DK159419B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer Download PDF

Info

Publication number
DK159419B
DK159419B DK091088A DK91088A DK159419B DK 159419 B DK159419 B DK 159419B DK 091088 A DK091088 A DK 091088A DK 91088 A DK91088 A DK 91088A DK 159419 B DK159419 B DK 159419B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
octahydro
acid
compounds
carboxylic acid
indole
Prior art date
Application number
DK091088A
Other languages
English (en)
Other versions
DK91088A (da
DK91088D0 (da
DK159419C (da
Inventor
Milton L Hoefle
George Bobowski
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/233,940 external-priority patent/US4350704A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK91088A publication Critical patent/DK91088A/da
Publication of DK91088D0 publication Critical patent/DK91088D0/da
Publication of DK159419B publication Critical patent/DK159419B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159419C publication Critical patent/DK159419C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

DK 159419 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-lH-indol-2-carboxylsyre med formlen
5 O COOH
PhMCH.K-CH-NH-CH-C-N^'v. (II) TOOK6 * l—lj 10 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R6 er hydrogen eller ethyl og Ph betyder phenyl, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at et passende beskyttet octahydro-lH-indol-2-carboxylat med formlen r7
15 Ί X
& peptidkobles med en N-substitueret aminosyre med formlen 20
Ph(CH2)2 (jlHCOOR6
NHCHCO-H
I 2 ch3 25 hvori R6 og Ph har den ovenfor angivne betydning, og R? er en passende blokeret carboxylsyregruppe, og beskyttelsesgruppen fjernes.
Fra US patentskrift nr. 4.105.776 og 4.129.566, EP patentskrift nr. 12.401 og 12.845 og GB patentansøgning nr.
30 2.042.535 kendes forbindelser, der ligesom forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er inhibitorer af angiotensin-omdannende enzym. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen adskiller sig imidlertid væsentligt fra de således kendte forbindelser, idet de som 35 grundstruktur har en mættet bicyclisk gruppe, nemlig en octahydroindolring, hvor de kendte forbindelser f.eks. har
DK 159419B
2 en prolinring eller en delvis umættet mono- eller bicyclisk ring.
Forbindelser med formlen II har asymmetriske car-bonatomer, som vist ved en stjerne i formel II. Den forelig-5 gende opfindelse angår sådanne forbindelser med formlen II, der har S,S,S-konfiguration.
Enkrystal-røntgendiffraktionsanalyse af N-3-brom-benzoyl-derivatet af octahydro-lH-indol-2-carboxylsyre anvendt som udgangsmateriale ved denne opfindelse har vist, 10 at cyclohexan- og pyrrolidinringforbindelsesstedet er ciskonfigurationen, med carboxylsyregruppen i pyrrolidinringen anbragt cis i forhold til den kondenserede cyclohexanring, dvs. tt nw:°2h *Uy
De her omhandlede forbindelser kan forekomme i vandfri 20 former samt i solvatiserede, herunder hydratiserede, former.
I almindelighed svarer de hydratiserede former og de solvatiserede former med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler til den vandfri eller ikke-solvatiserede form for så vidt angår opfindelsens formål.-25 De her omhandlede forbindelser med formlen II frem stilles ud fra octahydro-lH-indol-2-carboxylsyre ved først at beskyte carboxylsyregruppen, fortrinsvis som en ester, f.eks. med en lavere alkyl-, benzyl- eller trimethylsilyl-gruppe. Den beskyttede carboxylsyreforbindelse kobles til 30 en N-beskyttet aminosyre, f.eks. glycin eller L-alanin, beskyttet ved nitrogen med tert.butyloxycarbonyl eller ben-zyloxycarbonyl. Koblingen gennemføres ved en hvilken som helst af en række standardpeptidkoblingsmetoder, f.eks. som beskrevet i "The Peptides. Analysis, Synthesis, Bio-35 logy, Vol. 1 Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A", udg. E. Gross, J. Meierhofer, Academic Press N.Y.
O
3
DK 159419 B
(1979). En særlig anvendelig fremgangsmåde indebærer anvendelse af et dehydratiseringsmiddel, såsom dicyclohexylcar-bodiimid alene eller i nærværelse af reagenser, der danner reaktive estere, f.eks. 1-hydroxybenztriazol, i egnede apro-5 tiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, acetoni-tril, tetrahydrofuran eller chlorerede carbonhydrider.
Dette giver de N-beskyttede-(2-aminoacyl)-octahydro-lH-in-dol-2-carboxylsyreestermellemprodukter. Disse kan derpå enten delvis eller fuldstændigt afblokeres afhængigt af 10 de valgte beskyttelsesgrupper under anvendelse af vandfri syrer, f.eks. saltsyre i eddikesyre eller trifluoreddike-syre i dichlormethan eller hydrogengas og en katalysator, til dannelse af dipeptidmellemproduktet enten i fri form eller beskyttet som en ester.
15 De her omhandlede forbindelser med formlen II kan der på fremstilles ved omsætning af dipeptidmellemproduktet eller dets esterderivat med a-keto-4-substitueret phenylsmør-syre eller dens lavere alkylesterderivater under dehydra-tiserings- og reduktionsbetingelser. Foretrukne dehydrati-20 seringsmidler omfatter molekylsigter i aprotiske opløsningsmidler, og foretrukne reduktionsmidler omfatter natriumcyano-borohydrid eller hydrogengas med en katalysator.
Alternativt kan dipeptidet eller dets esterderivat omsættes med en a-halogen-4-substitueret phenylsmørsyre eller 25 dens ester i nærværelse af et egnet basisk reagens, såsom triethylamin eller alkalimetalcarbonater eller -hydrogencar-bonater, i et opløsningsmiddel til dannelse af de her omhandlede forbindelser med formlen II. Esterbeskyttede produkter kan hydrolyseres under basiske eller sure betingel-30 ser til frie syrederivater eller, i tilfælde af benzylestere, kan katalytisk hydrogenolyse foretrækkes.
Alternativt kan de her omhandlede forbindelser med formlen II fremstilles på en anden måde. Denne består i anvendelse af en af de to fremgangsmåder beskrevet ovenfor 35 til knytning af 2-(4-phenylsmørsyre)-gruppen til det beskyttede dipeptid, først til glycin eller L-alanin, beskyttet som en ester, til dannelse af N-[2-(4-phenylsmør- 4
DK 159419 B
syre)]-substitueret glycin eller L-alaninderi vat.
Efter selektiv afblokéring af syregruppen på glycin- eller alanindelen af produktet kan den fremkomne monosyre enten direkte eller efter passende blokering af amino-5 gruppen via standardpeptidkoblingsfremgangsmåder kobles til octahydro-lH-indol-2-carboxylsyre, beskyttet som en es- 7 ter, d.v.s. r . Selektiv eller fuldstændig fjernelse af estergrupperne og alle aminbeskyttelsesgrupper giver for- „ „ bindeiserne med formlen II.
10
Produkterne fås typisk som en blanding af diastereo-mere, som kan isoleres ved standardmetoder til fraktioneret krystallisation eller chromatografi.
De her omhandlede forbindelser danner basiske salte med forskellige uorganiske eller organiske baser, som også er omfattet af opfindelsen. Sådanne salte omfatter ammoniumsalte, alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calcium- og magnesiumsalte, salte med organiske baser, f.eks. dicyclohexylamin eller 20 benzathin, salte med basiske aminosyrer, såsom arginin, ly-sin o.lign. De farmaceutisk acceptable salte foretrækkes, selv om andre salte, såsom dicyclohexylaminsaltet, også er anvendelige, f.eks. ved isolering, rensning eller karakterisering af produktet.
25 Saltene dannes på konventionel måde ved omsætning af den fri syreform af produktet med ét eller flere ækvivalenter af den passende base tilvejebringende den ønskede kation i et opløsningsmiddel eller medium, hvori saltet er uopløseligt, eller i vand og fjernelse af vandet ved frysetør- 30 . ring· I forbindelserne med formlen II kan de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte fremstilles ved konventionelle reaktioner med ækvivalente mængder af organiske eller uorganiske syrer. Som ikke-begrænsende eksempler på farmaceutisk 35 acceptable salte kan nævnes saltene af salt-, svovl-, eddike-, fumar-, æble-, malein- og citronsyre.
5
O
DK 159419 B
Enzymet renins virkning på angiotensinogen, et pseudo-glubulin i blodplasma, frembringer decapeptid-angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjælp af angiotensinomdannen-de enzym (ACE) til octapeptid-angiotensin II. Det sidst-5 nævnte er et aktivt pressorstof, som er blevet inddraget som forårsagende middel ved forskellige former for hypertension i forskellige pattedyrarter, f.eks. rotter og hunde . De her omhandlede forbindelser griber ind i renin-> angiotensin I-> angiotensin Il-sekvensen ved at inhibere angio-10 tensin I-omdannende enzym og reducere eller forhindre dannelse af pressorstoffet angiotensin II og er derfor anvendelige til at formindske eller mildne hypertension. Således mildnes hypertension i pattedyrarten, som lider deraf, ved indgift af et præparat indeholdende én eller en kombination 15 af forbindelser med formlen II eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. En enkelt dosis, eller fortrinsvis to til fire delte daglige doser, tilvejebragt på en basis af fra ca. 0,1 til 100 mg pr. kg pr. dag, fortrinsvis fra ca.
1 til 50 mg pr. kg pr. dag, er tilstrækkelig til at nedsæt-20 te blodtrykket. Stoffet indgives fortrinsvis oralt, men det kan også indgives parenteralt, såsom subcutant, intramus-kulært, intravenøst eller intraperitonealt.
Den følgende tabel viser in vitro virkningen af forbindelser med formlen II i en prøve for angioten-25 sinomdannende enzym-inhibitoraktivitet, som er en modifikation af et forsøg beskrevet af D. Cushman og H. Cheung, Biochemical Pharmacology, 20^, 1637-1648 (1971) .
In vitro ACE prøve:
Angiotensinomdannende enzym (ACE)-inhibitoraktivitet 30 bestemmes ved at prøve marsvinserum ACE i nærværelse og fraværelse af forsøgsforbindelsen. ACE fra marsvinserum og forsøgsforbindelserne forinkuberes i 10 minutter før tilsæt- 3 ning af det mærkede substrat H-hippuryl-glycyl-glycin.
Efter inkubation i 60 minutter ved 37°C stoppes reaktionen 35 ved tilsætning af 0,1N HC1. ACE spalter hippuryl-glycyl- 3 bindingen til dannelse af dipeptidet glycyl-glycin og H- 3 -hippursyre. H-hippursyren ekstraheres derpå med ethyl- 6
O
DK 159419 B
acetat, og ACE-inhiberingen af en given prøve beregnes på 3 basis af dannet H-hippursyre.
5
Tabel
Virkningen af forbindelser med formlen H
COOH
ch3o I
10 Ph-CH0-CH0-CH-NH-CH-C-N^*\ 2 2 i 6 * \ 1^7 coor° >— «II, ^ 15 r6 IC50 (molær kone.) C2H5 7,2 x 10“8 H 2,3 x 10“9 20 25 30 \ 35 7
O
DK 159419 B
ICrjQ er den molære koncentration af forbindelsen, som inhiberer 50% af omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II.
De her omhandlede forbindelser kan anvendes til at 5 sænke blodtrykket i form af tabletter, kapsler eller eliksirer til oral indgift eller i sterile opløsninger eller suspensioner til parenteral indgift. Ca. 10-500 mg af en forbindelse eller blanding af forbindelser med formlen I eller II eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf blan-10 des med et farmaceutisk acceptabelt bæremateriale eller en bærer, som kan indeholde strækkemidler, bindemidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, smagsstoffer o.s.v. i overensstemmelse med gængs farmaceutisk praksis. Mængden af aktivt stof i disse blandinger eller præparater er sådan, at der fås en passende 15 dosis i det anførte område.
Som eksempler på indifferente bestanddele, som kan inkorporeres i tabletter, kapsler o.lign kan aiævnes følgende: et bindemiddel, såsom traganthgummi, acacie, majsstivelse eller gelatine, et strækkemiddel, såsom dicaiciumphosphat, 20 et desintegrationsmiddel, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, alginsyre o.lign., et smøremiddel, såsom magnesium-stearat, et sødemiddel, såsom saccharose, lactose eller sach-harin, et smagsstof, såsom pebermynte, vintergrøntolie eller kirsebær. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den 25 foruden materialer af den ovennævnte type indeholde en flydende bærer, såsom en fed olie. Forskellige andre materialer kan være tilstede som overtræk eller kan på anden måde modificere den fysiske form af dosisenheden. Eksempelvis kan tabletter overtrækkes med schellak, sukker eller begge dele.
30 En sirup eller eliksir kan indeholde den aktive forbindelse, saccharose som sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farve- og smagsstof, såsom kirsebæreller orangesmagsstof.
Sterile injektionspræparater kan formuleres efter 35 gængs farmaceutisk praksis ved at opløse eller suspendere det aktive stof i et bæremateriale, såsom vand til injektion, en naturligt forekommende vegetabilsk olie, såsom sesamolie,
DK 159479P
8 u kokosnødolie/ jordnødolie/ bomuldsfrøolie o.s.v. eller et syntetisk fedt baeremateriale, såsom ethyloleat eller lign. Puffere, konserveringsmidler, antioxidanter og lign. kan inkorporeres efter behov.
Opfindelsen illustreres ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel A
Opdeling af octahydro-lH-indol-2-carboxylsyre
En opløsning af 20,0 g racemisk (2α,3αβ,7αβ)-octahy-10 dro-lH-indol-2-carboxylsyre i 200 ml vand afkøles i et isbad og behandles dråbevis i 1,5 timer samtidigt men adskilt méd 14,4 ml benzoylchlorid og 120 ml 2N natriumhydroxidopløsning, idet pH-værdien holdes på 6-8. Opløsningen omrøres i yderligere 30 minutter, og pH-værdien indstilles på 15 1,8 med IN saltsyre. Racemisk N-benzoyl-(2a,3a3,7a3)-octa- hydro-lH-indol-2-carboxylsyre udfælder og samles ved filtrering. Omkrystallisation fra vandig ethanol giver et rent produkt, smp. 191-193°C.
87,75 g af denne forbindelse sættes til en opløsning 20 af 38,9 g (1)-a-phenylethylamin i 700 ml methanol til dannelse af en opløsning. Denne fortyndes med 1250 ml ethylacetat og podes med en krystal af det opdelte salt. Blandingen begynder at udfælde det ønskede salt. Efter henstand i 18 timer ved 5°C har saltet, som er samlet ved filtrering, et smelte-25 punkt på 212-215°C (sønderdeling), [a]^ = -49,4° (C=l, methanol). Omkrystallisation fra en 2:1 blanding af ethylacetat og methanol giver et produkt med samme smeltepunkt og drejning.
48,2 g af det venstredrejende salt suspenderes i en 30 blanding af 884 ml vand og 353 ml methanol og gøres sur med fortyndet saltsyre til en pH-værdi på 2. Efter 15 minutter opløses det første faste stof, og der udskilles en nyt fast stof. Der tilsættes 430 ml vand, og (1)-N-benzoyl-(2α,3αβ,-7αβ)-octahydro-lH-indol-2-carboxylsyren samles ved filtre-35 ring, smp. 169-171°C, [a]^ = -51,4° (C=l, methanol).
O
9
DK 159419 B
En suspension af (1)-benzoatet i 200 ml 6N saltsyre opvarmes ved tilbagesvaling i 4 timer. Den fremkomne opløsning fortyndes med 100 ml vand og afkøles. Udfældet benzoesyre fjernes ved filtrering. Filtratet ekstraheres med chloroform, og pH-værdien af det vandige lag indstilles på 6,5 5 med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Ved koncentrering til tørhed fås et fast stof, som formales og ekstraheres med vandfri ethanol. Koncentrering af ethanolekstrakten giver (l)-(2a,3a3,7a3)-octahydro-lH-indol-2-carboxylsyre, som kan renses ved, at den ledes gennem et ionbytterharpiks på syreformen og elueres med 2N ammoniumhydroxid, det faste stof isoleres og omkrystalliseres fra vandig ethanol. Den rene o 25 (1)-aminosyre har smp. 265-266 C (sønderdeling), [a]D = -48,5° (0=1, methanol).
15
Eksempel 1 (2α,3αβ,7αβ)—1—[2—[(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-amino-1--oxopropyl]-octahydro-lH-indol-2-carboxylsyre-hydrochlorid (S,S,S-isomer)
En opløsning af 1,23 g af S,S-isomeren af ethyl-[(l- 20 -carboxyethyl)-amino]-benzenbutanoat-hydrochlorid, 0,92 g tert.butyl-(1)-octahydro-lH-indol-2-carboxylat, 0,53 g hydroxybenzotriazol, monohydrat og 0,54 ml triethylamin i 15 ml Ν,Ν-dimethylformamid afkøles i is og behandles dråbevis med en opløsning af 0,8 g N,N1-dicyclohexylcarbodiimid i 2 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter omrøring i 1 time ved 0°C fjernes afkølingen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over.
Blandingen filtreres til fjernelse af dicyclohexyl- urinstof, og Ν,Ν-dimethylformamidet fjernes ved destilla-30 tion under højvakuum. Remanensen optages i ethylacetat, vaskes to gange med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med mættet natriumchloridopløsning. Ved tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk bliver der en olie tilbage. Denne optages i 35
DK 159419 B
10 ether, filtreres, og etheren fjernes under reduceret tryk, hvorved der bliver 1,9 g af den rå tert.butylester af produktet tilbage som en olie.
5 En opløsning af 0,63 g af denne tert.butylester i 6 ml dichlormethan mættes med hydrogenchloridgas og omrøres ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, der tilsættes mere dichlormethan, og opløsningsmidlet fjernes igen. Remanensen optages i dichlor-10 methan, behandles med trækul og filtreres. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver et skum. Dette sønderdeles med ether og samles, hvorved fås 0,35 g (58% udbytte) af produktet, [a]22 = -29,7° (1,01%, 1:1 methanol/-1N saltsyre).
15 Tert.Butyl-(1)-octahydro-lH-indol-2-carboxylat-mel- lemproduktet anvendt ved denne fremstilling fremstilles som følger. En opløsning af 14,23 g (1)-octahydro-lH-indol-2--carboxylsyre i 150 ml dioxan indeholdt i en trykbeholder behandles med 15 ml koncentreret svovlsyre og 84 g isobutylen 20 holdes ved 20°C i 20 timer med omrøring. Blandingen hældes derpå i isvand indeholdende 45 ml 50%'s natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres tre gangen med ether.
Etheren vaskes med vand, hvorpå den mættes med natriumchlo-ridopløsning. Tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af 25 etheren under reduceret tryk giver 14,4 g af den ønskede tert.butylester som en olie, [a]22 = -27,6° (1,1% i methanol) .
Eksempel 2 30 (2a,3αβ,7α6)-1-Γ 2-f(l-Carboxv-3-phenvlpropvl)-amino1-1-oxo- propvll-octahvdro-lH-indol-2-carboxylsyre (S.S,S-isomer)
Hydrolyse i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel A men med anvendelse af (2α,3α/3,7α/3)-1-[2-[ (1-car-boethoxy-3-phenylpropyl)-amino]-1-oxopropyl)-octahydro-lH-35 indol-2-carboxylsyre (S,S,S-isomer) i stedet for isomerblan-dingen beskrevet i eksempel A giver råproduktet. Rensning
DK 159419 B
11 ved ionbytning under anvendelse af "Dowex 1-X2" giver et rent produkt med smp. 138-140°C (sønderdeling), [a]22 = -37,6° (c = 1, IN saltsyre).

Claims (2)

15. R? — peptidkobles med en N-substitueret aminosyre med formlen '20 Ph(CH2)2CHCOOR® nhchco2h
25 CH3 hvori R6 og Ph har den ovenfor angivne betydning, og R7 er en passende blokeret carboxylsyregruppe, og beskyttelsesgruppen fjernes.
DK091088A 1980-04-02 1988-02-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer DK159419C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13710680A 1980-04-02 1980-04-02
US13710680 1980-04-02
US19430780A 1980-10-06 1980-10-06
US19430780 1980-10-06
US23394081 1981-02-17
US06/233,940 US4350704A (en) 1980-10-06 1981-02-17 Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK91088A DK91088A (da) 1988-02-22
DK91088D0 DK91088D0 (da) 1988-02-22
DK159419B true DK159419B (da) 1990-10-15
DK159419C DK159419C (da) 1991-03-18

Family

ID=27384960

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK148281A DK157851C (da) 1980-04-02 1981-04-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af en octa-hydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol-2-carboxylsyreforbindelse
DK091088A DK159419C (da) 1980-04-02 1988-02-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK148281A DK157851C (da) 1980-04-02 1981-04-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af en octa-hydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol-2-carboxylsyreforbindelse

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0037231B1 (da)
KR (2) KR850000302B1 (da)
AU (1) AU543861B2 (da)
CA (1) CA1205476A (da)
DE (1) DE3175875D1 (da)
DK (2) DK157851C (da)
ES (2) ES500965A0 (da)
FI (1) FI76072C (da)
HK (1) HK30489A (da)
IE (1) IE52663B1 (da)
IL (1) IL62294A (da)
NO (1) NO156609C (da)
NZ (1) NZ196704A (da)
SG (1) SG3889G (da)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599357A (en) * 1979-12-17 1986-07-08 Ciba-Geigy Corporation 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3177311D1 (de) * 1980-08-30 1994-06-09 Hoechst Ag Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung.
FR2492381A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Science Union & Cie Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
EP0093805B1 (en) * 1981-02-17 1987-05-13 Warner-Lambert Company Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0170775B2 (de) * 1981-12-29 1994-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
CA1341296C (en) * 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
HU191120B (en) * 1983-01-31 1987-01-28 Hoechts Ag,De Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
FR2605630B1 (fr) * 1986-10-22 1989-06-30 Roussel Uclaf Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
WO2004092132A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
SI21800A (sl) 2004-05-14 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze perindoprila
EP1792896A1 (en) 2005-12-01 2007-06-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of perindopril and salts thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE608905R (fr) * 1960-12-19 1962-04-06 Bayer Ag Procédé de fabrication d'un composé agissant sur la tension sanguine.
DE1174781B (de) * 1960-12-24 1964-07-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Salzen von 1-(Guanidinoalkyl)-pyrrolidinen
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4461896A (en) * 1979-02-07 1984-07-24 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
EP0018104B1 (en) * 1979-03-26 1983-05-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
NO156609B (no) 1987-07-13
DK91088A (da) 1988-02-22
KR830005136A (ko) 1983-08-03
DK91088D0 (da) 1988-02-22
FI810971L (fi) 1981-10-03
SG3889G (en) 1989-06-02
IL62294A0 (en) 1981-05-20
AU543861B2 (en) 1985-05-09
NO811121L (no) 1981-10-05
DK159419C (da) 1991-03-18
EP0037231B1 (en) 1987-01-28
DK157851B (da) 1990-02-26
KR850000302B1 (ko) 1985-03-18
HK30489A (en) 1989-04-21
DK148281A (da) 1981-10-03
FI76072B (fi) 1988-05-31
NZ196704A (en) 1984-12-14
KR850000303B1 (ko) 1985-03-18
EP0037231A3 (en) 1982-04-28
NO156609C (no) 1987-10-21
EP0037231A2 (en) 1981-10-07
DK157851C (da) 1990-07-30
CA1205476A (en) 1986-06-03
ES8205771A1 (es) 1982-06-16
AU6893981A (en) 1981-10-08
FI76072C (fi) 1988-09-09
IL62294A (en) 1986-07-31
IE52663B1 (en) 1988-01-20
ES8206474A1 (es) 1982-08-16
ES504189A0 (es) 1982-06-16
IE810463L (en) 1981-10-02
ES500965A0 (es) 1982-08-16
DE3175875D1 (en) 1987-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159419B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer
EP0088341B1 (en) Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid
US4668797A (en) Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
FI78690B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror.
KR900009023B1 (ko) 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염의 제조방법
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
DK171470B1 (da) Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre
GB2103614A (en) Benzazepin-2-ones
JPH0694443B2 (ja) アミノ酸誘導体
US4575503A (en) 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4954640A (en) Alpha-methyl benzyl amine salt of indoline -2- carboxylic acid
AU2005232938A1 (en) Process for the preparation of perindopril
CS276179B6 (en) Process for preparing compounds with nootropic activity
EP0058567B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
JPH0559105B2 (da)
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
SK287067B6 (sk) Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu
JPH0247480B2 (da)
JP2659990B2 (ja) 結晶性キナプリルおよびその製法
US4503043A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
FI76560B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra.
IE52664B1 (en) Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid
US6777550B1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed