JP2524489B2 - Ｎ−アルキル化α−アミノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩 - Google Patents
Ｎ−アルキル化α−アミノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＮ−アルキル化α−アミ
ノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩、任意にはエステ
ル化したＮ−アルキル化α−アミノジ酸の工業的かつ立
体選択的な合成方法およびカルボキシアルキルジペプチ
ドの工業的合成に対するこれらの適用に関する。
ノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩、任意にはエステ
ル化したＮ−アルキル化α−アミノジ酸の工業的かつ立
体選択的な合成方法およびカルボキシアルキルジペプチ
ドの工業的合成に対するこれらの適用に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明はマレイン酸と下式
【化２】 の化合物との塩に関する。
【０００３】また、本発明は一般式（Ｉ）：
【化３】 〔式中、Ｒ1 は直鎖又は分枝鎖低級アルキル（１〜６個
の炭素原子を有する） Ｒ2 は水素又は直鎖又は分枝鎖低級アルキル基（１〜４
個の炭素原子を有する）、ただし不斉炭素原子はＳ配置
を有する〕の誘導体およびこれらの無機又は有機の酸又
は塩基との付加塩の新規な工業的かつ立体選択的な合成
方法に関する。
の炭素原子を有する） Ｒ2 は水素又は直鎖又は分枝鎖低級アルキル基（１〜４
個の炭素原子を有する）、ただし不斉炭素原子はＳ配置
を有する〕の誘導体およびこれらの無機又は有機の酸又
は塩基との付加塩の新規な工業的かつ立体選択的な合成
方法に関する。
【０００４】本発明に係る方法により得られる式（Ｉ）
の誘導体は式（ＩＩ）：
の誘導体は式（ＩＩ）：
【化４】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）と同じ意味を有す
る、Ｒ3 は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する低
級アルキル基、構造
る、Ｒ3 は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する低
級アルキル基、構造
【化５】 はインドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリ
ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロインドー
ル、パーヒドロイソインドール、パーヒドロイソキノリ
ン、パーヒドロキノリン、パーヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール、２−アザバイシクロ〔２，２，２〕オ
クタン、および２−アザバイシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タンを表わす）のカルボキシアルキルジペプチドおよび
これらの医薬的に許容しうる塩の合成に使用できる。
ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロインドー
ル、パーヒドロイソインドール、パーヒドロイソキノリ
ン、パーヒドロキノリン、パーヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール、２−アザバイシクロ〔２，２，２〕オ
クタン、および２−アザバイシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タンを表わす）のカルボキシアルキルジペプチドおよび
これらの医薬的に許容しうる塩の合成に使用できる。
【０００５】式（ＩＩ）の好ましい化合物は式（ＩＩ
Ｉ）
Ｉ）
【化６】 のパーインドプリル又は（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１
−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチ
ルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸、および医薬的に許容しうる
酸又は塩基とのその付加塩である。この場合本発明の立
体選択的方法は特に適用できる。
−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチ
ルアミノ〕−（Ｓ）−プロピオニル｝−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸、および医薬的に許容しうる
酸又は塩基とのその付加塩である。この場合本発明の立
体選択的方法は特に適用できる。
【０００６】式（ＩＩ）の化合物およびこれらの塩は興
味ある薬理学的性質を有する。特に、これらはカルボキ
シポリペプチダーゼ、エンケファリナーゼ又はキニナー
ゼＩＩのような或る種の酵素に対し阻害活性を有する。
特にこれらは或る場合には転換酵素に作用することによ
り動脈高血圧症の原因となるアンギオテンシンＩデカペ
プチドのアンギオテンシンＩＩオクタペプチドへの転換
を阻害する。
味ある薬理学的性質を有する。特に、これらはカルボキ
シポリペプチダーゼ、エンケファリナーゼ又はキニナー
ゼＩＩのような或る種の酵素に対し阻害活性を有する。
特にこれらは或る場合には転換酵素に作用することによ
り動脈高血圧症の原因となるアンギオテンシンＩデカペ
プチドのアンギオテンシンＩＩオクタペプチドへの転換
を阻害する。
【０００７】従ってこれらの化合物を治療に使用すると
高血圧性障害又は心臓機能不全の原因となるこれらの酵
素の活性を減少させ、又はさらに抑制することができ
る。キニナーゼＩＩに対する作用はブラディキニンの循
環を増加させ、又この径路により動脈圧を低下させる。
高血圧性障害又は心臓機能不全の原因となるこれらの酵
素の活性を減少させ、又はさらに抑制することができ
る。キニナーゼＩＩに対する作用はブラディキニンの循
環を増加させ、又この径路により動脈圧を低下させる。
【０００８】式（ＩＩ）の化合物および特に、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物、その製造およびその治療における使用は
ヨーロッパ特許第０，０４９，６５８号明細書に記載さ
れている。
Ｉ）の化合物、その製造およびその治療における使用は
ヨーロッパ特許第０，０４９，６５８号明細書に記載さ
れている。
【０００９】式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の
製造に使用できる。
製造に使用できる。
【００１０】式（Ｉ）の化合物は２個のいわゆる不斉炭
素を含み、それぞれが２つの配置Ｒ又はＳ：
素を含み、それぞれが２つの配置Ｒ又はＳ：
【化７】 を有することができる。
【００１１】従って式（Ｉ）の化合物は、２つのいわゆ
る不斉炭素の配置により（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、
（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）によって表わすことができる
４つの立体異性体の形で存在する。式（ＩＩ）のもっと
も活性を有する化合物は側鎖の２個の炭素が双方共Ｓ配
置を有する場合のものである。
る不斉炭素の配置により（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、
（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）によって表わすことができる
４つの立体異性体の形で存在する。式（ＩＩ）のもっと
も活性を有する化合物は側鎖の２個の炭素が双方共Ｓ配
置を有する場合のものである。
【００１２】このことが本発明の立体選択的方法では２
個の不斉炭素の双方がＳ配置を有する式（Ｉ）の化合物
の工業的合成に特に関する理由である。
個の不斉炭素の双方がＳ配置を有する式（Ｉ）の化合物
の工業的合成に特に関する理由である。
【００１３】式（Ｉ）の誘導体の工業的特定的合成方法
はほとんど記載されていない。非常に一般的で、α−カ
ルボキシル化トリフルオロメタンスルホネートを使用す
るヨーロッパ特許出願第０，１１７，４８８号明細書は
既知である。しかし、両出発材料の立体化学は式（Ｉ）
の生成物の所望するジアステレオイソマーを得るために
厳密に選択しなければならない。
はほとんど記載されていない。非常に一般的で、α−カ
ルボキシル化トリフルオロメタンスルホネートを使用す
るヨーロッパ特許出願第０，１１７，４８８号明細書は
既知である。しかし、両出発材料の立体化学は式（Ｉ）
の生成物の所望するジアステレオイソマーを得るために
厳密に選択しなければならない。
【００１４】一方では器具が簡単であり、他方では天然
の出発物質アラニン、従って安価である、を使用し、こ
うして予めＳ配置を有する鎖構成部分を導入する非常に
興味のある式（Ｉ）の誘導体の工業的合成方法のあるこ
とがわかった。
の出発物質アラニン、従って安価である、を使用し、こ
うして予めＳ配置を有する鎖構成部分を導入する非常に
興味のある式（Ｉ）の誘導体の工業的合成方法のあるこ
とがわかった。
【００１５】合成が完結すると、得た（Ｓ，Ｓ）および
（Ｒ，Ｓ）異性体は好ましくはマレイン酸、酒石酸およ
びクエン酸から選択した酸の存在で１回の分画結晶によ
り分離される。
（Ｒ，Ｓ）異性体は好ましくはマレイン酸、酒石酸およ
びクエン酸から選択した酸の存在で１回の分画結晶によ
り分離される。
【００１６】厳密な選択後行なわれる選択物の組み合せ
により特に工業的規模で有利に適用できる式（Ｉ）の化
合物の合成を達成できる。特に、本発明方法は出発物質
として式（ＩＶ）：
により特に工業的規模で有利に適用できる式（Ｉ）の化
合物の合成を達成できる。特に、本発明方法は出発物質
として式（ＩＶ）：
【化８】 （式中、不斉炭素はＳ配置を有する）のＬ−アラニンを
使用し、そのカルボキシル基はエステル化触媒の存在で
ベンジルアルコールによりエステル化することにより保
護して式（Ｖ）：
使用し、そのカルボキシル基はエステル化触媒の存在で
ベンジルアルコールによりエステル化することにより保
護して式（Ｖ）：
【化９】 の誘導体を得、この物質は水素酸スキヤベンジャーの存
在で式（ＶＩ）：
在で式（ＶＩ）：
【化１０】 （式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表わ
し、そしてＲ1 およびＲ 2 は式（Ｉ）と同じ意味を有す
る）のハロゲン化誘導体と縮合させ、式（ＶＩＩ）：
し、そしてＲ1 およびＲ 2 は式（Ｉ）と同じ意味を有す
る）のハロゲン化誘導体と縮合させ、式（ＶＩＩ）：
【化１１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）と同じ意味を有す
る）を得ることにある。
る）を得ることにある。
【００１７】この（Ｓ，Ｓ）異性体は有機溶液を形成
し、好ましくはクエン酸、酒石酸およびマレイン酸から
選択したポリ酸に添加することにより単離される。得た
沈澱は濾別し、乾燥し、そして再結晶して選択した酸の
塩および式（ＶＩＩ）の誘導体の（Ｓ，Ｓ）異性体の塩
を得、後者は水性溶液をアルカリ性化することによりそ
の塩から遊離し、次いで抽出し、溶媒を蒸発し、こうし
て得た（Ｓ，Ｓ）異性体は好ましくはニッケル、パラジ
ウム、白金又はロジウムから選択し、木炭のような支持
体と混合した触媒の存在で水添分解処理し、式（Ｉ）の
化合物を得る。
し、好ましくはクエン酸、酒石酸およびマレイン酸から
選択したポリ酸に添加することにより単離される。得た
沈澱は濾別し、乾燥し、そして再結晶して選択した酸の
塩および式（ＶＩＩ）の誘導体の（Ｓ，Ｓ）異性体の塩
を得、後者は水性溶液をアルカリ性化することによりそ
の塩から遊離し、次いで抽出し、溶媒を蒸発し、こうし
て得た（Ｓ，Ｓ）異性体は好ましくはニッケル、パラジ
ウム、白金又はロジウムから選択し、木炭のような支持
体と混合した触媒の存在で水添分解処理し、式（Ｉ）の
化合物を得る。
【００１８】本発明は本発明の立体選択的方法の実施中
得た最初の生成物および特にポリカルボン酸と式（ＶＩ
Ｉ）の誘導体との塩にも拡大する。ここでポリカルボン
酸はマレイン酸、式（ＶＩＩ）の誘導体は（Ｓ，Ｓ）異
性体であることが好ましい。このとき、塩における式
（ＶＩＩ）の誘導体とマレイン酸との分子数比は２：１
であることが好ましい。
得た最初の生成物および特にポリカルボン酸と式（ＶＩ
Ｉ）の誘導体との塩にも拡大する。ここでポリカルボン
酸はマレイン酸、式（ＶＩＩ）の誘導体は（Ｓ，Ｓ）異
性体であることが好ましい。このとき、塩における式
（ＶＩＩ）の誘導体とマレイン酸との分子数比は２：１
であることが好ましい。
【００１９】
【発明の効果】本発明のマレイン酸塩は、本発明に係る
Ｎ−アルキル化α−アミノジ酸又はそのエステルの工業
的かつ立体選択的な合成方法における中間体であり、所
望の最終生成物の（Ｓ，Ｓ）異性体を収率良く単離する
ための前駆物質としての効果を有する。
Ｎ−アルキル化α−アミノジ酸又はそのエステルの工業
的かつ立体選択的な合成方法における中間体であり、所
望の最終生成物の（Ｓ，Ｓ）異性体を収率良く単離する
ための前駆物質としての効果を有する。
【００２０】
【実施例】次例は本発明を例示するが、決して限定する
ものではない。 Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル〕（Ｓ）−ア
ラニン 工程Ａ：（Ｓ）−アラニンのベンジルエステル、パラ−
トルエンスルホネート 攪拌しながら８．２ｋｇの（Ｓ）−アラニン、１．７８
ｋｇのパラ−トルエンスルホン酸および２ｋｇのベンジ
ルアルコールを３．３０リットルのトルエン中で還流加
熱し、形成する水を留去する。還流は理論量の水が得ら
れるまで継続する。反応混合物を７０℃に冷却し、真空
蒸発する。得たペースト状残留物に１２．３０リットル
のイソプロピルエーテルを注入し、２０〜２２℃で５時
間攪拌する。得たサスペンジョンは濾別し、沈澱はイソ
プロピルエーテルの２つの１．５０リットル部分により
洗滌する。乾燥後、（Ｓ）−アラニン ベンジルエステ
ルのパラ−トルエンスルホネート３２ｇを得る。
ものではない。 Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル〕（Ｓ）−ア
ラニン 工程Ａ：（Ｓ）−アラニンのベンジルエステル、パラ−
トルエンスルホネート 攪拌しながら８．２ｋｇの（Ｓ）−アラニン、１．７８
ｋｇのパラ−トルエンスルホン酸および２ｋｇのベンジ
ルアルコールを３．３０リットルのトルエン中で還流加
熱し、形成する水を留去する。還流は理論量の水が得ら
れるまで継続する。反応混合物を７０℃に冷却し、真空
蒸発する。得たペースト状残留物に１２．３０リットル
のイソプロピルエーテルを注入し、２０〜２２℃で５時
間攪拌する。得たサスペンジョンは濾別し、沈澱はイソ
プロピルエーテルの２つの１．５０リットル部分により
洗滌する。乾燥後、（Ｓ）−アラニン ベンジルエステ
ルのパラ−トルエンスルホネート３２ｇを得る。
【００２１】収量：９９．０％旋光性 ：αD 20＝−３．７°（Ｃ＝１／ＭｅＯＨ）融点 ：９８℃赤外線の分光測定 （ｎｕｊｏｌ）： １７６０、１７３０ｃｍ-1におけるバンド核磁気共鳴分光測定 1Ｈ＝６０ＭＨｚ： 溶媒：メタノール−ｄ4 δ＝１．４１ｐｐｍ、２重線、３Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3 、Ｊ
＝６．９Ｈｚ δ＝２．２９ｐｐｍ、単線、３Ｈ、ＣＨ3 −Ｃ6 Ｈ4 δ＝４．０２ｐｐｍ、４重線、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3 、Ｊ
＝６．９Ｈｚ δ＝４．８５ｐｐｍ、広範囲シグナル、３Ｈ、ＮＨ2 、
ＳＯ 3 Ｈ δ＝５．２１ｐｐｍ、単線、２Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ2 δ＝７．０〜７．８ｐｐｍ、未確定ピーク、９Ｈ、芳香
族炭化水素。
＝６．９Ｈｚ δ＝２．２９ｐｐｍ、単線、３Ｈ、ＣＨ3 −Ｃ6 Ｈ4 δ＝４．０２ｐｐｍ、４重線、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3 、Ｊ
＝６．９Ｈｚ δ＝４．８５ｐｐｍ、広範囲シグナル、３Ｈ、ＮＨ2 、
ＳＯ 3 Ｈ δ＝５．２１ｐｐｍ、単線、２Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ2 δ＝７．０〜７．８ｐｐｍ、未確定ピーク、９Ｈ、芳香
族炭化水素。
【００２２】工程Ｂ：Ｓ−アラニンのベンジルエステル ３．１４ｋｇの（Ｓ）−アラニン ベンジルエステルの
パラ−トルエンスルホネートの９．３０リットル水溶液
に、アルカリ性になるまで水性アンモニアを添加する。
３０分攪拌し、次に１．２５リットルのメチレンクロリ
ドにより抽出する。有機相を分離し、メチレンクロリド
の２つの１リットル部分により水性相を向流抽出する。
メチレンクロリド相を合せ、水により洗滌し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥する。メチレンクロリドを留去
後、１．５ｋｇの（Ｓ）−アラニン ベンジルエステル
を黄色油状液の形で得る。
パラ−トルエンスルホネートの９．３０リットル水溶液
に、アルカリ性になるまで水性アンモニアを添加する。
３０分攪拌し、次に１．２５リットルのメチレンクロリ
ドにより抽出する。有機相を分離し、メチレンクロリド
の２つの１リットル部分により水性相を向流抽出する。
メチレンクロリド相を合せ、水により洗滌し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥する。メチレンクロリドを留去
後、１．５ｋｇの（Ｓ）−アラニン ベンジルエステル
を黄色油状液の形で得る。
【００２３】収量：９５％赤外線の分光測定 （ｎｕｊｏｌ）： １７６０および１７３０ｃｍ-1におけるバンド核磁気共鳴分光測定 1Ｈ＝６０ＭＨｚ： δ＝１．３９ｐｐｍ、２重線、３Ｈ、 ＣＨ−ＣＨ3 、
Ｊ＝６．９Ｈｚ δ＝３．９８ｐｐｍ、４重線、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3 、Ｊ
＝６．９Ｈｚ δ＝４．９０ｐｐｍ、広範囲シグナル、２Ｈ、ＮＨ2 、 δ＝５．２３ｐｐｍ、単線、２Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ2 δ＝７．１０ｐｐｍ、未確定ピーク、５Ｈ、芳香族炭化
水素。
Ｊ＝６．９Ｈｚ δ＝３．９８ｐｐｍ、４重線、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3 、Ｊ
＝６．９Ｈｚ δ＝４．９０ｐｐｍ、広範囲シグナル、２Ｈ、ＮＨ2 、 δ＝５．２３ｐｐｍ、単線、２Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ2 δ＝７．１０ｐｐｍ、未確定ピーク、５Ｈ、芳香族炭化
水素。
【００２４】工程Ｃ：Ｎ−〔１−カルボエトキシブチ
ル〕（Ｓ）−アラニン １２リットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．
４３ｋｇの（Ｓ）−アラニン ベンジルエステル、１．
８４ｋｇのエチルα−ブロモバレレートおよび８．９ｋ
ｇのトリエチルアミンの混合物を攪拌しながら９０℃に
徐々に加熱する。９０℃で３時間攪拌し、その後反応混
合物を７０℃に冷却する。真空下でＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを蒸発除去し、次に油状残留物を７リットル
のイソプロピルエーテル中に採取する。７リットルの水
を添加し、３０分攪拌する。有機相を分離し、水性相を
３．５リットルのイソプロピルエーテルにより抽出す
る。有機相を合せ、９リットルの１モル塩酸溶液により
抽出する。こうして得た水性相を炭酸ソーダを使用して
アルカリ性とし、次にイソプロピルエーテルにより抽出
する。有機相を合せ、水により洗滌し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、次に真空蒸発する。２．１１ｋｇのＮ−
〔１−カルボエトキシブチル〕（Ｓ）−アラニンのベン
ジルエステルを僅かに着色した油の形で得る。
ル〕（Ｓ）−アラニン １２リットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．
４３ｋｇの（Ｓ）−アラニン ベンジルエステル、１．
８４ｋｇのエチルα−ブロモバレレートおよび８．９ｋ
ｇのトリエチルアミンの混合物を攪拌しながら９０℃に
徐々に加熱する。９０℃で３時間攪拌し、その後反応混
合物を７０℃に冷却する。真空下でＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを蒸発除去し、次に油状残留物を７リットル
のイソプロピルエーテル中に採取する。７リットルの水
を添加し、３０分攪拌する。有機相を分離し、水性相を
３．５リットルのイソプロピルエーテルにより抽出す
る。有機相を合せ、９リットルの１モル塩酸溶液により
抽出する。こうして得た水性相を炭酸ソーダを使用して
アルカリ性とし、次にイソプロピルエーテルにより抽出
する。有機相を合せ、水により洗滌し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、次に真空蒸発する。２．１１ｋｇのＮ−
〔１−カルボエトキシブチル〕（Ｓ）−アラニンのベン
ジルエステルを僅かに着色した油の形で得る。
【００２５】収量：８６％赤外線の分光測定 ： １７６０および１７３０ｃｍ-1におけるバンド核磁気共鳴 1Ｈ＝６０ＭＨｚ： 溶媒ＣＣｌ4 δ＝０．６５〜１．６０ｐｐｍ、未確定ピーク、１３Ｈ
（２×ＣＨ3 ＋Ｃ3 Ｈ7 ） δ＝２．１１ｐｐｍ、単線、ＮＨ δ＝２．９５〜３．４９ｐｐｍ、多重線、２×ＣＨ δ＝３．９９ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、ＣＨ2 −ＣＨ3 、
Ｊ＝６．６Ｈｚ δ＝５．０２ｐｐｍ、単線、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｏ δ＝７．２０ｐｐｍ、未確定ピーク、５Ｈ、芳香族炭化
水素。
（２×ＣＨ3 ＋Ｃ3 Ｈ7 ） δ＝２．１１ｐｐｍ、単線、ＮＨ δ＝２．９５〜３．４９ｐｐｍ、多重線、２×ＣＨ δ＝３．９９ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、ＣＨ2 −ＣＨ3 、
Ｊ＝６．６Ｈｚ δ＝５．０２ｐｐｍ、単線、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｏ δ＝７．２０ｐｐｍ、未確定ピーク、５Ｈ、芳香族炭化
水素。
【００２６】工程Ｄ（本発明化合物）：Ｎ−〔（Ｓ）−
１−カルボエトキシブチル〕（Ｓ）−アラニンのベンジ
ルエステルのマレエート ３７６ｇ（３．２３モル）のマレイン酸を１．９ｋｇ
（６．１８モル）のＮ−〔１−カルボエトキシブチル〕
（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルの１０．４４リッ
トルのシクロヘキサンおよび５．２２リットルのアセト
ン混合物溶液に添加する。次に混合物は攪拌しながら８
０℃に加熱し、得た溶液は１時間還流する。環境温度に
冷却し、１２時間攪拌後、２時間０〜５℃に氷で冷却す
る。沈澱を濾別し、シクロヘキサンによりフィルター上
で洗滌する。乾燥後、１０７０ｇの粗塩を得、シクロヘ
キサンおよびアセトンの混合物から再結晶する。この方
法で９５５ｇのＮ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキシ ブ
チル〕（Ｓ）−アラニン ベンジルエステルのマレエー
トを白色結晶粉末の形で得る。上記原料仕込比より、こ
のマレイン酸塩におけるＮ−〔（Ｓ）−１−カルボエト
キシ ブチル〕（Ｓ）−アラニン ベンジルエステルと
マレイン酸との分子数比は２：１であることがわかる。
１−カルボエトキシブチル〕（Ｓ）−アラニンのベンジ
ルエステルのマレエート ３７６ｇ（３．２３モル）のマレイン酸を１．９ｋｇ
（６．１８モル）のＮ−〔１−カルボエトキシブチル〕
（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルの１０．４４リッ
トルのシクロヘキサンおよび５．２２リットルのアセト
ン混合物溶液に添加する。次に混合物は攪拌しながら８
０℃に加熱し、得た溶液は１時間還流する。環境温度に
冷却し、１２時間攪拌後、２時間０〜５℃に氷で冷却す
る。沈澱を濾別し、シクロヘキサンによりフィルター上
で洗滌する。乾燥後、１０７０ｇの粗塩を得、シクロヘ
キサンおよびアセトンの混合物から再結晶する。この方
法で９５５ｇのＮ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキシ ブ
チル〕（Ｓ）−アラニン ベンジルエステルのマレエー
トを白色結晶粉末の形で得る。上記原料仕込比より、こ
のマレイン酸塩におけるＮ−〔（Ｓ）−１−カルボエト
キシ ブチル〕（Ｓ）−アラニン ベンジルエステルと
マレイン酸との分子数比は２：１であることがわかる。
【００２７】旋光性：αD 20＝−１９．０°（Ｃ＝１／
ＥｔＯＨ）融点 ：１０２℃赤外線の分光測定 （ｎｕｊｏｌ）： １７４０ｃｍ-1におけるバンド核磁気共鳴 1Ｈ＝６０ＭＨｚ： 溶媒ＣＤＣｌ3 δ＝０．８０〜２．１０ｐｐｍ、未確定ピーク、１３Ｈ
（２×ＣＨ3 ＋Ｃ3 Ｈ7 ） δ＝３．８９ｐｐｍ、未確定ピーク、２Ｈ、２ＣＨ δ＝４．１９ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、ＣＨ2 −ＣＨ3 、
Ｊ＝６．８Ｈｚ δ＝５．１５ｐｐｍ、単線、２Ｈ、Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 δ＝５．８９ｐｐｍ、単線、３Ｈ、２×ＣＯＯＨ＋ＮＨ δ＝６．１５ｐｐｍ、単線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ δ＝７．３１ｐｐｍ、単線、５Ｈ、芳香族炭化水素。
ＥｔＯＨ）融点 ：１０２℃赤外線の分光測定 （ｎｕｊｏｌ）： １７４０ｃｍ-1におけるバンド核磁気共鳴 1Ｈ＝６０ＭＨｚ： 溶媒ＣＤＣｌ3 δ＝０．８０〜２．１０ｐｐｍ、未確定ピーク、１３Ｈ
（２×ＣＨ3 ＋Ｃ3 Ｈ7 ） δ＝３．８９ｐｐｍ、未確定ピーク、２Ｈ、２ＣＨ δ＝４．１９ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、ＣＨ2 −ＣＨ3 、
Ｊ＝６．８Ｈｚ δ＝５．１５ｐｐｍ、単線、２Ｈ、Ｃ6 Ｈ5 −ＣＨ2 δ＝５．８９ｐｐｍ、単線、３Ｈ、２×ＣＯＯＨ＋ＮＨ δ＝６．１５ｐｐｍ、単線、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ δ＝７．３１ｐｐｍ、単線、５Ｈ、芳香族炭化水素。
【００２８】工程Ｅ：Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキ
シブチル〕（Ｓ）−アラニンのベンジルエステル 水性アンモニアを０．７２ｋｇのＮ−〔（Ｓ）−１−カ
ルボエトキシブチル〕（Ｓ）−アラニン ベンジルエス
テルのマレエートの１３．５０リットルの水サスペンジ
ョンにアルカリ性になるまで滴加し、その間温度は２０
℃以下に保持する。形成油を分離し、４つのイソプロピ
ルエーテルの２．２５リットル部分により水性相を抽出
する。有機相を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥後真空
蒸発する。５００ｇのＮ−〔（Ｓ）−カルボエトキシブ
チル〕（Ｓ）−アラニン ベンジルエステルを微黄色液
体の形で得る。
シブチル〕（Ｓ）−アラニンのベンジルエステル 水性アンモニアを０．７２ｋｇのＮ−〔（Ｓ）−１−カ
ルボエトキシブチル〕（Ｓ）−アラニン ベンジルエス
テルのマレエートの１３．５０リットルの水サスペンジ
ョンにアルカリ性になるまで滴加し、その間温度は２０
℃以下に保持する。形成油を分離し、４つのイソプロピ
ルエーテルの２．２５リットル部分により水性相を抽出
する。有機相を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥後真空
蒸発する。５００ｇのＮ−〔（Ｓ）−カルボエトキシブ
チル〕（Ｓ）−アラニン ベンジルエステルを微黄色液
体の形で得る。
【００２９】収量：９５．５％旋光性 ：αD 20＝−４８．２°（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）赤外線の分光測定 （ｎｕｊｏｌ）： １７３０ｃｍ-1におけるバンド核磁気共鳴分光測定 1Ｈ＝６０ＭＨｚ： 溶媒：ＣＣｌ4 δ＝０．６５〜１．６０ｐｐｍ、未確定ピーク、１３Ｈ
（２×ＣＨ3 ＋Ｃ 3 Ｈ 7 ） δ＝２．１１ｐｐｍ、単線、ＮＨ δ＝２．９５〜３．４９ｐｐｍ、多重線、２×ＣＨ δ＝３．９９ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、ＣＨ2 −ＣＨ3 、
Ｊ＝６．６Ｈｚ δ＝５．０２ｐｐｍ、単線、（２Ｈ）、ＣＨ2 −Ｏ δ＝７．２ｐｐｍ、未確定ピーク、５Ｈ、芳香族炭化水
素。
（２×ＣＨ3 ＋Ｃ 3 Ｈ 7 ） δ＝２．１１ｐｐｍ、単線、ＮＨ δ＝２．９５〜３．４９ｐｐｍ、多重線、２×ＣＨ δ＝３．９９ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、ＣＨ2 −ＣＨ3 、
Ｊ＝６．６Ｈｚ δ＝５．０２ｐｐｍ、単線、（２Ｈ）、ＣＨ2 −Ｏ δ＝７．２ｐｐｍ、未確定ピーク、５Ｈ、芳香族炭化水
素。
【００３０】工程Ｆ：Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキ
シブチル〕（Ｓ）−アラニン ４．５ｋｇのＮ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキシブチ
ル〕（Ｓ）−アラニンベンジルエステルを７５リットル
のエタノールに溶解し、木炭上の５％パラジウムを含有
する触媒を添加し、次に大気圧、２０〜２２℃で水素添
加する。次に混合物をエタノールで稀釈し、７０℃に加
熱して溶液を得る。熱溶液を濾過し、１０リットルの熱
エタノールにより触媒をすすぐ。溶媒を真空蒸発し、得
た残留物をアセトニトリルから結晶化する。２．６１ｋ
ｇのＮ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル〕（Ｓ）
−アラニンを白色粉末の形で得る。
シブチル〕（Ｓ）−アラニン ４．５ｋｇのＮ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキシブチ
ル〕（Ｓ）−アラニンベンジルエステルを７５リットル
のエタノールに溶解し、木炭上の５％パラジウムを含有
する触媒を添加し、次に大気圧、２０〜２２℃で水素添
加する。次に混合物をエタノールで稀釈し、７０℃に加
熱して溶液を得る。熱溶液を濾過し、１０リットルの熱
エタノールにより触媒をすすぐ。溶媒を真空蒸発し、得
た残留物をアセトニトリルから結晶化する。２．６１ｋ
ｇのＮ−〔（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル〕（Ｓ）
−アラニンを白色粉末の形で得る。
【００３１】収量：８２％旋光性 ：αD 20＝＋４．７°（Ｃ＝１／Ｈ2 Ｏ）融点 ：１４９℃元素分析 ：Ｃ10Ｈ19ＮＯ4
【表１】 薄層クロマトグラフィ： 溶媒：クロロホルム ７０ メタノール ３０ 酢酸 １ Ｒf ：０．４５赤外線の分光測定 ： ３０５０、２２５０、１７４０、１６２０および１２０
５ｃｍ-1におけるバンド
５ｃｍ-1におけるバンド
【００３２】核磁気共鳴分光測定 1Ｈ−２００ＭＨ
ｚ： 溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ6 δ＝０．８６ｐｐｍ、３重線、３Ｈ、（ＣＨ2 ）2 −Ｃ
Ｈ3 δ＝１．１７ｐｐｍ、２重線、３Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3 δ＝１．１８ｐｐｍ、３重線、３Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ2 −
ＣＨ3 δ＝１．３０ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、ＣＨ2 、ＣＨ2 −
ＣＨ3 δ＝１．５０ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ3 δ＝３．１７ｐｐｍ、４重線、１Ｈ、ＣＨ、ＣＨ3 δ＝３．２６ｐｐｍ、３重線、１Ｈ、ＣＨ−Ｃ3 Ｈ7 δ＝４．１０ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ2 −
ＣＨ3 δ＝５．６〜７．７ｐｐｍ、未確定ピーク、交感性２
Ｈ、ＣＯＯＨおよびＮＨ 核磁気共鳴分光測定 13Ｃ−５０ＭＨｚ 溶媒ＤＭＳＯ−ｄ6 １７３．９および１７５．４単線はカルボキシルに相当
する。
ｚ： 溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ6 δ＝０．８６ｐｐｍ、３重線、３Ｈ、（ＣＨ2 ）2 −Ｃ
Ｈ3 δ＝１．１７ｐｐｍ、２重線、３Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3 δ＝１．１８ｐｐｍ、３重線、３Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ2 −
ＣＨ3 δ＝１．３０ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、ＣＨ2 、ＣＨ2 −
ＣＨ3 δ＝１．５０ｐｐｍ、多重線、２Ｈ、ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ3 δ＝３．１７ｐｐｍ、４重線、１Ｈ、ＣＨ、ＣＨ3 δ＝３．２６ｐｐｍ、３重線、１Ｈ、ＣＨ−Ｃ3 Ｈ7 δ＝４．１０ｐｐｍ、４重線、２Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ2 −
ＣＨ3 δ＝５．６〜７．７ｐｐｍ、未確定ピーク、交感性２
Ｈ、ＣＯＯＨおよびＮＨ 核磁気共鳴分光測定 13Ｃ−５０ＭＨｚ 溶媒ＤＭＳＯ−ｄ6 １７３．９および１７５．４単線はカルボキシルに相当
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョルジュ ルモン フランス国ベルサイユ，アブニュ デ エタ − ユニ，９ (56)参考文献 特開 昭58−203971（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】 マレイン酸と下式 【化１】 の化合物との塩。
- 【請求項２】 前記式の化合物２分子とマレイン酸１分
子とからなる請求項１記載の塩。
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|---|---|---|---|
| FR8712902 | 1987-09-17 | ||
| FR8712902A FR2620700B1 (fr) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP63232122A Division JPH0725723B2 (ja) | 1987-09-17 | 1988-09-16 | Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP63232122A Expired - Lifetime JPH0725723B2 (ja) | 1987-09-17 | 1988-09-16 | Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 |
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| DK (1) | DK173730B1 (ja) |
| ES (1) | ES2034324T3 (ja) |
| FR (1) | FR2620700B1 (ja) |
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| JP3892963B2 (ja) * | 1998-03-17 | 2007-03-14 | 住友化学株式会社 | Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法 |
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| JP2000247934A (ja) * | 1999-02-23 | 2000-09-12 | Toray Ind Inc | 高光学純度アミノ酸ベンジルエステルの製造法 |
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| JP4929938B2 (ja) | 2006-09-12 | 2012-05-09 | 住友化学株式会社 | 光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法 |
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| US4296110A (en) * | 1980-10-28 | 1981-10-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids |
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