DK171470B1 - Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK171470B1 DK171470B1 DK515188A DK515188A DK171470B1 DK 171470 B1 DK171470 B1 DK 171470B1 DK 515188 A DK515188 A DK 515188A DK 515188 A DK515188 A DK 515188A DK 171470 B1 DK171470 B1 DK 171470B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- process according
- carboxyindoline
- carried out
- catalyst
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Casting Devices For Molds (AREA)
- Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
i DK 171470 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1- (2- [1- (ethoxycarbonyl) - (S) -butylamino] - (S) -propionyl) octa-hydroindol-2-carboxylsyre med formlen r^r—ί \^^n^-COOH (i) I (S) (S) .C— CH — NH— CH — COOCjH,
I I
CH3 CH3CH3CH3 5 Forbindelsen med formlen I og dens additionssalte og specielt dens tertiære butylaminsalt har interessante farmakologiske egenskaber. De udøver en hæmmende virkning på visse enzymer såsom carboxypeptidaser, enkephalinaser eller kininase II. Specielt hæmmer de omdannelsen af angiotensin I decapeptidet 10 til angiotensin II octapeptidet, som i visse tilfælde er ansvarligt for arteriel hypertension, ved at virke på omdannelsesenzymet .
Anvendelsen af disse forbindelser i terapien gør det derfor muligt at reducere eller endog undertrykke aktiviteten af 15 disse enzymer, som er ansvarlige for hypertensiv forstyrrelse eller hjerteinsufficiens.
Især udmærker forbindelsen med formlen I sig frem for andre inhibitorer af omdannelsesenzymet ved styrken og varigheden af virkningen.
20 Forbindelsen med formlen I, dens fremstilling og anvendelse i terapien er blevet beskrevet i europæisk patent nr. 0.049.658.
Den industrielle fremstilling af et derivat såsom det tertiære butylaminsalt kræver imidlertid en dybtgående under-25 søgelse af alle reakt ionstrinene, af valget af udgangsmate- DK 171470 B1 2 reaktionsdeltagerne og af opløsningsmidlerne, som gør det muligt at opnå optimale udbytter.
Ifølge opfindelsen er der anvist en fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af forbindelsen 5 med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Specielt er et af udgangsmaterialerne, der kan anvendes til fremstillingen af forbindelserne med formlen I, 2-carboxyper-hydroindol, beskrevet i europæisk patentansøgning nr.
10 0.037.231, eller en af dens estere med formlen II
7 r
H
hvori R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller benzylgruppe.
Forbindelsen med formlen II eksisterer i form af fire racemi-ske par: 15 de to cis Ila- og Ilb-epimerer, de to trans Ile- og Ild-epimerer,
CO." CO
» coo» ~ ·„
Η H
{-) Ila & Ilb cis, endo cis, ékso
2S, 3aS, 7aS eller 2R, 3aR, 7aR 2S, 3aR, 7aR eller 2R, 3aS, 7aS
DK 171470 B1 3 CU-.H CD-
? COOR ' , H
H 1 H '
Η H
(±) iic (i) IM
trans α trans β
2S, 3aS, 7aR eller 2R, 3aR, 7aS 2R, 3aS, 7aR eller 2S, 3aR, 7aS
Fremstillingen af en forbindelse med formlen II kan udføres på måder, der er velkendt (EP 0.037.231, EP 0.084.164, EP 0.115.345, EP 0.173.199, EP 0.132.580).
Den specielle isomer, der dannes undervejs i syntesen ifølge 5 opfindelsen, er imidlertid (2S, 3aS, 7aS)-2-carboxyperhydro-indol med formlen IlaS
h <iias)
S 7 S COOH
Η I
H
Fremstillingen af (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroindol kan udføres på i og for sig kendte måder (EP 0.037.231, EP 0.115.345, EP 0.173.199, EP 0.132.580).
10 Udgangsmaterialet, der anvendes af nogle af disse, er 2-car-boxyindol, som har den fordel at være et udgangsmateriale, der er let tilgængeligt og forholdsvis billigt (EP 0.037.231), der underkastes katalytisk reduktion over rhodium til dannelse af en blanding af de to cis-endoisomerer af 15 (2S,3aS,7aS)- og (2R,3aR,7aR)-konfiguration.
DK 171470 B1 4
Adskillelsen af (2S,3aS,7aS)-isomeren, der kan anvendes til syntesen af derivatet med formlen I, fra (2R,3aR,7aR)-isomeren kræver imidlertid i almindelighed anvendelse af metoder, der er særligt besværlige at anvende.
5 For at udføre denne adskillelse af (2S,3aS,7aS)- og (2R,3aR,7aR)-(cis, endoracemisk)isomererne anvendes ifølge patent nr. 0.037.231 mange trin, der kræver syntese af N-ben-zoylderivatet, fraktioneret krystallisation af saltet dannet af diastereoisomeren med S-a-phenylethylamin, frigørelse af 10 de to N-benzoylerede SSS- og RRR-derivater og derpå fjernelse af benzoylgruppen, efterfulgt af passage en gennem en ionbyt -tersøj le og en omkrystallisation.
Til samme adskillelse anvendes ifølge europæisk patentansøgning nr. 0.115.345 flere trin, der kræver forestring af 15 carboxylsyregruppen med benzylalkohol, omdannelse af amino-esteren til et salt med (S)-N-benzyloxycarbonylphenylalanin, adskillelse af S,S,S-isomeren ved fraktioneret krystallisation og frigørelse af aminogruppen, eventuelt efterfulgt af frigørelse af carboxylsyregruppen.
20 For at syntetisere tert.butylaminsaltet af derivatet med formlen I i industriel målestok anvender ansøgerne en original proces til syntesen af (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydro-indol, som også frembyder den fordel at anvende 2-carboxy-indol som udgangsmateriale, men som ikke har ulempen ved 25 denne besværlige adskillelse af de to (2S,3aS,7aS)- og (2R,3aR,7aR)-isomerer, fordi i et første trin bliver 2-car-boxyindol reduceret til 2-carboxyindolin til dannelse af en blanding af 2R- og 2S-carboxyindoliner, der let adskilles i et enkelt trin ved fraktioneret krystallisation. 2S-isomeren 30 underkastes så katalytisk hydrogenering, der fører stereoselektivt til (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroindol.
Mere specielt er udgangsmaterialet, der anvendes til den industrielle syntese af (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroindol, og DK 171470 B1 5
som anvendes af ansøgerne til den industrielle syntese af tert.butylaminsaltet af derivatet med formlen I, 2-carboxy-indol eller en af dens estere med formlen III
-j- (III) N s-coor
H
hvori R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
5 som underkastes reduktion ved en fremgangsmåde såsom anvendelse af tin/saltsyre, fortrinsvis i et lavere alifatisk alkoholmedium, fortrinsvis ved omgivelsernes temperatur, til (R,S)-2-carboxyindolin eller en af dens estere med formlen IV
—i I (R.S) <IV>
N >-COOR
H
hvori R har samme betydning som i formlen III, som, når R =
10 H, er 2-carboxyindolinen med formlen V, eller som, når R er andet end H, omdannes ved alkalisk hydrolyse til 2-carboxyin-dolin med formlen V
L li L(r-s) (v)
N ^-COOH
H
der faktisk består af en blanding af to isomerer, afhængende af, om det carboxylbærende carbonatom er 15 i R-konfiguration (R-isomer), i S-konfiguration (S-isomer), DK 171470 B1 6 af hvilken blanding S-isomeren isoleres ved at sætte blandingen til en opløsning af (+)-a-methylbenzylamin i en lavere alifatisk alkohol til dannelse af et bundfald af saltet dannet af (S)-2-carboxyindolin med α-methylbenzylamin, som efter 5 filtrering opløses i vand, og den fremkomne opløsning derefter syrnes for at muliggøre frigørelsen af (S)-2-carboxyindo-linen, som efter filtrering og vask underkastes katalytisk hydrogenering under et hydrogentryk på 10 - 150 bar, for trinsvis mellem 20 og 60 bar, med opvarmning til en tempera-10 tur på 30 - 100°C, fortrinsvis mellem 40 og 80°C, idet katalysatoren vælges blandt rhodium, palladium, platin og nikkel, blandet med en bærer såsom trækul, for at gøre det muligt at få en maksimal mængde (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroindol, hvor sidstnævnte adskilles fra (2S,3aR,7aR)-isomeren, frem-15 kommet i lav mængde, ved en enkelt krystallisation fra et polært opløsningsmiddel, der er valgt blandt lavere alifatisk alkohol, acetonitril, ethylacetat og dioxan, alene eller blandet med vand eller blandet med hinanden og med vand, forudsat at den fremkomne blanding danner en enkelt fase.
20 Et andet udgangsmateriale, der kan anvendes til syntese af forbindelsen med formlen I, er derivatet med formlen VI
(R,S) (R,S) CH2CH2CH3 HO - OC - CH - NH - CH - CO - OC_H. (VI)
f λ D
CH3
Forbindelsen med formlen VI eksisterer i form af fire stereo-isomerer, der kan betegnes (R,R), (R,S), (S,R) eller (S,S), afhængende af konfigurationen af de to såkaldte asymmetriske 25 carbonatomer.
Den mest aktive forbindelse med formlen I er den, hvori de to carbonatomer i sidekæden begge har S-konfiguration.
DK 171470 B1 7
Dette er grunden til, at der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til den industrielle syntese af tert.butylaminsaltet af derivatet med formlen I fremstilles forbindelsen med formlen VI, hvori de to asymmetriske carbonatomer begge har 5 S-konfiguration.
Der er ikke beskrevet nogen fremgangsmåde til specifik industriel syntese af derivatet med formlen VI. Europæisk patentansøgning nr. 0.117.488, som er meget almen, og som anvender a-carboxylerede trifluormethansulfonater, er kendt. Stereoke-10 mien af begge udgangsmaterialer må imidlertid vælges nøjagtigt for at opnå den ønskede diastereoisomer af produktet med formlen I.
Det er endvidere kendt for fagfolk som en meget almen regel, at for at muliggøre adskillelse af diastereoisomerer, der fås 15 under synteser, hvor stereokemien af udgangsmaterialerne ikke er fastlagt på forhånd, må der anvendes traditionel teknik såsom fraktioneret krystallisation eller kromatografi på en siliciumdioxidsøjle.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles undervejs 20 derivatet med formlen VI, som har stor interesse, fordi den dels er særligt enkel at udføre og dels gør det muligt ved hjælp af passende valg af reaktionsdeltagere (katalysatorer og opløsningsmidler) at opnå (S,S)-diastereoisomeren direkte i udbytter, som er meget fordelagtige i industriel målestok.
25 Syntesen ifølge opfindelsen har endvidere den fordel at anvende billige derivater som udgangsmaterialer, og dette er af betydning i industriel målestok.
Specielt er udgangsmaterialet et derivat af en naturlig aminosyre med formlen VII
ch2ch2ch3 H2N - ch - CO - OH (VII) (S) DK 171470 B1 8
hvori det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, idet det er velkendt for fagfolk, at det carboxylbærende carbonatom i naturlige aminosyrer har S-konfiguration (med undtagelse af cystein) , som behandles i nærværelse af en sur for-5 estringskatalysator, fortrinsvis thionylchlorid, med ethanol, som er industrielt tilgængeligt til en lav pris, til dannelse af esteren med formlen VIII
ch2ch2ch3 H2N ~ CH - CO - OC2H5 (VIII) (S) der kondenseres under katalytisk hydrogenering under et hydrogentryk på 10 - 150 bar, fortrinsvis mellem 20 og 60 bar, 10 fortrinsvis ved omgivelsernes temperatur, idet katalysatoren vælges blandt rhodium, palladium, platin eller nikkel, blandet med en bærer såsom trækul, en katalysator, der er omhyggeligt valgt således, at den dirigerer selektiviteten af reaktionen og derved gør det muligt at få en maksimal mængde af 15 (S,S)-diastereoisomeren, med pyrodruesyre CH3-CO-COOH, et naturligt, billigt og industrielt tilgængeligt produkt, hvilket efter en enkelt krystallisation fra et opløsningsmiddel omhyggeligt valgt blandt lavere alifatisk alkohol, acetoni-tril, ethylacetat og dioxan, alene eller blandet med vand 20 eller blandet med hinanden og med vand, forudsat at den fremkomne blanding danner en enkelt fase, afkøling og filtrering, fører direkte alene til (S,S)-diastereoisomeren af derivatet med formlen VI.
Den sidste del af fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i 25 kondensation af derivatet med formlen IlaS, hvis carboxyl-syregruppe er blevet beskyttet på forhånd ved forestring med en alkohol EOH, hvor E fortrinsvis betegner en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe eller benzylgruppe, i nærværelse af en sur forestringskatalysator til dannelse af en ester af 30 (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroindol med formlen IX
DK 171470 B1 9 fin h S^coo£ H i,
der kondenseres direkte med derivatet med formlen VI i et alkalisk medium i nærværelse af en katalysator for peptidsyntese som dicyklohexylcarbodiimid til dannelse af derivatet med formlen X
(S) I (S) k. A N /“COOE (X) v I(S) (S) c— CH — NH— CH — COOCjH,
cA ! I
CH3 CH2CH,CHj 5 hvori E har samme betydning som i formlen IX, der befries for beskyttelse af carboxylgruppen i den heterocykliske ring til dannelse af derivatet med formlen I i form af en base, som opløses i et opløsningsmiddel valgt blandt lavere alifatisk alkohol, acetonitril, ethylacetat, dioxan, alene eller blan-10 det med hinanden, før tilsætningen af tertiær butylamin, og det derved fremkomne salt krystalliseres ved opvarmning af reaktionsblandingen, varm filtrering, afkøling og til slut frafiltrering.
Det følgende eksempel illustrerer opfindelsen.
DK 171470 Bl 10
EKSEMPEL
Industriel syntese af tert.butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)-octahy-5 droindol-2-carboxylsyre.
Trin 1: (2S,3aS,7aS)-2-carboxyoctahydroindol.
Trin 1A: 2-ethoxycarbonylindol.
Opvarm 5 kg 2-carboxyindol suspenderet i ethanol i nærværelse af svovlsyre til kogning i 8 timer. Inddamp.
10 Afdamp ethylacetat og optag den krystallinske masse i hexan. Efter frafiltrering fås 5,3 kg krystaller.
Smeltepunkt: 123 - 125°C.
Mikroanalyse:
Beregnet: C 69,83%, H 5,86%, N 7,40%.
15 Fundet: C 69,56%, H 5,74%, N 7,30%.
Spektrometri i det infrarøde: 2159 cm-1 (NH).
1680 cm-1 (carboxylsyre).
Trin IB: (R,S)-2-ethoxycarbonylindolin.
20 Suspender i en reaktor 10 kg 2-ethoxycarbonylindol, fremstillet i det foregående, i 110 liter saltsur ethanol. Tilsæt derefter 20 kg granuleret tin. Omrør i ca. 2 dage ved omgivelsernes temperatur.
Afdamp ethanolen, optag remanensen i vand og tilsæt 110 liter 25 toluen. Omrør i ca. 20 minutter. Gør alkalisk med vandig am- DK 171470 B1 11 moniak. Fraskil den vandige fase og ekstraher endnu en gang med 150 liter toluen.
Foren toluenfaserne og vask dem med vand. Fraskil toluenfaserne og filtrer. Fjern vandet ved at destillere azeotropen 5 vand-toluen. Afkøl og gennemled en strøm af vandfri HCl-gas.
Afkøl. Inddamp og vask med ren toluen.
Fremkommet vægt: 10,11 kg.
Udbytte: 84%.
Tyndtlagskromatogfrafi: 10 Opløsningsmiddel: toluen: 10.
ethylacetat: 5.
Bærer: Merck siliciumdioxid 60 F 254.
Fremkalder: UV.
Rf: 0,55.
15 Trin 1C: (R,S)-2-carboxyindolin.
2,15 kg (R,S)-2-ethoxycarbonylindolin opløst i ethanol forsæbes med 12,5 liter N natriumhydroxid under omrøring i 24 timer. Efter vask af den alkaliske opløsning neutraliseres med koncentreret saltsyre. Efter frafiltrering, vask og tørring 20 fås 1,57 kg hvide krystaller af det forventede produkt.
Udbytte: 86%.
Smeltepunkt: 188 - 189°C.
Spektrometri i det infrarøde: NH2+: 2500 - 2000 cm-1.
25 C00~: 1620 cm-1.
DK 171470 B1 12
Trin ID: (S)-2-carboxyindolin.
6,05 kg (R,S)-2-carboxyindolin sættes til en opløsning af 4,49 kg (+)-α-methylbenzylamin i vandfri ethanol. Der fås et hvidt, udfældet produkt, som efter frafiltrering behandles i 5 isopropanol under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres det faste stof og vaskes med lidt isopropanol. De fremkomne hvide krystaller tørres: 3,68 kg.
Specifik drejning: [a]]? = -5,3 (c = 1% ethanol).
i.
10 (S)-2-carboxyindolin fremstilles i kvantitativt udbytte ved at opløse 1 kg af ovennævnte salt i 5 liter vand og neutralisere med en vandig saltsyreopløsning. Dette bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres.
Trin IE: (2S,3aS,7aS)-2-carboxyoctahydroindol.
15 25 kg (S)-2-carboxyindolin, fremstillet i det foregående, anbringes i 110 liter methanol i en beholder. Der omrøres. Rhodiumkatalysatoren (5% tør) fyldes i blanderen.
Omrøring i en hydrogenator iværksættes, og den methanoliske suspension af (S)-2-carboxyindolin fyldes i ved at føre den 20 gennem blanderen og skylle det hele med vand. Der opvarmes til 60°C og sættes under hydrogentryk (30 bar).
Katalysatoren frafiltreres på et enkeltpladet filter. De hy-droalkoholiske væsker opsamles i en reaktor, og methanolen afdampes under vakuum.
25 Efter koncentrering indfyldes ca. 300 kg dioxan. Der opvarmes til kogning og tilsættes vand, indtil der fås en opløsning.
Der afkøles, frafiltreres og tørres.
Der fås 22,3 kg krystaller.
Udbytte: 86,1%.
DK 171470 B1 13
Trin 2: N-[(S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-alanin.
Trin 2A: Ethyl-L-norvalinat,hydrochlorid.
35 kg L-norvalin anbringes i ca. 300 kg denatureret ethanol i en reaktor. Der indføres langsomt og gradvis ca. 60 kg thio-5 nylchlorid.
Efter omrøring i et kvarter opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer, og derefter afdampes ethanolen i vakuum.
Remanensen optages i 300 liter cyklohexan, og der opvarmes til kogning. Der afkøles, filtreres, vaskes med cyklohexan og 10 tørres. Der fås 52,9 kg ethyl-L-norvalinat,hydrochlorid, dvs. et udbytte på 97,6%.
Det derved fremkomne produkt anvendes som sådant i næste trin.
Trin 2B: N-[(S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-alanin.
15 45 kg af det i foregående trin fremkomne ethyl-L-norvali nat, hydrochlorid og ca. 110 liter vand anbringes i en beholder udstyret med omrører.
Der gøres alkalisk, og derefter hældes 23 kg pyrodruesyre meget gradvis i opløsningen, og reaktionsblandingen omrøres i 20 30 minutter.
En vandig suspension af trækul indeholdende 5% palladium og den alkaliske opløsning af ethyl-L-norvalinat, fremkommet i det foregående, anbringes i et hydrogeneringsapparat.
Der hydrogeneres under et tryk på 3 0 bar ved omgivelsernes 25 temperatur i ca. 1 dag.
Der filtreres i vakuum, og filtratet inddampes under reduce- DK 171470 B1 14 ret tryk, frafiltreres og tørres. Den fremkomne remanens behandles med ethanol. Det uopløselige materiale bestående af natriumchlorid fjernes ved filtrering og skylles med ethanol.
De ethanoliske opløsninger forenes, og ethanolen afdampes 5 under reduceret tryk, og remanensen krystalliseres fra aceto-nitril.
Der fås 34,3 kg N-[ (S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-alanin, dvs. et udbytte på 63,9%.
Trin 3: Tert.butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(etho- 10 xycarbonyl) - (S) -butylamino] - (S) -propionyl) -octa- hydroindol-2-carboxylsyre.
Trin 3A: Para-toluensulfonat af benzylesteren af (2S,3aS,7aS)-2-carboxyoctahydroindol.
I en 30 liter reaktor tilbagesvales 12,5 kg (2S,3aS,7aS)-2-15 carboxyperhydroindol, 50 kg para-toluensulfonsyre, 14,2 kg benzylalkohol og 38,4 kg toluen, og det dannede vand fjernes ved hjælp af en kontinuerlig separator. Når der ikke udskilles mere vand, afkøles, og det dannede bundfald frafiltreres og tørres.
20 Udbytte: 91,3%.
Trin 3B: Benzylester af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[l-(ethoxycarbo- nyl) -(S) -butylamino]- (S)-propionyl)octahydroin-do1-2 -carboxy1syre.
Ca. 3,5 kg triethylamin sættes til en suspension af ca. 5 kg 25 para-toluensulfonat af benzylesteren af (2S,3aS,7aS)-2-carboxyoctahydroindol i ca. 60 kg ethylacetat, efterfulgt af ca. 6 kg 1-hydroxybenzotriazol, ca. 7,5 kg N-[(S)-1-carbethoxybutyl] - (S) -alanin, fremkommet i trin 2, og ca. 7,0 kg dicyklo-hexylcarbodiimid.
DK 171470 B1 15
Der omrøres og afkøles svagt i ca. 3 timer, og derefter fra-filtreres det dannede dicyklohexylurinstof ved filtrering, og den organiske fase vaskes med vand. Den tørrede organiske fase inddampes til tørhed.
5 Udbytte: 92,3%.
Trin 3C: (2S, 3aS, 7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbony1)-(S)-butyl- amino] -(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre .
I en hydrogenator opløses 14 kg benzylester af den i foregå-10 ende trin fremkomne (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)- (S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre i cyklohexan.
Der tilsættes trækul indeholdende 5% palladium og ca. 50 liter vand. Der hydrogeneres ved sædvanlig temperatur og 15 tryk, indtil det teoretiske rumfang hydrogen er blevet absorberet. Der filtreres, og det uopløselige materiale vaskes med cyklohexan, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase vaskes igen med cyklohexan. Produktet isoleres fra den vandige fase ved frysetørring.
20 Trin 3D: Tert.-butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(eth oxycarbonyl) -(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol -2-carboxylsyre.
I en reaktor anbringes ca. 140 liter ethylacetat og 10 kg (2S, 3aS, 7aS) -1- (2- [1- (ethoxycarbonyl) - (S) -butylamino] - (S) -25 propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre, fremstillet i det foregående. Der tilsættes gradvis ca. 2,20 kg tert.butylamin, og der opvarmes under tilbagesvaling, indtil alt er opløst. Derefter filtreres. Der afkøles, frafiltreres og tørres.
Udbytte: 95%.
Claims (13)
1. Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære bu-tylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl) -(S)- 5 butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre med formlen I /Ns» |C) (S) (I) k. M ^J-COOH 'l (S) (S) X — CH — NH — CH — COOC,H, o* I I ch3 ch2ch3ch3 kendetegnet ved, at først på den ene side 2-carboxyindol eller en af dens estere med formlen III N J^-COOR (III) H 10 hvori R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, underkastes reduktion til (R,S)-2-carboxyindolin eller til en af dens estere med formlen IV -1 COOR α v ' H hvori R har samme betydning som i formlen III, som, når R = H, er 2-carboxyindolin, eller som, når R er andet end H, om- DK 171470 B1 dannes ved alkalisk hydrolyse til 2-carboxyindolin med formlen V ^-1 I (R,S) N >-COOH (V) H bestående af en blanding af to isomerer, afhængende af, om det carboxylbærende carbonatom er
5. R-konfiguration (R-isomer), i S-konfiguration (S-isomer), fra hvilken blanding S-isomeren isoleres ved at sætte blandingen til en opløsning af (+)-α-methylbenzylamin i en lavere alifatisk alkohol til dannelse af et bundfald af (+)-a-me-10 thylbenzylaminsaltet af (S)-2-carboxyindolin, som efter filtrering opløses i vand, idet den fremkomne opløsning derefter syrnes til frigørelse af (S)-2-carboxyindolin, som efter filtrering og vask underkastes katalytisk hydrogenering under et tryk på 10 - 150 bar, fortrinsvis mellem 20 og 60 bar, med 15 opvarmning til en temperatur mellem 30 og 100°C, fortrinsvis mellem 40 og 80°C, idet katalysatoren vælges blandt rhodium, palladium, platin eller nikkel, blandet med en bærer til dannelse af en maksimal mængde (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroin-dol med formlen IlaS ^ H (11 a S ) ^ S N SV'CQ0H H 1 H DK 171470 B1 som skilles fra (2S,3aR,7aR)-isomeren, fremkomme i lille mængde, ved en enkelt krystallisation fra et polært opløsningsmiddel valgt blandt lavere alifatisk alkohol, acetoni-tril, ethylacetat og dioxan, alene eller blandet med vand 5 eller blandet med hinanden og med vand, forudsat at den fremkomne blanding danner en enkelt fase, hvorefter carboxyl-syregruppen i derivatet med formlen IlaS beskyttes ved forestring med en alkohol EOH, hvor E betegner en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe eller benzylgruppen, i nærværel-10 se af en sur forestringskatalysator til dannelse af en ester af (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroindol med formlen IX CX~x h H og på den anden side L-norvalin med formlen VII ?H2CH2CH3 H2N - ch - CO - OH (VII) (S) hvori det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, underkastes forestring med ethanol i nærværelse af en sur kataly-15 sator til dannelse af esteren med formlen VIII ?H2CH2CH3 h2n - ch - co - oc2h5 (VIII) (S) der kondenseres under katalytisk hydrogenering under et tryk DK 171470 Bl på 10 - 150 bar, idet katalysatoren vælges blandt rhodium, palladium, platin eller nikkel, blandet med en bærer, hvilken katalysator vælges således, at den dirigerer selektiviteten af reaktionen, med pyrodruesyre CH3-CO-COOH, ved hvilken kon-5 densation der - efter en enkelt krystallisation fra et opløsningsmiddel, der er valgt blandt lavere alifatisk alkohol, acetonitril, ethylacetat og dioxan, alene eller blandet med vand eller blandet med hinanden og med vand, forudsat at den fremkomne blanding danner en enkelt fase, samt afkøling og 10 filtrering - direkte dannes udelukkende (S,S)-diastereoisome-ren af N-[(S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-alanin med formlen VI ch2ch2ch3 HO - OC - CH - NH - CH - CO - OC^ (VI) ch3 og for det andet, at derivatet med formlen VI kondenseres med derivatet med formlen IX i et alkalisk medium i nærværelse af en katalysator for peptidsyntese til dannelse af derivatet 15 med formlen X (S) " I >-cooe v I (S) (S) (x) C — CH — MH — CH — COOC2H, I I CH3 CHjCHjCHj hvori E har samme betydning som i formlen IX, der befries for beskyttelse af carboxylgruppen i den heterocykliske ring til dannelse af derivatet med formlen I i form af en base, som opløses i et opløsningsmiddel valgt blandt lavere alifatisk 20 alkohol, acetonitril, ethylacetat, dioxan, alene eller bian- DK 171470 B1 det med hinanden, hvorpå der tilsættes tert.butylamin, og det derved fremkomne salt krystalliseres ved opvarmning af reaktionsblandingen, varm filtrering, afkøling og til slut fra-filtrering.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen af 2-carboxyindol eller en af dens estere til 2-carboxyindolin eller en af dens estere udføres med tin/-saltsyre ved omgivelsernes temperatur.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg- 10 net ved, at reduktionen af (S)-2-carboxyindolin udføres ved anvendelse af 5% rhodium på trækul som katalysator.
4. Fremgangsmåde ifølge krav l, 2 eller 3, kendetegnet ved, at omkrystallisationen med henblik på at isolere (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroindolen af reaktionsblandingen, 15 fremkommet efter katalytisk reduktion af (S)-2-carboxyindolin, udføres ved anvendelse af en blanding af dioxan og vand som opløsningsmiddel.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, kendetegnet ved, at krystallisationen af saltet, dannet af 20 (S)-2-carboxyindolin med (+)-a-methylbenzylamin, udføres i isopropanol.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at reduktionen udføres i et medium af lavere alifatisk alkohol .
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, ken detegnet ved, at kondensationen af pyrodruesyre med ethylesteren af L-norvalin under hydrogenering udføres ved et hydrogentryk mellem 20 og 60 bar. Θ. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, 30 at kondensationen udføres ved omgivelsestemperatur. DK 171470 B1
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at kondensationen udføres i vand.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 eller 9, kendetegnet ved, at beskyttelsen af carboxylsyre- 5 gruppen i (2S,3aS,7aS)-2-carboxyperhydroindol forud for kondensationen af sidstnævnte med N-[(S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-alanin med formlen VIII udføres ved hjælp af benzylalkohol.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at beskyttelsen sker under anvendelse af para-toluensulfon- 10 syre som katalysator.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 eller 11, kendetegnet ved, at fjernelsen af beskyttelsesgruppen i forbindelsen med formlen X udføres ved katalytisk hydrogenering.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at fjernelsen sker ved omgivelsernes temperatur og tryk i nærværelse af palladiseret trækul.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8712896A FR2620709B1 (fr) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR8712896 | 1987-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK515188D0 DK515188D0 (da) | 1988-09-15 |
| DK515188A DK515188A (da) | 1989-03-18 |
| DK171470B1 true DK171470B1 (da) | 1996-11-11 |
Family
ID=9354991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK515188A DK171470B1 (da) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4914214A (da) |
| EP (1) | EP0308341B1 (da) |
| JP (1) | JPH01110696A (da) |
| AT (1) | ATE59047T1 (da) |
| CA (1) | CA1336348C (da) |
| DE (1) | DE3861275D1 (da) |
| DK (1) | DK171470B1 (da) |
| ES (1) | ES2019703B3 (da) |
| FR (1) | FR2620709B1 (da) |
| GR (1) | GR3001539T3 (da) |
| IE (1) | IE61453B1 (da) |
| NZ (1) | NZ226224A (da) |
| OA (1) | OA08915A (da) |
| PT (1) | PT88527B (da) |
| ZA (1) | ZA886932B (da) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| US5212319A (en) * | 1990-02-26 | 1993-05-18 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor |
| FR2807037B1 (fr) * | 2000-03-31 | 2002-05-10 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| AU2007203451B2 (en) * | 2000-07-06 | 2010-09-02 | Les Laboratoires Servier | Pharmaceutical composition containing a crystalline form of perindopril tert-butylamine salt |
| FR2811319B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811320B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| AR036187A1 (es) * | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| PT1333026E (pt) | 2002-01-30 | 2007-09-17 | Servier Lab | ''processo para a preparação de perindopril com elevado grau de pureza e intermediários úteis para a sua síntese'' |
| MXPA04005557A (es) * | 2002-03-01 | 2005-05-17 | Warner Lambert Co | Metodo para tratar la osteoartritis. |
| GB2395195A (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| JPWO2004065368A1 (ja) * | 2003-01-21 | 2006-05-18 | 大原薬品工業株式会社 | トランドラプリル合成中間体の製造方法 |
| EP1403275B1 (fr) * | 2003-02-28 | 2005-10-19 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| DE60321233D1 (de) * | 2003-02-28 | 2008-07-03 | Servier S A Lab | Verfahren zur herstellung von perindopril |
| DE60301980T2 (de) * | 2003-02-28 | 2006-07-27 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Synthese des (2S,3aS,7aS)-perhydroindol-2-carbonsäures und seiner Estern, Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| GB0305066D0 (en) * | 2003-03-06 | 2003-04-09 | Ibm | System and method for publish/subscribe messaging |
| DK1348684T3 (da) * | 2003-04-09 | 2006-07-03 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S)-indolin-2-carboxylsyre og anvendelse heraf til syntese af perindopril |
| WO2004099138A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Cipla Limited | Process for the preparation of perindopril |
| SI21507A (sl) * | 2003-05-16 | 2004-12-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem |
| ES2382171T3 (es) | 2003-06-24 | 2012-06-06 | Les Laboratoires Servier | Nuevas formas cristalinas de perindopril erbumina |
| ES2286393T3 (es) * | 2003-06-30 | 2007-12-01 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| ATE452124T1 (de) * | 2003-10-21 | 2010-01-15 | Servier Lab | Verfahren zur herstellung kristallinem perindopril erbumin |
| US20050171165A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-08-04 | Bhirud Shekhar B. | Process for the preparation of perindopril |
| DE60311942T2 (de) * | 2003-11-19 | 2007-12-06 | Les Laboratoires Servier | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren Salzen |
| SI1422236T1 (sl) * | 2003-11-19 | 2007-06-30 | Servier Lab | Postopek za sintezo perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| EP1420030A3 (fr) * | 2003-12-10 | 2004-05-26 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS) - 1 - [(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril |
| SI21703A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| SI21704A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
| HUE031058T2 (en) * | 2004-03-29 | 2017-06-28 | Servier Lab | A method of producing a solid pharmaceutical composition |
| GB2413128A (en) | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| WO2005108365A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| US20050250706A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| US20060178422A1 (en) * | 2004-05-31 | 2006-08-10 | Ashok Kumar | Process for making (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl) butyl] amino]-1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| JP4547245B2 (ja) * | 2004-12-16 | 2010-09-22 | 株式会社パーマケム・アジア | ペリンドプリルエルブミンのｉ型結晶、及びその製造方法 |
| ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
| PT1679072E (pt) | 2005-01-06 | 2008-12-22 | Ipca Lab Ltd | Processo para a síntese de derivados de ácido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octa-hidro-1h-indole-2-carboxílico e utilização na síntese de perindopril |
| MY138209A (en) * | 2005-03-11 | 2009-05-29 | Servier Lab | New (y) crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it. |
| SI1861367T1 (sl) * | 2005-03-14 | 2009-12-31 | Servier Lab | Izboljšan postopek za čiščenje perindoprila |
| US7291745B2 (en) * | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
| US7973173B2 (en) * | 2005-07-05 | 2011-07-05 | Cipla Limited | Process for the synthesis of an ACE inhibitor |
| SI1910287T1 (sl) * | 2005-07-25 | 2012-09-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek za pripravo kristalnega perindoprila |
| US20070032661A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of perindopril |
| EP1792896A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| EP1815857A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A pharmaceutical composition comprising perindopril |
| EA200600630A1 (ru) * | 2006-04-20 | 2007-02-27 | ИСМАГИЛОВ, Искандар Халиуллович | ζ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА |
| EP1864973A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-12 | Sochinaz SA | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| EP2137148A1 (en) * | 2007-03-22 | 2009-12-30 | Aarti Healthcare Limited | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof |
| SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| CN101514180B (zh) * | 2008-02-20 | 2012-08-01 | 上海医药工业研究院 | 培哚普利叔丁铵盐的ⅰ晶型及其制备方法 |
| PL2318365T3 (pl) | 2008-06-24 | 2016-02-29 | Mylan Laboratories Ltd | Nowe odmiany polimorficzne (L) argininianu peryndoprylu i sposoby ich wytwarzania |
| GB0910692D0 (en) | 2009-06-20 | 2009-08-05 | Teva Pharma | Compound |
| SI23149A (sl) | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| PT105315B (pt) | 2010-09-29 | 2013-01-16 | Inst Superior Tecnico | Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas |
| FR2985512B1 (fr) * | 2012-01-05 | 2014-06-20 | Servier Lab | Procede de preparation du sel de l-arginine du perindopril |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| CN106631977A (zh) * | 2016-11-11 | 2017-05-10 | 上海雅本化学有限公司 | 一种s‑吲哚啉‑2‑羧酸合成的优化方法 |
| CN108752259A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-11-06 | 南京方生和医药科技有限公司 | 培哚普利消旋体及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| EP0088350B1 (en) * | 1982-03-08 | 1985-02-20 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
-
1987
- 1987-09-17 FR FR8712896A patent/FR2620709B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-07 CA CA000577078A patent/CA1336348C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 DK DK515188A patent/DK171470B1/da active IP Right Grant
- 1988-09-16 US US07/245,446 patent/US4914214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 DE DE8888402339T patent/DE3861275D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 OA OA59433A patent/OA08915A/xx unknown
- 1988-09-16 NZ NZ226224A patent/NZ226224A/xx unknown
- 1988-09-16 IE IE280688A patent/IE61453B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 ZA ZA886932A patent/ZA886932B/xx unknown
- 1988-09-16 JP JP63232125A patent/JPH01110696A/ja active Granted
- 1988-09-16 EP EP19880402339 patent/EP0308341B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 PT PT88527A patent/PT88527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 ES ES88402339T patent/ES2019703B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 AT AT88402339T patent/ATE59047T1/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-04 GR GR91400252T patent/GR3001539T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE59047T1 (de) | 1990-12-15 |
| IE882806L (en) | 1989-03-17 |
| AU2236288A (en) | 1989-03-23 |
| GR3001539T3 (en) | 1992-11-23 |
| FR2620709B1 (fr) | 1990-09-07 |
| EP0308341B1 (fr) | 1990-12-12 |
| PT88527A (pt) | 1988-10-01 |
| US4914214A (en) | 1990-04-03 |
| DK515188A (da) | 1989-03-18 |
| DK515188D0 (da) | 1988-09-15 |
| NZ226224A (en) | 1990-09-26 |
| PT88527B (pt) | 1993-03-31 |
| JPH0543717B2 (da) | 1993-07-02 |
| JPH01110696A (ja) | 1989-04-27 |
| ZA886932B (en) | 1989-05-30 |
| FR2620709A1 (fr) | 1989-03-24 |
| OA08915A (fr) | 1989-10-31 |
| ES2019703B3 (es) | 1991-07-01 |
| CA1336348C (fr) | 1995-07-18 |
| EP0308341A1 (fr) | 1989-03-22 |
| AU608363B2 (en) | 1991-03-28 |
| DE3861275D1 (de) | 1991-01-24 |
| IE61453B1 (en) | 1994-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171470B1 (da) | Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre | |
| DK159419B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer | |
| DK172005B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf | |
| US4954640A (en) | Alpha-methyl benzyl amine salt of indoline -2- carboxylic acid | |
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| EP0309324A1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
| EA004265B1 (ru) | Способ синтеза n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланиновых эфиров и применение в синтезе периндоприла | |
| BG107234A (bg) | Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| AU2004270429B2 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| JP4279871B2 (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| AU2004218200B2 (en) | Novel method for synthesising (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and the esters thereof and the use thereof for perindopril synthesis | |
| EA008668B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| CN113980096A (zh) | 一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法 | |
| CA1338015C (fr) | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique-2(2s, 3as, 7 as) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |