭됨)은 MDM2와 종양 억제 단백질 p53 간의 단백질-단백질 상호작용의 비-펩타이드계 고선택적 저분자 길항제이다. p53의 주요 세포 길항제인 MDM2의 억제는 p53 경로를 활성화시키고, 잠재적인 발암 돌연변이를 일으키는 세포의 세포자멸(apoptosis)을 초래한다. 이러한 치료적인 접근(MDM2 억제)은 암 치료를 위한 신규한 전략으로서 현재 개발 중이다. 종래 화합물 I의 합성은 미국특허출원 제 12/702,402 호에 보고되어 있는데, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 화합물 IIa가 키랄 컬럼 크로마토그래피 방법에 의해 라세메이트 II로부터 수득되고, 화합물 III과 커플링된 후 생성된 에스터가 가수분해되어 화합물 I이 생성된다. 이러한 방법을 사용하여 본원에서 사용된 바와 같이(예컨대 반응식 5 참조) 화학식 IV의 출발물질에 대한 화합물 I의 총 수율은 약 10 %이다. 화합물 I을 대량으로 산업적 규모로 제조하기 위한 개선된 방법의 개발이 여전히 요구된다.

[반응식 1]

하나의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 대규모 제조에 대한 개선된 방법 및 신규한 중간체를 제공한다:

[화학식 I]

.

최적화된 방법은 조작상 더 간단하고, 더 높은 처리량 및 더 높은 총 수율을 갖고, 더 탄탄하고 재생가능하다.

또 다른 실시태양에서, 하기 화학식 6 및 7을 갖는 화합물 I의 에틸 에스터의 입체이성질체가 제공된다:

[화학식 6]

[화학식 7]

이러한 화합물은 본 방법에서 중간체이다.

도 1은 표 1에 따른 리간드 스크리닝에 사용되는 리간드의 화학 구조식을 나타낸다.

본원에서 하기 용어는 하기 정의를 갖는다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기(1 내지 약 7 개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함함)를 지칭한다. 특정 실시태양에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 "알켄일 기"는 비닐, 에텐일, 알릴, 이소프로펜일, 1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-에틸-1-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 4-메틸-3-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일 및 5-헥센일이다.

"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시"는 산소 원자에 의해 분자의 잔기에 부착된 임의의 상기 저급 알킬 기(RO-)를 지칭한다. 전형적인 저급 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등을 포함한다. 다가 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등, 및 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대 다이메틸아미노 에톡시, 다이에틸아미노 에톡시, 다이메톡시-포스포릴 메톡시 등이 알콕시의 의미에 추가적으로 포함된다. 아미노는 -NH₂ 기를 의미한다.

"아릴"은 1가의 1환형 또는 2환형 방향족 카복실산 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6 내지 10 원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 톨일 및 크실일을 포함한다.

카복실 또는 카복시는 1가 기 -COOH를 의미한다. 카복시 저급 알킬은 -COOR을 의미하고, 이때 R은 저급 알킬이다. 카복시 저급 알콕시는 -COOROH를 의미하고, 이때 R은 저급 알킬이다.

카보닐은

기를 의미하고, 이때 R' 및 R"는 독립적으로 알킬을 포함하는 임의의 다수의 화학 기일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.

"헤테로 원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.

"헤테로환" 또는 "헤테로환형 고리"는 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체된, 치환되거나 비치환된 5 내지 8 원의 1환형 또는 2환형 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 예로는, 치환될 수 있는 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘일, 몰폴린-4-일 등이 포함된다.

하이드록시 또는 하이드록실은 1가 -0H 기의 존재를 나타내는 접두사이다.

"저급 알켄일"에서의 "저급"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다.

"나이트로"는 -NO₂를 의미한다.

"옥소"는 =O 기를 의미한다.

예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등에서 "약학적으로 허용가능한"은 특정 화합물이 투여되는 대상에 대해 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 무독성임을 의미한다.

"LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광분석, 즉 화합물의 혼합물의 분자량을 검출하는 방법을 의미하고, 여기서 상기 혼합물이 액체 크로마토그래피를 이용하여 개개의 화합물로 분리된 후 상기 화합물의 분자량이 질량 분광분석에 의해 검출된다.

화합물 (R)-BINAP는 하기 구조를 갖는다:

화합물 (R)-MeOBIPHEP는 하기 구조를 갖는다:

일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다.

도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 지시되지 않는 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 거울상이성질체 혼합물이 분리되는 경우, 입체화학은 최종 생성물의 키랄 순도를 나타내는 것으로 지정되지만 절대 입체화학이 필수적으로 확인되어야 하는 것은 아닐 수 있다.

하기 반응식 2에 나타난 바와 같이 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로나이트릴(화합물 IV)과 (E)-4-[2-(3,3-다이메틸부틸리덴아미노)아세트아미드]-3-메톡시벤조산(화합물 V)의 에스터의 반응으로부터 수득된 생성물 VI을 염기-촉매화된 이성질화시켜 주요 화합물로서 화합물 VII을 수득하는 것이 밝혀졌다. V의 에스터의 가수분해는 화합물 I의 라세메이트를 생성하였다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에서, R¹은 비-3차 알킬 또는 벤질 또는 다른 에스터 보호기이다. 화합물 IV의 제조는 미국특허출원 제 12/702,402 호에 보고되어 있다.

화합물 V의 합성은 하기 반응식 3에 나타나 있다. 방법 1은 화합물 V의 상응하는 메틸 에스터의 제조를 위해 W0 2012/022707에 이미 보고되어 있다. 중간체 X는 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염으로서 단리될 수 있다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에서, 시약 및 조건은 다음과 같다:

a. N-보호된 글리신, 카복실산 활성화 시약

b. 아미드 및 에스터와 양립할 수 있는 N-보호기 제거 조건

c. 할로아세틸 할라이드(예컨대 클로로아세틸 클로라이드 또는 브로모아세틸 브로마이드), 염기

d. 암모니아 또는 암모늄 하이드록사이드, 극성 비양자성 용매, 30 ℃ 미만

e. 3,3-다이메틸 부티르알데히드, 염기(예컨대 3차 아민)

본 발명에 따르면, 화합물 IV와 화합물 V의 반응에서 키랄 촉매를 사용하여 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이 반응 생성물, 즉 화합물 VI의 "C-3" 위치에 일부 키랄 유도를 생성할 수 있다. 후속적인 염기-촉매화된 이성질화는, "C-3" 위치의 새로 생성된 키랄 중심이 에피머화되지 않는다면, 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물 VIIa를 제공할 수 있다. 이는 상기 경우인 것으로 증명되었다. 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물 VIIa의 재결정화는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 VIIa를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 대안적으로, 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물 VIIa의 가수분해 후, 화합물 I의 거울상이성질체성 순도는 놀랍게도 선택적인 침전 및 산성 형태 또는 염, 예컨대 리튬 염으로서 화합물 I의 라세메이트의 제거에 의해 용이하게 증진되었다.

[반응식 4]

각각 은 및 구리를 사용하는 두 개의 별개의 키랄 촉매 시스템이 특히 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 이러한 키랄 촉매 시스템에 기초한 새로운 방법은 조작상 더 간단하고, 더 높은 처리량 및 더 높은 총 수율을 갖고, 더 탄탄하고 재생가능하다.

그러므로, 하나의 실시태양에서, 키랄 은- 또는 구리 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화합물 I의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 I]

[화학식 IV]

[화학식 V]

상기 식에서,

R¹은 비-3차 알킬 또는 벤질 또는 다른 에스터 보호기이다.

은계 키랄 촉매를 사용한 방법은 하기 반응식 5에 나타나 있다.

IV 및 V의 반응:

- 적합한 은 공급원: 은(I)(예컨대 아세트산 은).

- 적합한 리간드: 임의의 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀(예컨대 PPh₃, R- 또는 S-BINAP, R-BINAP, R- 또는 S-MeOBIPHEP), 또는 은 금속과 배위가능한 다른 키랄 리간드.

- 적합한 용매: 비극성, 비양자성 용매(예컨대 THF, Me-THF, 톨루엔).

- 적합한 염기: 없거나 비-친핵성 아민.

- 적합한 온도 범위: 약 -10 내지 약 20 ℃.

Vlla로의 이성질화:

- 적합한 염기: 강염기(예컨대 DBU); 또는 불균질 조건을 갖음: 불용성 염기, 예컨대 무수 LiOH.

- 적합한 용매: 비극성, 비양자성 용매(예컨대 THF, Me-THF, 톨루엔).

- 온도 범위: 약 20 내지 약 80 ℃.

화학식 I의 화합물의 가수분해 및 단리

- 적합한 염기: 임의의 하이드록사이드.

- 적합한 용매: 수혼화성을 갖는 임의의 용매, 예컨대 알코올, THF.

- 온도 범위: 약 20 내지 약 80 ℃.

[반응식 5]

화합물 IV 및 화합물 V의 은 촉매화된 비대칭 반응은 생성물 Vlla의 착체 혼합물을 얻지만, 상기 반응식 1에 개시된 바에 따른 반응 절차에 비교할 때 더 높은 총 수율의 화합물 I(화합물 IV에 기초함)을 얻었다. 반응의 LCMS 분석은 대부분의 생성물이 예상 분자량을 갖는다는 것을 시사하였다.

그러므로, 하나의 실시태양에서, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시킴을 포함하는 화합물 I의 제조 방법을 제공하고, 이때 키랄 은 촉매는 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀, 예컨대 PPh₃, R- 또는 S-BINAP, R-BINAP, R- 또는 S-MeOBIPHEP와 함께 아세트산 은(I)에 의해 형성된 착체로부터 선택된다.

또 다른 실시태양에서, 키랄 은 촉매는 R- 또는 S-BINAP와 함께 아세트산 은(I)에 의해 형성된 착체로부터 선택된다.

또 다른 실시태양에서, 키랄 은 촉매는 R- 또는 S-MeOBIPHEP와 함께 아세트산 은(I)에 의해 형성된 착체로부터 선택된다.

또 다른 실시태양에서, R¹은 메틸 또는 에틸이다.

또 다른 실시태양에서,

a) 은 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;

b) 단계 a)의 생성물을 약 20 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 상기 용매 중에서 강 아민으로부터 선택된 적합한 염기 또는 불용성 염기와 반응시킴으로써 이성질화시키는 단계;

c) 단계 b)의 화합물을 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도 범위에서 수혼화성을 갖는 용매 중의 임의의 적합한 하이드록사이드에서 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 I]

[화학식 IV]

[화학식 V]

상기 식에서,

R¹은 비-3차 알킬 또는 벤질 또는 다른 에스터 보호기이다.

이러한 실시태양에서, R¹이 메틸 또는 에틸인 상기 방법이 제공된다. 또한 이러한 실시태양에서, 상기 단계 a)에서의 은 촉매는 은 금속과 배위가능한 임의의 리간드와 조합된 아세트산 은(I)이다. 바람직한 실시태양에서, 리간드는 PPh₃, R- 또는 S-BINAP, R-BINAP, R- 또는 S-MeOBIPHEP로부터 선택된 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀 리간드이다. 더욱 바람직한 실시태양에서, 상기 리간드는 R- 또는 S-MeOBIPHEP이다. 단계 a)에서의 적합한 용매는 비극성, 비양자성 용매, 예컨대 THF, Me-THF 또는 톨루엔이다. 단계 a)의 반응은 염기의 부재하 또는 비-친핵성 아민의 존재하에, 약 -10 내지 약 20 ℃의 범위의 온도에서 수행된다.

또 다른 실시태양에서, 단계 b)에서의 불용성 염기가 무수 LiOH이고; 단계 c)에서의 "적합한 하이드록사이드"는 수성 수산화 나트륨(NaOH)인 상기 방법이 제공된다.

구리계 키랄 촉매를 사용한 방법이 하기 반응식 6에 나타난다.

IV 및 V의 반응:

- 적합한 구리 공급원: 구리(I) 또는 구리(II)(예컨대 아세트산 구리(I))

- 적합한 리간드: 임의의 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀(예컨대 PPh₃, R- 또는 S-BINAP, R-BINAP, R- 또는 S-MeOBIPHEP), 또는 구리 금속과 배위가능한 다른 키랄 리간드.

- 적합한 용매: 비극성, 비양자성 용매(예컨대 THF, MeTHF, 톨루엔).

- 적합한 염기: 없거나 비-친핵성 아민.

- 적합한 온도 범위: 약 0 내지 약 40 ℃.

화학식 I의 화합물로의 가수분해/이성질화:

- 적합한 염기: 임의의 하이드록사이드.

- 적합한 용매: 수혼화성을 갖는 임의의 용매, 예컨대 알코올, THF.

- 온도 범위: 약 20 내지 약 80 ℃.

[반응식 6]

화합물 IV 및 화합물 V의 구리 촉매화된 비대칭 반응은 은계 촉매를 사용한 반응에 비해 꽤 다른 생성물 프로파일을 나타내고, 화합물 IV에 기초한 화합물 I의 총 수율이 약 69 %까지로 훨씬 더 높았다. 상기 반응은 주로 두 개의 이성질체, 즉 화학식 XI의 화합물 및 화학식 XII의 화합물을 생성하였다. 이러한 이성질체는 가수분해 조건 하에서 에피머화를 거쳐 화학식 I의 화합물을 생성하는 것으로 밝혀졌다.

엑소(exo) 생성물(화합물 XI)이 높은 거울상이성질체 순도로 얻어질 수 있고 화합물 I의 전구체로서 알려져 있기 때문에, 본 발명의 또 다른 목적은 [3+2] 환첨가 단계 a) 중 이러한 이성질체의 형성을 개선시키는 것이다. 그러므로, R¹이 메틸 및 에틸인 화합물 IV 및 V를 사용하여 스크리닝 연구가 수행되었다. 그러나, 이러한 기 중 임의의 하나의 선택은 생성물의 선택성에 영향이 없었다. 하기 표 1에 나타난 데이터는 R¹이 에틸(Et)인 경우 얻은 것이다. 스크리닝을 위해, 상기 반응은 질소 대기하에 촉매로서 1 또는 2 몰%의 Cu(OAc)₂ 및 리간드로서 (R)-BINAP를 사용하여 6 부피의 용매 중에서 수행되었다. 반응 온도를 0 ℃까지 낮추면 선택성에 임의의 이로운 효과 없이 반응 속도를 상당히 늦추기 때문에 모든 반응은 실온에서 진행되었다.

스크리닝 연구는 용매 효과를 연구함으로써 개시되었고, THF, MeTHF, CPME, 다이클로르메탄 및 톨루엔을 시험하였다. 다이클로로메탄에서 엑소 이성질체에 대한 낮은 선택성(약 45 면적%)이 얻어졌다. CPME, MeTHF 및 톨루엔에서, 상기 반응은, THF에서의 반응에 대해 약 75 면적%에 비해 약 80 면적%의 엑소 부가물을 생성하였다. MeTHF은, 상기 반응이 CPME 및 톨루엔에서보다 이 용매에서 더 빠르기 때문에 추가적인 연구를 위해 선택되었다.

IV와 V의 반응(R¹ = Et, 3)은 염기의 부재 하에 더 느리게 진행되고, HPLC 분석은 더 높은 수준의 미확인 중간체를 나타내었다. 이러한 중간체의 형성은 촉매량의 염기로 부분적으로 억제되었다. 3 개의 염기, 즉 트라이에틸아민, DIPEA 및 DABCO를 동등하게 잘 시험 작업하였다. 상기 염기 1 당량은 24 시간 내에 상기 반응을 완료하기에 충분하였고, 과량의 염기가 사용되는 경우 추가적인 개선은 관찰되지 않았다.

구리(I) 및 구리(II) 염 모두 리간드의 부재 하에 [3 + 2] 환첨가를 촉매할 수 있기 때문에, 금속/리간드 착체를 예비 형성하여 배경 반응을 최소화하는 것이 중요하다. 일반적으로, Cu(OAc)₂ 및 (R)-BINAP를 MeTHF 중 혼합하고 상기 기질을 첨가하기 전에 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 이러한 조건 하에, 조질 혼합물 중, 엑소:엔도(endo)의 비는 약 10:1이었다. 짧은 촉매 에이징(aging)(예컨대 30분 미만)은 불완전 반응 및 불량한 엑소:엔도 선택성(약 3:5)을 초래하였다. 반대로, 더 긴 촉매 에이징(예컨대 20 시간)은 더 빠른 반응(7 시간 대 밤새) 및 약 20:1의 개선된 엑소:엔도 비를 생성하였다. 그러나, 부 이성질체의 총 %는 10 내지 12 면적%에 머물렀다. 상기 개선된 엑소:엔도 비는 최종적으로 화합물 I의 더 나은 단리 수율을 나타내지는 못하였다.

리간드 스크리닝은, 완전 전환의 달성을 보장하기 위해, 2 일 동안 실온에서 MeTHF 중 Cu(OAc)₂(1.0 몰%), 포스핀 리간드(1.1 몰%) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 1당량)으로 수행하였다. 모든 반응은 주 생성물로서 화합물 XI 또는 XII(R¹ = Et)을 생성하였지만(표 1), 다른 부 이성질체의 수준은 약간 달라졌다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨(NaOH)으로 처리하여 화합물 XI 및 XII(R¹ = Et; 6 및 7) 모두를 화합물 I로 전환하였다. 생성된 혼합물을 키랄 HPLC로 분석하였다.

표 1에 요약되어 있는 바와 같이, 일반적으로 엑소 이성질체 화합물 XI(R¹ = Et, 6)(번호 1, 3, 5 내지 7 및 14 내지 18)에 대한 선택성이 더 우수한 반응은 또한 화합물 I에 대한 ee가 더 높았다. 수득한 가장 좋은 ee는, (R)-BINAP(번호 18)를 사용시 89.0 % ee에 비교할 때, 번호 3(리간드 22)을 사용시 90.7 %였다. 그러나, 거울상이성질체 선택성의 증가는 단지 미미하고, 궁극적으로 리간드 22는 대량의 산업 규모의 제조에 사용되는 경우 다른 단점(즉, 비용)을 갖는다.

[표 1]

리간드 스크리닝의 HPLC 결과

화합물 XI 및 XII 중 R¹은 에틸(Et)이다. 실시예 5에서 이러한 화합물은 각각 6 및 7로 지칭된다. 실시예 4, 5 및 6에서 화합물 I은 5로 지칭된다. 리간드의 화학 구조는 도 1에 나타나 있다.

그러므로, 하나의 실시태양에서, 키랄 구리 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 I]

[화학식 IV]

[화학식 V]

상기 식에서,

R¹은 비-3차 알킬 또는 벤질 또는 다른 에스터 보호기이다.

또 다른 실시태양에서, 상기 키랄 구리 촉매는 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀, 예컨대 PPh₃, R- 또는 S-BINAP, R-BINAP, R- 또는 S-MeOBIPHEP와 함께 아세트산 구리(I)에 의해 형성된 착체로부터 선택된다.

또 다른 실시태양에서, 키랄 구리 촉매는 R- 또는 S-BINAP와 함께 아세트산 구리(I)에 의해 형성된 착체로부터 선택된다.

또 다른 실시태양에서, 키랄 구리 촉매는 R-BINAP와 함께 아세트산 구리(I)에 의해 형성된 착체로부터 선택된다.

또 다른 실시태양에서, 구리 촉매화된 화합물 I의 형성에서 R¹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 선택된 직쇄 알킬이고; 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

또 다른 실시태양에서,

a) 적합한 구리 공급원의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;

b) 단계 a)의 생성물을 상기 온도 범위에서 상기 용매 중에서 강 아민으로부터 선택된 적합한 염기 또는 불용성 염기와 반응시킴으로써 이성질화시키는 단계;

c) 단계 b)의 화합물을 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도 범위에서 수혼화성을 갖는 용매 중의 적합한 하이드록사이드에서 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 I]

[화학식 IV]

[화학식 V]

상기 식에서,

R¹은 비-3차 알킬 또는 벤질 또는 다른 에스터 보호기이다.

이러한 실시태양에서, 상기 단계 a)에서의 구리 공급원은, 임의의 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀 또는 구리 금속과 배위가능한 다른 키랄 리간드와 조합한 구리(I) 또는 구리 (II), 예컨대 아세트산 구리(I)이다. 또한 이러한 실시태양에서, 상기 리간드는 바람직하게는 PPh₃, R- 또는 S-BINAP, R-BINAP, R- 또는 S-MeOBIPHEP로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시태양에서, 리간드는 R- 또는 S-BINAP로부터 선택된다.

또 다른 실시태양에서, 상기 단계 a)에서의 구리 공급원은 아세트산 구리(I) 및 리간드 S-BINAP로 구성된 착체로부터 제조된 키랄 구리 촉매이고, 상기 단계 a)는 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO)으로부터 선택된 임의적인 염기와 함께 비극성 또는 비양자성 용매 중에서, 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도 범위에서 수행되는 상기 방법이 제공된다. 이러한 실시태양에서, DIPEA의 사용이 특히 바람직하다.

또 다른 실시태양에서, 상기 반응 단계 b)에서의 불용성 염기가 무수 LiOH인 상기 구리 촉매화된 반응 순서 a) 내지 c)가 제공된다.

또 다른 실시태양에서, 상기 반응 단계 c)에서의 적합한 하이드록사이드가 무수 NaOH인 상기 구리 촉매화된 반응 순서 a) 내지 c)가 제공된다.

또 다른 실시태양에서,

a) MeTHF 중 아세트산 구리(I) 및 R-BINAP에 의해 형성된 촉매의 존재하에 임의적으로 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재하에 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도 범위에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;

b) 단계 a)의 생성물을 상기 온도 범위에서 상기 용매 중에서 강 아민으로부터 선택된 적합한 염기 또는 불용성 염기와 반응시킴으로써 이성질화시키는 단계;

c) 단계 b)의 화합물을 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도 범위에서 수혼화성을 갖는 용매 중의 적합한 하이드록사이드에서 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 IV]

[화학식 V]

상기 식에서,

R¹은 메틸 또는 에틸이다.

화학식 6 및 7의 화합물은 본 발명에 따른 방법에서의 중간체이다. 그러므로, 또 다른 실시태양에서, 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다:

[화학식 6]

.

또 다른 실시태양에서, 하기 화학식 7의 화합물을 제공한다:

[화학식 7]

.

또 다른 실시태양에서, 상기 개시된 바와 같이 임의의 은-촉매화된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 제공한다.

또 다른 실시태양에서, 상기 개시된 바와 같이 임의의 구리-촉매화된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 제공한다.

이제 본 발명을 하기 실시예로 설명한다.

실시예 1 : (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로나이트릴

250 L의 유리-피복 반응기를 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세토나이트릴(15.0 kg, 88.5 몰, 0.988 당량), 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(14.2 kg, 89.6 몰, 1.00 당량) 및 MeOH(140 L)로 채웠다. 일부에 수산화 나트륨 용액[메탄올(10 L) 중에 희석된 50 중량% 용액(0.23 L, 4.4mmol, 0.05 당량)으로부터 제조됨]을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4.5 시간 동안 50 ℃까지 가열하고, 이어서 생성된 농후한 슬러리를 20 ℃까지 냉각시켰다. 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드의 소모를 HPLC 분석기로 모니터링하였다. 생성된 고체 생성물을 0.3 m² 여과기/건조기를 통한 여과에 의해 단리하고, 생성된 케이크를 메탄올(58 L)로 세척하였다. 생성물을 60 ℃에서 N₂ 퍼지의 진공에서 건조시켜 HPLC 분석기에 의한 순도 99.87 %, 24.2 kg(수율 88.5%)의 백색 분말로서의 스틸벤을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8.10 내지 8.15(1H, m), 7.79(1H, s), 7.48 내지 7.59(2H, m), 7.20 내지 7.28(3H, m).

실시예 2 : (E)-에틸 4-(2-(3,3-다이메틸부틸리덴아미노)아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트

에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트

전기 가열 맨틀, 열전쌍 프로브, 오버헤드 기계적 교반기, 수-냉각 응축기, 질소 거품기 및 첨가 깔때기를 장착한 22 L의 3-목 RBF에 4-아미노-3-메톡시벤조산(1.0 kg, 5.98 몰, 1.0 당량) 및 에탄올(200 proof)(10.0 L, 10 부피)을 채워 교반가능한 슬러리를 생성하였다. 이어서, 외부 냉각 없이 황산(1.17 kg, 0.64 L, 12.0 몰, 2.0 당량)을 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 생성된 슬러리는 초기에 농후해지지만 붕괴되고 결국 모든 고체가 용해되어 어두운 용액을 형성하였다. 상기 발열성 첨가는 온도를 약 45 ℃까지 상승시키고; 이어서 추가적으로 가열하여 상기 용액을 환류시키고 밤새 환류를 유지시켰다. HPLC 샘플을 얻고 약 5 %의 잔여 출발 벤조산을 나타내었다. 상기 환류 헤드를 완전 도약하도록 전환시키고 2.5 L를 증류시켰다. 반응 생성물을 얼음 배쓰에서 6 ℃까지 냉각시키고, 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 물(3.5 L) 중 수산화 나트륨 용액(50 중량%, 1.03 kg, 681 ml, 12.9 몰, 2.15 당량)을 첨가하여 pH를 12까지 천천히 조정하였다. 이어서 30 분 동안 후-교반 후에, 추가적인 량의 물(4.0 L)을 첨가하고 약 10 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 물(4.0 L)로 완전히 세척하고, 이어서 밤새 65 ℃에서 진공 건조시켰다. 연갈색 고체로서 에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트의 수율은 1.04 kg(89.1 %)였다.

융점 = 83 내지 87 ℃(DSC); ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.56(1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.47(1H, d, J = 1.5 Hz), 6.66(1H, d, J = 7.9 Hz), 4.33(2H, t, J = 7.2 Hz), 4.27(1H, br s), 3.90(3H), 1.37(3H, t, J = 7.2 Hz).

에틸 4-(2-클로로아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트

빙수 배쓰, 오버헤드 기계적 교반기, 질소 거품기 및 첨가 깔때기를 장착한 12 L의 3-목 RBF에서, 에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(500 g, 2.56 몰, 1.0 당량)를 빙수 배쓰에서 14 ℃에서 빙 아세트산(3.15 kg, 3.00 L) 중에 용해시켰다. 이러한 용액에 10 분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 2-클로로아세틸 클로라이드(318 g, 224 ml, 2.82 몰, 1.1 당량)를 빠르게 첨가하였다. 이어서, 반응 생성물을 1 시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. (빙수 배쓰에서) 17 ℃까지 냉각시킨 용액에 30 분에 걸쳐 교반하면서 물(3.0 L) 중 아세트산 나트륨 용액(345 g, 4.2 몰, 1.6 당량)을 첨가하였다. 초기 발열은 온도를 30.4 ℃까지 올리고, 이를 약 10 %의 수성 아세트산 나트륨을 첨가 후 빠르게 냉각시켰다. (대안적으로, 생성된 반응 혼합물을 냉각된 아세트산 나트륨 용액으로 역 퀸칭(quenching)할 수도 있다.) 생성물을 투명한 용액으로부터 천천히 결정화시키고, 생성된 혼합물은 시간에 걸쳐 점진적으로 농후해졌다. 생성된 슬러리를 약 10 ℃까지 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 모으고 물(3.0 L)로 세척한 후 질소 블리드(bleed)로 65 ℃에서 밤새 진공건조시켰다. 회백색 결정성 고체로서 클로로아세트아닐라이드의 수율은 606 g(87%)이었다.

¹H NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 9.11 br s(1H), 8.44(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71(1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.59(1H, d, J = 1.7 Hz), 4.38(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22(2H), 3.99(3H), 1.41(3H, t, J = 7.2 Hz).

에틸 4-(2-아미노아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트 하이드로클로라이드

전기 가열 맨틀, 열전쌍 프로브, 오버헤드 기계적 교반기, 첨가 깔때기 및 거품기를 장착한 22 L의 3-목 RBF에 수산화 암모늄 용액(28 내지 30% NH₃, 5.0 L, 5 부피, 4.5 kg, 77.8 mol, 42.3 당량)을 채웠다. N-메틸피롤리돈(5.0 L, 5 부피) 중의 에틸 4-(2-클로로아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트(500 g, 1.84 mol, 1.0 당량)를 격렬하게 교반된 수산화 암모늄 용액에 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 암모니아 기체 방출로부터의 일부 비등이 관찰되었다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃까지 가온한 후에, 5 시간 동안 유지하여 HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 가암모니아분해를 완료하였다. 투명한 차(tea)-색 용액을 진공 하에 두어 과량의 암모니아를 탈기시켰다. 이 단계 중에 온도를 조절하지 않았다. 상기 반응 시스템을 톨루엔(5.0 L, 5.0 부피)으로 채워진 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 개질시키고, 이어서 90 ℃(건조의 개시시) 내지 130 ℃(완료시)까지 가열하여 공비 증류를 통해 물을 제거하였고, 총 3.5 L의 물이 8 시간에 걸쳐 제거되어 생성물이 NMP/톨루엔 용액으로부터 결정화되도록 하였다. 밤새 냉각 후, 아민 하이드로클로라이드를 여과로 모으고, 톨루엔(1.5 L, 3 부피)으로 세척하고, 질소 블리드로 65 ℃에서 진공 건조시켰다. 백색 결정성 침상물로서 4-(2-아미노아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트 하이드로클로라이드의 수율은 391 g(73.5%)이었다.

¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.0 br s(1H), 8.22(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59(1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53(1H, d, J = 1.9 Hz), 4.30(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92(3H), 3.87(2H), 1.31(3H, t, J = 7.2 Hz).

(E)-에틸 4-(2-(3,3-다이메틸부틸리덴아미노)아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트

4-L의 자켓 반응기에 에틸 4-(2-아미노아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트 하이드로클로라이드(150 g, 520 mmol) 및 MTBE (1.11 kg, 1.5 L)를 채웠다. 이러한 슬러리에 3,3-다이메틸부탄알(56.2 g, 70.4 ml, 561 mmol, 1.08 당량)을 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민(55.2 g, 76.0 ml, 545 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 17 시간 동안 23 ℃에서 N₂ 하에서 교반하였다. 아민의 소모를 GC 분석으로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(2 x 500ml)로 세척하고 생성된 유기 층을 폴리시 여과시켰다. 증류로 MTBE를 n-헵탄으로 대체시켜 750 mL의 n-헵탄 용액을 달성하였다. 생성된 용액을 5 ℃까지 냉각시키고 생성물을 여과시켜 단리시키고, 생성된 고체를 n-헵탄으로 세척하고, 이어서 N₂ 퍼지의 진공 하에서 50 ℃에서 오븐 건조시켰다. 이민(3)을 135.36 g의 결정성 고체로서 수득하였다(77.9 %의 수율).

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 9.46 br s(1H), 8.53(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, tt, J = 5.6, 1.1 Hz), 7.70(1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.55(1H, d, J = 1.9 Hz), 4.37(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22(2H, d, J = 1.1Hz), 3.94(3H), 2.28(1H, d, J = 5.6 Hz), 1.40(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04(9H).

실시예 3 : 에스터 이성질체로의 키랄 은 촉매화된 경로

오버헤드 교반기를 장착한 4 L의 자켓 반응기에 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴로나이트릴(196.04 g, 632 mmol, 1.00 당량)(1), (E)-에틸 4-(2-(3,3-다이메틸부틸리덴아미노)아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트(233 g, 695 mmol, 1.1 당량)(3) 및 R-MeOBIPHEP(4.05 g, 6.95 mmol, 0.011 당량)를 첨가하고, 이어서 2-메틸 테트라하이드로퓨란(1.18 L)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 2회 진공/질소 퍼지 순환으로 탈기시키고, 이어서 내부 온도를 0 ℃까지 냉각시켰다. 아세트산 은(I)(1.06 g, 6.32 mmol, 0.01 당량)을 1분량으로 고체로서 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. (대안적으로, R-MeOBIPHEP 리간드 및 아세트산 은(I)을 미리 혼합시켜 2-MeTHF에 잘 용해되지 않지만 슬러리로서 손쉽게 다룰 수 있는 금속 리간드 착체를 생성하였다.) 생성물의 착체 중간체 혼합물이 형성되는 것을 관찰하면서 반응을 스틸벤 출발 물질 1의 소모에 대해 HPLC로 모니터링하였다. 1이 소모될 때, 미세하게 분말화된 무수 수산화 리튬(16.7 g, 695 mmol, 1.1 당량)을 첨가하여 이성질성 혼합물을 단일 생성물로 이성질화시키고, 생성된 불균질 혼합물을 24 시간 동안 60 내지 65 ℃에서 교반하였다. 반응을 착체 반응 혼합물의 단일 이성질체(반응 혼합물로부터 결정화됨)로의 전환에 대해 HPLC로 모니터링하였다. N-헵탄(2.35 L)을 첨가하고 생성된 슬러리를 15 ℃까지 냉각시켰다. 수산화 리튬의 침전된 혼합물 및 에스터 4를 여과하여 단리시키고 생성된 케이크를 2:1의 n-헵탄:MeTHF(1.8 L)로 세척하였다. 생성된 고체를 50 ℃에서 진공 오븐 건조시켜 391.28 g의 고체를 얻었다(96 %의 수율). 이러한 고체는 HPLC 분석에 의해 99.48 %의 순도 및 키랄 HPLC 분석에 의해 약 84:16의 거울상이성질체 비(68 % ee)를 갖는 에스터 이성질체 4를 함유지만, 공(co)-친전된 수산화 리튬 역시 존재하였다(정량되지 않음).

화합물 4: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.52(s, 1H), 8.39(br. s., 1H), 7.74(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 내지 7.65(m, 4H), 7.27 내지 7.47(m, 3H), 4.61(d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.39(br. s., 1H), 4.31(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 내지 4.04(m, 1H), 3.92(br. s., 3H), 1.65(dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 1.33(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27(d, J = 14.3 Hz, 1H), 0.98(s, 9H).

실시예 4 : 에스터의 가수분해 및 거울상이성질체상 순도의 산의 단리

에스터 4(115.18 g, 179 mmol, 또한 공-침천된 LiOH의 이론상 1.1 몰 당량을 함유함)를 2-프로판올(576 mL)에 현탁시켰다. 물(115 mL) 중 수산화 리튬(856 mg, 35.7 mmol, 0.2 당량) 용액을 첨가하고, 교반한 혼합물을 밤새도록 N₂ 대기 하에 65 ℃에서 가열하였다. 가수분해를 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 가수분해가 완료된 때, 생성된 반응 혼합물을 15 ℃까지 냉각시켰다. 현탁시킨 고체(라세믹 리튬 염, 5)를 여과로 제거하고, 생성된 여과 케이크를 2-프로판올(384 ml)로 세척하였다. 5의 거울상이성질체 풍부한 리튬 염을 함유한 액체를 오버헤드 교반기를 장착한 깨끗한 4-L의 자켓 반응기 내로 폴리시 여과시키고, 추가적으로 2-프로판올(191 mL)로 희석시켰다. 생성된 투명한 황색 용액을 70 ℃까지 가열하고, 이어서 아세트산(23.6 g, 22.5 ml, 393 mmol, 2.2 당량)을 1분량으로 첨가하였다. 몇 분 후 결정화가 발생하고 생성된 혼합물은 황색 액체 중 고체로 농후해졌다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 70 ℃에서 에이징시키고 이어서 물(864 mL)을 약 20 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 배치(batch) 온도를 70 ℃로 회복시키고 이어서 배치를 천천히 10 ℃까지 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리시키고 케이크를 1:1의 2-프로판올:물(864 mL)로 세척하였다. 50 ℃에서 진공 오븐 건조 후, 산 5를 HPLC에 의해 99.68 %의 순도, 키랄 HPLC에 의해 99.41 %의 거울상이성질체상 순도를 갖는 57.7 g의 백색 결정 고체를 수득하였다(52.4 % 수율).

화합물 5: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.89(br. s., 1H), 10.50(s, 1H), 8.39(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 내지 7.64(m, 4H), 7.33 내지 7.46(m, 3H), 4.57 내지 4.66(m, 2H), 4.36 내지 4.47(m, 1H), 3.95 내지 4.03(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.66(dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 1.28(d, J = 13.8 Hz, 1H), 0.99(s, 9H).

실시예 5 : R¹ = 에틸을 갖는 화합물 I(5)로의 키랄 구리 촉매화된 경로

자기 교반기 및 질소 주입구/거품기를 장착한 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 구리(II)(150 mg, 0.826 mmol), (R)-BINAP(560 mg, 0.899 mmol) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(120 mL)을 채웠다. 투명한 청색 용액이 얻어질 때, 생성된 현탁액을 3 시간 동안 N₂ 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, N,N-다이이소프로필에틸아민(12.0 mL, 68.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 화합물 1(20.0 g, 64.5 mmol) 및 화합물 2(24.0 g, 71.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18 시간 동안 N₂ 하에서 실온에서 교반하고, LCMS 분석 결과 반응의 완료를 나타내었다. 생성된 반응 혼합물을 5 % 아세트산 암모늄 용액(100 mL)으로 희석시키고, 15 분 동안 교반하고, 이어서 500-mL의 분리용 깔때기에 쏟아부었다. 분리된 유기 상을 추가적인 5 %의 아세트산 암모늄 용액(100 mL), 이어서 5 %의 염화 나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고, 감압 하 40 ℃에서 농후한 시럽(약 60 g)으로 농축시켰다. 이 시럽(6 및 7을 함유함)을 테트라하이드로퓨란(120 mL), 메탄올(60.0 mL) 및 물(6.00 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 수산화 나트륨(50 % 용액, 6.00 mL, 114 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS 및 키랄 HPLC는 가수분해 및 이성질화의 완료를 나타내었다. 생성된 반응 혼합물을 아세트산(20.0 mL, 349 mmol)으로 산성화시키고, 이어서 감압 하 40 ℃에서 농축시켜 약 80 mL의 용매를 제거하였다. 잔사를 2-프로판올(200 mL)로 희석시키고 추가적으로 농축시켜 약 60 mL의 용매를 제거하고, 이어서 물(120 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 실온에서 1 시간 동안 환류 하에 교반하고, 이어서 여과하고, 플라스크를 2:1의 2-프로판올:물(20.0 mL)로 헹구었다. 생성된 여과 케이크를 1:1의 2-프로판올:물(2 x 100 mL = 200 mL) 및 물(2 x 200 mL = 400 mL)로 세척하고, 이어서 60 ℃에서 진공 오븐 건조시켜 백색 고체로서 33.48 g의 조질 화합물 5를 얻었다(84.2 % 수율); LCMS 및 키랄 HPLC 분석 결과 99.26 %의 순도 및 87.93 %의 ee를 가졌다.

화합물 6(엑소 환첨가 생성물, 2,5-시스): ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.66(brs, 1H), 8.42(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89(m, 1H), 7.65(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.55(d, J =1.8 Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.32(td, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.22 내지 7.15(m, 3H), 4.45(m, 2H), 4.36(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25(m, 1H), 3.91(s, 3H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30(dd, J = 14.2, 9.3 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.84(d, J = 14.2 Hz, 1H).

화합물 7(엔도 환첨가 생성물, 2,5-시스): ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.97(brs, 1H), 8.30(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.43(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 7.17(dd, J =12.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11(m, 1H), 6.89(td, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.05(dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 4.53(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 1.85(dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 1.48(d, J =14.1 Hz, 1H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.97(s, 9H).

실시예 6: 화합물 5의 거울상이성질체상 순도의 상승

자기 교반기, 가열 맨틀, 응축기 및 질소 주입구/거품기를 장착한 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 조질 화합물 5(33.4 g, 54.2 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(400 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 1.5 시간 동안 환류 하 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가적인 1.5 시간 동안 환류 하 교반하고, 1.5 시간에 걸쳐 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 생성된 고체 케이크를 에틸 아세테이트(60.0 mL)로 세척하였다. 여과물과 물을 합하고 감압 하 약 150 g까지 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 감압 하 약 210 g까지 추가적으로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 환류까지 가열하고, 헵탄(134 mL)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 환류 하 교반한 후, 생성된 혼합물을 3 시간에 걸쳐 점차적으로 실온까지 냉각시키고, 밤새 실온에서 교반하고 여과하였다. 모은 고체를 1:1의 에틸 아세테이트:헵탄(100 mL) 및 헵탄(134 mL)으로 세척하고, 흡인 및 이어서 밤새 하우스 진공 하 60 ℃에서 건조하여 LCMS 및 키랄 HPLC 분석에 의해 측정시 99.96 % 순도 및 99.60 % ee를 갖는 백색 고체로서 27.28 g의 화합물 5를 얻었다(81.7 % 수율).

Claims (14)

1. 키랄 은- 또는 구리 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
   [화학식 I]
   

   

   
   [화학식 IV]
   

   

   
   [화학식 V]
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹은 비-3차 알킬 또는 벤질 또는 다른 에스터 보호기이다.
2. 제 1 항에 있어서,
   a) 비극성 또는 비양자성 용매 중에서 선택된 용매의 -10 ℃ 내지 20 ℃의 온도 범위에서 은 금속과 배위가능한 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀과 함께 은(I)의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
   b) 단계 a)의 생성물을 20 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 상기 용매 중에서 강 아민 또는 불용성 염기와 반응시킴으로써 이성질화시키는 단계; 및
   c) 단계 b)의 생성물을 20 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 수혼화성을 갖는 용매 중의 하이드록사이드에서 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
   를 포함하는, 제조 방법:
   [화학식 IV]
   

   

   
   [화학식 V]
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹은 비-3차 알킬 또는 벤질 또는 다른 에스터 보호기이다.
3. 제 2 항에 있어서,
   단계 b)에서의 불용성 염기가 무수 LiOH인, 제조 방법.
4. 제 1 항에 있어서,
   a) 0 ℃ 내지 40 ℃의 온도 범위에서 비-친핵성 아민의 존재 혹은 비존재하에 비극성 또는 비양자성 용매 중에서 구리 금속과 배위가능한 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀과 함께 구리 공급원의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
   b) 단계 a)의 생성물을 상기 온도 범위에서 상기 용매 중에서 강 아민 또는 불용성 염기와 반응시킴으로써 이성질화시키는 단계; 및
   c) 단계 b)의 생성물을 20 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 수혼화성을 갖는 용매 중의 하이드록사이드에서 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
   를 포함하는, 제조 방법:
   [화학식 IV]
   

   

   
   [화학식 V]
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹은 비-3차 알킬 또는 벤질 또는 다른 에스터 보호기이다.
5. 제 4 항에 있어서,
   단계 a)에서의 구리 공급원이 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀과 함께 아세트산 구리(I)에 의해 형성된 착체로부터 선택된 키랄 구리 촉매이고;
   단계 b)에서의 불용성 염기는 무수 LiOH이고;
   단계 c)에서의 하이드록사이드는 수성 수산화 나트륨(NaOH)이고;
   R¹은 메틸 또는 에틸인, 제조 방법.
6. 삭제
7. 삭제
8. 하기 화학식 6의 화합물:
   [화학식 6]
   

   

   .
9. 하기 화학식 7의 화합물:
   [화학식 7]
   

   

   .
10. 삭제
11. 제 2 항에 있어서,
    단계 a)에서의 은(I)은 아세트산 은인, 제조 방법.
12. 제 4 항에 있어서,
    단계 a)에서의 구리 공급원은 구리(I) 또는 구리(II)인, 제조 방법.
13. 제 5 항에 있어서,
    상기 키랄 포스핀 또는 바이덴테이트 포스핀은 PPh₃, R-BINAP, S-BINAP, R-MeOBIPHEP 또는 S-MeOBIPHEP인 제조 방법.
14. 제 5 항에 있어서,
    단계 a)에서의 구리 공급원은 R-BINAP와 함께 아세트산 구리(I)에 의해 형성된 키랄 구리 촉매인, 제조 방법.
    
    

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